M MAO 2011 : du vieillissement à la maladie cancéreuse ONCOGÉRIATRIE

ONCOGÉRIATRIE
MAO 2011 : du vieillissement
à la maladie cancéreuse
Mao 2011: from ageing to cancer disease
E. Carola*
M
* Unité pilote de coordination en
oncogériatrie, centre hospitalier de
Senlis.
AO 2011 (Monaco Âge Oncologie), c’est non
seulement un échange de bonnes pratiques
en oncogériatrie, mais aussi un temps de
réflexion sur les problèmes existentiels de notre
société. On peut décomposer l’ensemble de cette
réunion en quatre parties :
➤➤ le problème du vieillissement et ses connexions
avec la maladie cancéreuse ;
➤➤ l’organisation de la prise en charge des patients
âgés atteints de cancer ;
➤➤ l’actualité thérapeutique oncogériatrique ;
➤➤ enfin, les particularités de l’association VIHcancer chez les patients âgés de demain.
l’étude des cancers ovariens (GINECO) retrouvait
la lymphopénie comme facteur prédictif de décès
précoce des patientes âgées atteintes d’un cancer
de l’ovaire avancé traitées par chimiothérapie. S’y
associe un raccourcissement des télomères dans le
complément d’analyse mené par le Dr C. Falandry.
Au-delà de la sénescence, le Pr G. Freyer (hospices de
Lyon) a abordé l’histoire du vécu de la mort à travers
les siècles. On est passé de la fosse commune à la
fausse sanctuarisation dans un lit d’hôpital à travers
l’“euthanasie médicalement assistée”. La mort,
initialement familière, a ensuite été redoutée puis
déplorée, et elle est actuellement niée et travestie.
Vieillissement
et maladie cancéreuse :
des connexions multiples
Organisation de la prise
en charge des patients âgés
atteints de cancer
Au cours de la cancérogenèse, l’apparition d’ano­
malies génétiques successives au fil du temps
explique l’augmentation de l’incidence des cancers
avec l’âge. Ce fardeau mutationnel, décrit par le
Dr C. Falandry (hospices de Lyon), aboutira à l’apoptose ou à la sénescence cellulaire. Cette dernière
peut s’accompagner d’un ralentissement du renouvellement cellulaire avec raccourcissement des
télomères ou, au contraire, inhiber le phénomène
d’apoptose et favoriser une prolifération tumorale
avec propension à accumuler des mutations.
Les cellules à taux de renouvellement élevé comme
les lignées hématopoïétiques et les épithéliums sont
sous la dépendance de cellules souches. Ces cellules
souches expriment la télomérase, qui diminue le
processus de raccourcissement des téIomères
expliquant son autorenouvellement durable. Les
données actuelles permettent de penser que cet
autorenouvellement n’est pas infini en raison de
perturbations des fonctions télomériques. La
lymphopénie consécutive à cet épuisement médullaire rendrait compte de ces perturbations. L’étude
FAG du Groupe d’investigateurs nationaux pour
Le premier Plan cancer avait permis l’organisation
d’unités pilotes de coordination en oncogériatrie et,
après 5 ans de pratique, on mesure mieux l’impor­
tance de cette démarche et l’intérêt qu’elle a suscité :
elle mérite d’être étendue à l’ensemble du territoire.
Un nouvel appel à projet de l’Institut national du
cancer (INCa) devrait donc prochainement permettre
le financement de telles structures.
412 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011
Le binôme oncogériatrique des Drs E. Carola (CH
de Senlis) et F. Woerth (CH de Senlis) a rappelé les
actions régionales mises en place par l’Unité pilote
de coordination en oncogériatrie (UPCOG) du sud
de l’Oise sur le territoire picard :
➤➤ information pragmatique (fiche INFOCancer
adressée aux patients de plus de 75 ans) ;
➤➤ formation médicale et paramédicale continue ;
➤➤ études de recherche clinique ciblées sur l’apport
d’une évaluation gériatrique prédictive (étude OLD
en cours ; étude IEGAC).
Cette UPCOG a en outre permis la création d’un
réseau ville-hôpital oncogériatrique : l’Oncageoise.
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Importance de la prise en charge
nutritionnelle chez le patient âgé
Le Pr S. Schneider (CHU de Nice) a rappelé la
gravité de la dénutrition observée dans l’évolution
des cancers :
➤➤ elle empêche la réalisation des protocoles thérapeutiques ;
➤➤ elle accentue les complications des traitements ;
➤➤ elle réduit la survie ;
➤➤ elle affecte la qualité de vie ;
➤➤ enfin, elle accroît les coûts d’hospitalisation.
Tableau. Seuils de dénutrition selon la HAS (1).
Critères diagnostiques de dénutrition
Le diagnostic de dénutrition repose sur la présence d’un ou de plusieurs des critères ci-dessous.
Dénutrition
• Perte de poids ≥ 5 % en 1 mois,
ou ≥ 10 % en 6 mois
• Perte de poids ≥ 10 % en 1 mois,
ou ≥ 15 % en 6 mois
• IMC < 21
• IMC < 18
• Albuminémie* < 35 g/l
• Albuminémie < 3 g/l
• MNA global < 17
* Interpréter le dosage de l’albuminémie en tenant compte de l’état inflammatoire du malade, évalué avec le dosage
de la protéine C réactive.
Les seuils de dénutrition selon la Haute Autorité de
santé (HAS) reposent sur quatre critères (1) : la perte
de poids, l’indice de masse corporelle (IMC), l’albuminémie et le Mini Nutritional Assessment (MNA)
global (tableau).
Plus la prise en charge nutritionnelle sera précoce,
plus elle sera efficace. Ses objectifs sont :
➤➤ des apports énergétiques de 30 à 40 Kcal/kg/j ;
➤➤ des apports protéiques de 1,2 à 1,5 g/kg/j.
La Société française d’anesthésie et de réanimation
(SFAR), associée à la Société francophone nutrition
clinique et métabolisme (SFNEP), propose un arbre
décisionnel de suivi nutritionnel (figure 1).
Syndrome confusionnel postopératoire :
comment l’éviter ?
Le syndrome confusionnel représente la complication postopératoire la plus fréquemment observée
chez le sujet âgé. Son incidence est de l’ordre de
37 % et il constitue un facteur prédictif indépendant
de mortalité dans les 12 mois qui suivent l’hospitalisation. Près de 30 % des patients qui présentent
un syndrome confusionnel sont encore confus à
6 mois.
Dans la littérature, les facteurs favorisant la
survenue de ce syndrome en chirurgie oncologique du sujet âgé sont l’âge, la polymédication,
les traitements antalgiques reçus, les comorbidités
et le statut nutritionnel. Une étude menée au CHU
Ambroise-Paré à Boulogne-Billancourt, présentée
par le Dr T. Cudennec, a inclus 118 patients
(103 atteints de cancers), d’un âge moyen de
81,3 ans, devant bénéficier d’une chirurgie digestive lourde programmée (2). En analyse multivariée,
trois facteurs sont significativement associés à la
survenue d’un syndrome confusionnel postopé-
Dénutrition sévère
Évaluation de l’état nutritionnel
+ évaluation des besoins protéino-énergétiques
+ évaluation des ingesta
Pas de dénutrition
Ingesta
= besoins
Dénutrition modérée
Ingesta
< 2/3 besoins
Pesée
1 fois/semaine
Ingesta
> 2/3 besoins
Prise de poids
Ingesta = besoins
Poursuite CNO
Ingesta
< 2/3 besoins
Alimentation enrichie
CNO
Réévaluation
1 fois/semaine
Dénutrition sévère
Tube digestif fonctionnel
OUI
Perte de poids
Ingesta < besoins
Nutrition
entérale
NON
Échec
Nutrition
parentérale
Court terme
terme
Moyen/long terme (<Court
(< 4 semaines) Gastro/jéjunostomie
2 semaines)
SNG
VVP
Tous termes
VVC
CNO : compléments nutritionnels oraux ; SNG : sonde naso-gastrique ; VVC : voie veineuse centrale ; VVP : voie veineuse périphérique.
Figure 1. Arbre décisionnel du soin nutritionnel selon la SFNEP et la SFAR.
ratoire : l’autonomie pré­o pératoire à la marche
(p = 0,009), un score ASA (ou “Physical Status
Score”) de 3 ou 4 (p = 0,02) et le recours aux dérivés
du tramadol en post­opératoire (p = 0,0009). La
durée moyenne de séjour des patients confus était
augmentée de 5 jours (p = 0,023). De plus, l’obser­
vation d’un syndrome confusionnel n’était pas le
reflet d’une complication du geste chirurgical.
Ces données permettent d’insister sur la nécessité
d’évaluer les patients âgés en préopératoire lors de
chirurgies programmées et d’identifier les facteurs
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011 | 413
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MAO 2011 : du vieillissement à la maladie cancéreuse
connus de risque de survenue d’un syndrome confusionnel afin de limiter l’impact de ce dernier sur la
morbidité et la mortalité périopératoires.
Quoi qu’il en soit, la maladie d’Alzheimer reste un
facteur de non-traitement d’un cancer après ajustement sur les comorbidités et l’âge (4).
Alzheimer et cancer : risques cumulés ?
Actualité thérapeutique
oncogériatrique
Le Dr L. Balardy (UPCOG de Toulouse), après avoir
rappelé les chiffres alarmants mais authentiques
de plus de 600 000 malades d’Alzheimer âgés de
plus de 70 ans et de plus de 130 000 nouveaux cas
annuels, a développé les rapports ou antagonismes
existants entre la maladie d’Alzheimer et le cancer.
La maladie d’Alzheimer évolue sur une durée
moyenne de 8 à 12 ans et son diagnostic suspecté
peut être formalisé grâce aux biomarqueurs du
liquide céphalorachidien (LCR) et à la neuro-imagerie
(variation du volume hippocampique). Selon des
publications récentes, la prévalence de la maladie
d’Alzheimer serait associée à une réduction du risque
de développement d’un cancer, et vice versa, chez
les personnes âgées de plus de 65 ans (3). Les hypothèses biologiques restent théoriques, et il faut se
méfier des biais que peuvent constituer notamment :
➤➤ une évaluation superficielle des fonctions cognitives chez les patients atteints de cancer ;
➤➤ à l’inverse, l’absence de recherche diagnostique
et, a fortiori, de dépistage des cancers chez des
malades atteints d’Alzheimer.
Monothérapie
MST = 10,3 mois (IC95 : 8,3-13,3)
Survie à 1 an : 45,1 % (IC95 : 38,2-51,8)
1,0
Doublet
MST = 6,2 mois (IC95 : 5,3-7,4)
Survie à 1 an : 26,9 % (IC95 : 21-33,1)
Probabilité de survie
0,8
0,6
p = 0,00004
0,4
0,2
0,0
0
6
12
18
24
30
36
11
30
4
14
1
7
Mois
Monothérapie 226
Doublet 225
112
150
45
78
24
46
Figure 2. Survie globale en intention de traiter.
414 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011
42
Dans le cancer broncho-pulmonaire
Le Dr H. Lecaer (CH de Draguignan) a rapporté
l’impor­tance des comorbidités chez 1 540 patients
de 70 ans et plus présentant un cancer broncho-­
pulmonaire : 52,6 % avaient une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), 37,0 % une
hypertension artérielle (HTA), 23,0 % une coronaropathie, 17,6 % une artérite, 14,2 % un diabète et, enfin,
7 % avaient fait un accident vasculaire cérébral (AVC).
Les questions posées en 2011 dans ce domaine sont :
➤➤ Pouvons-nous utiliser le cisplatine chez les
patients âgés ?
➤➤ Devons-nous utiliser une monothérapie ou une
association ?
➤➤ Quelle est la place de l’évaluation gériatrique ?
Dans le Journal of Clinical Oncology, C. Gridelli et al.
avaient montré en 2007 la faisabilité du cisplatine (5). En 2008, Y.M. Chen et al. ne trouvaient
pas de bénéfice en termes de survie globale d’une
association versus une monothérapie, mais l’effectif
était faible (65 patients) [6].
L’étude IFCT-0501 (7), présentée cette année à
l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) ainsi
que dans un précédent article paru dans La Lettre du
Cancérologue, semble asseoir définitivement la supériorité de l’association carboplatine-paclitaxel sur la
monothérapie chez le sujet âgé, mais au prix d’une
toxicité plus importante (6,62 % de décès toxiques).
Toutefois, les patients traités dans l’étude demeurent
globalement des patients en bon état général “non
vulnérables”. L’ampleur des résultats doit amener à
traiter davantage de sujets âgés par une bithérapie
à base de carboplatine, mais cela demeure difficilement extrapolable à l’ensemble de la population
des sujets âgés, conclut le Dr H. Lecaer (figure 2).
Dans les cancers des voies
aérodigestives supérieures
Les résultats présentés ces dernières années ne
semblent pas retrouver de bénéfice avec les nouvelles
associations chez les patients âgés comparativement
aux plus jeunes. Effectivement, le Dr Ortholan a
présenté la méta-analyse du MACH-NC (Meta-
ONCOGÉRIATRIE
Catégorie
Nombre de décès
LRT + CT
Nombre d’entrées
LRT
Variance
Moins de 50
803/1 296
860/1 288
386,9
9,8 ± 2,1
51-60
1 069/1 645
1 198/1 661
539,7
7,8 ± 1,8
61-70
972/1 368
988/1 330
457,8
3,0 ± 1,9
71 ou plus
273/356
260/336
114,7
– 0,7 ± 3,9
p trend = 0,003
0,5
1,0
LRT + CT meilleur
Depuis 14 ans, le Groupe d’investigateurs nationaux
pour l’étude des cancers ovariens (GINECO) œuvre
dans la recherche oncogériatrique, ainsi que nous
l’a rappelé le Dr C. Falandry. En 2005, dans Annals
of Oncology, le Pr G. Freyer publiait les résultats de
l’étude FAG 1 (10) étudiant la faisabilité de la chimio­
thérapie (carboplatine-cyclophosphamide) chez des
patientes âgées. La dépression ressortait comme
facteur pronostique gériatrique de la toxicité et de
la survie globale. L’étude FAG 2 (carboplatine-taxol)
avait une survie globale identique à celle de FAG 1,
confirmait la dépression comme facteur pronostique
de survie et faisait ressortir aussi la lymphopénie (11).
Enfin, l’étude FAG 3 en cours avec le carboplatine
en monothérapie étudiera l’impact des désordres
émotionnels et de la taille des télomères sur la tolérance du traitement et sur la survie.
2,0
LRT meilleur
Figure 3. Méta-analyse du MACH-NC (93 essais, 17 346 patients).
100
Baseline
Dans le cancer du sein, avec GERICO
Dans le cancer de l’ovaire,
avec le groupe GINECO
Différence absolue
à 5 ans ± SD
p inter = 0,02
90
80
FEVG (%)
Chez les patientes de plus de 70 ans, le Dr E. Brain
(Institut Curie, centre René-Huguenin, Saint-Cloud)
a présenté les résultats de l’étude GERICO 6 (9).
L’asso­ciation anthracyclines non pégylées liposomales et cyclophosphamide s’avère possible et tolérable dans une population à haut risque (RH−, N+)
dont la moyenne d’âge était de 75 ans (70-85 ans).
La question reste d’actualité pour les patientes RH+
(projet GERICO 11).
Hazard-ratio
Âge (ans)
70
PostPostchimio- trastuzumab
2 ans
thérapie
100
n=7
80
n = 12
n = 11
0,06*
0,35*
n = 12
0,46*
60
50
40
90
FEVG (%)
Analysis of Chemotherapy in Head & Neck Cancer)
collaborative Group (8), portant sur 93 essais et
17 346 patients, qui n’a pas montré, contrairement
à ce qui était observé chez les patients plus jeunes,
de bénéfice résultant de l’association radiothérapie-chimiothérapie versus radiothérapie seule
après 70 ans chez les patients porteurs d’un cancer
localement avancé en bon état général (figure 3). Il
en est de même avec l’association cétuximab-radiothérapie. Le Groupe oncologie radiothérapie tête et
cou (GORTEC) s’associe au groupe d’oncogériatrie
GERICO pour plusieurs projets de recherche clinique
dans ce domaine. L’un d’eux concerne les stades
localement avancés chez des patients de 70 ans et
plus et comparera la radiothérapie standard (70 Gy
en 35 fractions) à une radiothérapie fractionnée
(30 Gy en 10 fractions, repos 3 semaines, puis 25 Gy
en 10 fractions) dans une population considérée
comme vulnérable (grade II de Balducci). D’autres
projets en situation avancée sont à l’étude.
PostPostBaseline chimio- trastuzumab
thérapie
2 ans
70
60
*
* Comparaison des médianes
de données appariées.
*
50
40
Diminution significative de FEVG (< 50 %)
Diminution de FEVG ≥ 10 %
Stabilité de FEVG (– 10 à 10 %)
Augmentation de FEVG ≥ 10 %
Figure 4. Évolution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) chez les patients
HER2+.
Les thérapies ciblées
Le trastuzumab confirme sa faisabilité dans le cancer
du sein chez la femme âgée au travers de l’étude
GERICO 6, pilotée et présentée par le Dr E. Brain
(figure 4).
Concernant les antiangiogéniques, le bévacizumab
a prouvé son efficacité en termes de survie sans
progression dans le cancer du sein, mais pas en
termes de survie globale (12). Son indication en
situation métastatique est maintenue en Europe
en association avec le docétaxel. Les complications
vasculaires restent rares, même si elles sont plus
fréquentes chez les patients âgés et si elles justifient
une surveillance rapprochée (13).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011 | 415
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MAO 2011 : du vieillissement à la maladie cancéreuse
Particularités
de l’association VIH-cancer
chez les patients âgés
de demain
La mise en œuvre de thérapies antirétrovirales (ARV)
efficaces pour contrôler l’infection par le VIH (à
défaut d’éradiquer le virus) et restaurer l’immunité
du patient, d’une part, et l’augmentation de la durée
de vie, donc le vieillissement, de la population séropositive, d’autre part, ont transformé les relations
entre VIH et cancer, comme l’a souligné le Dr Le Loup
(hôpital Saint-Antoine). Les cancers, en particulier
ceux dits non classant sida (maladie de Hodgkin,
cancer broncho-pulmonaire, hépatocarcinome, etc.),
représentent une part croissante de la morbidité et
de la mortalité du sujet infecté (14).
Ces changements rendent indispensables des évolutions dans les stratégies de prévention et de traitement chez le patient infecté par le VIH. Des progrès
ont d’ores et déjà été réalisés, comme en témoignent
les dernières recommandations nationales concernant le VIH, qui invitent à traiter les patients plus tôt
dans l’histoire naturelle immunologique (dès que les
lymphocytes CD4 sont inférieurs à 500/­mm3) afin
de mieux prévenir la survenue de cancers.
Mais bien davantage qu’auparavant, oncologues
et infectiologues devront coopérer demain pour
définir des parcours de soins communs, élaborer
ensemble des stratégies de dépistage, de prévention
et de traitement des cancers chez le sujet infecté
par le VIH, souvent co-infecté par le VHB ou le
VHC, et de plus en plus âgé. La gestion des traitements, des interactions médicamenteuses et des
toxicités associées ou additives des anticancéreux
et des antirétroviraux figurent au premier rang des
préoccupations à mesure que les classes d’ARV se
diversifient (15). D’un point de vue plus fondamental,
la compréhension des phénomènes de vieillissement biologique accéléré associés à l’inflammation
chronique requiert une collaboration étroite entre
oncologues et infectiologues.
Conclusion
Les perspectives de l’oncogériatrie ne cessent de
s’étendre, de la recherche à des pathologies connexes.
Le dépistage, dans ce contexte, des patients justifiant une évaluation gériatrique complète pour la
décision thérapeutique oncologique prend toute
sa dimension. Le Pr P. Soubeyran (Centre Bergonié,
Bordeaux) présentera très prochainement les résultats
­d’ONCODAGE. Sur les 1 590 malades éligibles, 1 425
ont été évalués (moyenne d’âge : 78,2 ans). Soixantequinze pour cent de la population étudiée présentait
un PS 0-1. Plus de la moitié des cas concernait des
tumeurs du sein chez des femmes, témoignant de
la prédominance féminine (70 %) dans cette étude.
Pour ce qui est de l’évaluation, 43 % avaient un MNA
inférieur à 23, 41 % une Cumulative Illness Rating
Scale for Geriatrics (CIRSG) de grade 3-4, 37 % une
Instrumental Activities of Daily Living (IADL) inférieure
à 8, et 32 % une Geriatric Depression Scale (GDS)
témoignant d’un syndrome anxiodépressif. Sur le plan
thérapeutique, l’action pluridisciplinaire a abouti à
des modifications du programme thérapeutique initial
dans 24 % des cas. Le traitement a comporté dans
59 % des cas une radiothérapie, dans 20 % des cas
une chirurgie, dans 35 % des cas une chimiothérapie,
et enfin une thérapie ciblée dans seulement 5,8 % des
cas. Les nouveaux traitements ne sont pas encore de
pratique courante. La validation du G8 comme test
de dépistage sera présentée à l’ASCO 2011.
■
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