E Première édition du Printemps du cœur : Toulouse, 10-13 mai 2006

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Première édition du Printemps du cœur :
Toulouse, 10-13 mai 2006
Résumés des tables rondes du Groupe de recherche
et de réflexion cardiovasculaire (GRRC)
#M. Elbaz*, F. Pinet* pour le Conseil d’administration du GRRC
E
n réunissant pour la première fois le congrès du GRRC,
les Journées nationales de la Société française de cardiologie et le congrès de la Fédération française de
cardiologie, les responsables de ces différentes associations
avaient fixé plusieurs objectifs ambitieux :
– rapprocher les univers parfois éloignés des cliniciens, des
chercheurs et de la population ;
– promouvoir dans un esprit de convivialité les travaux des plus
jeunes (internes, doctorants en sciences, jeunes chercheurs) en
leur offrant une tribune d’expression et des récompenses (prix
de posters, bourses) ;
– améliorer le contenu scientifique en accroissant l’interactivité
et la transversalité.
Le GRRC a organisé huit tables rondes sur deux jours. Il a été
associé à la Société française de cardiologie autour de la thématique des maladies monogéniques et à la Fédération française
de cardiologie dans des conférences organisées sur le tabagisme
dans une approche physiopathologique, pharmacologique et
préventive. Nous rapporterons ici les données les plus marquantes de certaines de ces tables rondes.
La mitochondrie au cœur des myocytes
par R. Ventura (Inserm, Châtenay-Malabry)
et J. Samuel (Inserm, Paris)
A. Garnier (Inserm, Châtenay-Malabry) a présenté une synthèse portant sur les anomalies de la fonction et de la biogenèse
mitochondriales dans le myocarde et le muscle squelettique
au cours de l’insuffisance cardiaque. Un des résultats les plus
significatifs présenté est la mise en évidence d’un lien majeur
entre ces anomalies et le dérèglement de la voie de transcription
des gènes codant les protéines mitochondriales, le coactivateur
transcriptionnel PGC-1. Elle a ensuite souligné que, chez les
patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)
comme chez l’animal, les capacités oxydatives restaient altérées
malgré le traitement au niveau du myocarde, mais qu’elles étaient
améliorées dans le muscle périphérique. Selon ses conclusions,
une meilleure définition des voies de signalisation impliquées
dans l’altération des capacités oxydatives musculaires et cardiaques dans l’insuffisance cardiaque pourrait déboucher sur de
nouvelles pistes thérapeutiques. C. Helies-Toussaint (INRA,
* Service de cardiologie, hôpital de Rangueil, Toulouse.
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Châtenay-Malabry) a rappelé les voies du métabolisme du glycérol, substrat énergétique du myocarde ; elle a montré l’intérêt
du glycérol dans l’économie de la consommation d’oxygène au
niveau cardiaque. J. Fauconnier (Stockholm), en utilisant le
modèle de souris obèse ob/Ob, a mis en évidence le lien entre
la dysfonction mitochondriale associée au diabète de type 2 et la
signalisation calcique du cardiomyocyte en conséquence d’une
élévation de concentration en acides gras. Enfin, S. Gardier
(Lausanne) a montré que, lors du développement cardiaque,
l’activation des canaux mitochondriaux K-ATP protégeait le
couplage excitation-contraction lors de la réoxygénation postanoxie via l’activation différentielle et spécifique des enzymes de
la famille des MAP-kinase. Cette table ronde a mis en exergue
l’importance des recherches futures axées sur la mitochondrie
dans les maladies cardiovasculaires.
Nouvelles approches thérapeutiques ciblant
le système immunitaire dans le traitement
des pathologies cardiovasculaires
J.S. Silvestre (Paris) a abordé les modulateurs de l’inflammation
et de la régulation immunologique comme stratégie d’angiogenèse thérapeutique. La néovascularisation consécutive à une
occlusion vasculaire se fait, en partie, sous la dépendance de
la réaction inflammatoire. En effet, des monocytes/macrophages et des lymphocytes (CD4 et CD8) ont été mis en évidence
dans des zones de néoangiogenèse. La présence de ces cellules
inflammatoires s’accompagne d’une sécrétion locale de facteurs
potentiellement angiogéniques tels que les cytokines (comme le
tumor necrosis factor-alpha), les facteurs de croissance (comme
le VEGF et le basic fibroblast growth factor) ou, encore, les
métalloprotéinases de la matrice extracellulaire. L’utilisation de
modulateurs de la réaction inflammatoire pourrait constituer la
base de stratégies d’angiogenèse thérapeutique développées pour
le traitement des pathologies ischémiques. C. Arnaud (Genève)
a montré que le 44AANA47-RANTES, inhibiteur sélectif de la
chémokine RANTES, exerce un effet protecteur contre les dommages cellulaires liés à l’ischémie/reperfusion dans un modèle
de ligature coronarienne. Cet effet est associé à ses propriétés
anti-inflammatoires, notamment sur l’expression des chémokines et de leurs récepteurs au cours de la reperfusion précoce.
H. Ait-Oufella (Angers) a souligné l’importance du rôle joué par
le MFGE8 dans la phagocytose des cellules apoptotiques dans le
développement de la plaque d’athérome. Ce mécanisme met en
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jeu la modification de la réponse immunitaire et le phénotype
pro-inflammatoire lié à l’altération de la fonction des lymphocytes T régulateurs, ce qui fait de cette protéine une cible de
choix dans le traitement de l’athérosclérose. Le leucotriène B4,
un puissant chémoattractant des leucocytes, est un médiateur clé
de l’athérosclérose et de l’hyperplasie intimale après angioplastie
(M. Bäck, Paris et Stockholm). La suractivation de la voie LTB4
dans les cellules inflammatoires joue un rôle dans la progression
des lésions athéroscléreuses, et l’inhibition de cette voie constitue
une autre cible intéressante dans l’athérosclérose. A. Agouni
(Angers) a pu prouver pour la première fois le rôle bénéfique
que les microparticules générées par les lymphocytes T activés
et apoptotiques exercent sur la fonction endothéliale au niveau
cellulaire et chez l’animal. Cet effet est lié à la capacité de ces
microparticules à stimuler la production de monoxyde d’azote
et à diminuer la production d’espèces réactives d’oxygène par la
cellule endothéliale au moyen d’un mécanisme mettant en jeu
la voie des PI3-kinase et MAP-kinase. L’ensemble de la table
ronde a apporté des concepts nouveaux ciblant l’interaction
du système immunitaire sur la réaction inflammatoire dans la
maladie athéroscléreuse et, de manière plus générale, dans les
maladies à composantes inflammatoires vasculaires.
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Quels modes d’action pour l’association
antihypertenseur + statine dans la réduction
des facteurs de risque
par A. Tedgui (Paris) et L. Hittinger (Créteil)
A. Tedgui (CRCL, Inserm U689, Paris) a exposé de manière très
claire les mécanismes qui président à l’instabilité de la plaque, et
plus particulièrement les rôles de l’inflammation et de l’apoptose.
La première conduit à la mort des cellules musculaires lisses et
à la dégradation du collagène, rendant ainsi fragile le tissu de
soutien de la plaque ; la seconde joue un rôle essentiel dans la
thrombogénicité du noyau lipidique de la plaque. G. Nalbonne
(Inserm U626, Marseille) a ensuite exposé les arguments cellulaires et moléculaires accréditant l’idée d’associer atorvastatine
et amlodipine dans la correction de la dysfonction vasculaire,
puisque chacune de ces deux molécules influe positivement
sur la biodisponibilité du NO en diminuant la production des
radicaux libres oxygénés et augmente la phosphorylation de la
NO synthase endothéliale, et donc son activité. J. Amar (CHU
Purpan, Toulouse) a ensuite comparé les effets de différents
antihypertenseurs dans le syndrome métabolique et montré
que la différence d’événements cliniques observée au cours de
l’étude ASCOT entre l’association amlodipine-périndopril et
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l’association aténolol + thiazidique pourrait être secondaire à
des différences de pression artérielle pulsée centrale, comme
l’indique l’étude CAFE. L. Lipskaia (Inserm U651) a exposé la
modification de la transitoire calcique au sein de cellules musculaires lisses (CML), dont on sait qu’il s’agit d’un des mécanismes
impliqués dans l’athérosclérose. Au cours de sa présentation,
elle a montré que les modifications de la transitoire calcique
impliquaient à la fois le récepteur à la ryanodine et la SERCA2,
ainsi que la voie NFAT, et que les inhibiteurs calciques avaient
donc la capacité de limiter la prolifération des CML humaines.
F. Burger (Hôpitaux universitaires de Genève) a montré l’importance du rôle proathérogène de MCP-1 et de son récepteur
CCR2, libéré par les monocytes en réponse à une stimulation
par la protéine C réactive (CRP). Elle a par ailleurs montré les
effets inhibiteurs d’une statine sur ces effets, suggérant que les
statines exercent des effets directs sur l’inflammation en sus de
leurs effets hypolipémiants. Ainsi, l’association d’un antihypertenseur de type calcique et d’une statine paraît, par différents
mécanismes, pouvoir limiter les facteurs de risque chez les
patients à risque d’événements cardiovasculaires.
Réseau européen EVGN
par F. Pinet (Lille) et A. Tedgui (Paris)
A. Tedgui a fait une présentation du réseau européen qu’il
coordonne : EVGN (European Vascular Genomics Network).
C’est un réseau qui regroupe 27 institutions cliniques et fondamentales de neuf pays européens dans le cadre du programme
de financement européen FP6. Ce réseau a pour objectif des
projets de recherche dans trois domaines :
– étudier la dysfonction endothéliale qui intervient dans la progression de l’athérosclérose, dans le but de trouver une cible de
prévention primaire ;
– étudier l’instabilité de la plaque athéroscléreuse, responsable
de l’athérothrombose ;
– étudier l’angiogenèse thérapeutique, par des techniques
conventionnelles ou cellulaires pour aider à recouvrir la fonction
d’un organe ischémique et réduire l’insuffisance cardiaque.
Cette présentation a été suivie de trois conférences données
par des représentants de l’EVGN intervenant dans chacun des
domaines. Le premier orateur était I. Flemming (Francfort) à
propos du facteur EDHF (endothelium-derived hyperpolarizing
factor) dans l’angiogenèse, concernant notamment le rôle des
acides époxyéicosatriénoïques dans l’homéostasie vasculaire.
La deuxième conférence, donnée par C. Urbicht (Francfort), a
porté sur la régulation du “homing” des progéniteurs endothéliaux et leur différenciation. La troisième intervention était celle
de A. Newby (Bristol) ; elle traitait des approches génomiques
pour étudier la plaque d’athérosclérose vulnérable.
Les conclusions ont été données par A. Tedgui, montrant les
approches transversales du réseau EVGN.
NO et dysfonction endothéliale dans l’insuffisance
cardiaque : quelle place pour le bêtabloquant ?
J.L. Balligand (université de Louvain, Bruxelles) a introduit le
sujet de cette table ronde en exposant la régulation postraduc12
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tionnelle de la NO synthase endothéliale et le couplage aux
récepteurs à protéines G, en insistant plus particulièrement
sur l’activation de la NO synthase endothéliale par le récepteur bêta3-adrénergique dans les microvaisseaux. Il a ensuite
montré le rôle proangiogénique de l’activation des récepteurs
bêta3-adrénergiques endothéliaux couplés à la NO synthase.
V. Richard (Inserm U644, Rouen) a exposé des éléments concernant la dysfonction endothéliale dans l’insuffisance cardiaque,
et particulièrement le rôle de la protéine tyrosine phosphatase
PTB1B dans la diminution de la dilatation flux-dépendante
observée lors de cette pathologie. C. Sèze-Goismier (Inserm
U533, Nantes) a ensuite montré la conservation de la réponse
bêta3-adrénergique endothéliale dans un modèle d’insuffisance
cardiaque chez le rat, ainsi que le rôle respectif des réponses
bêta1- et bêta2-adrénergiques. X. Loyer (Inserm U689, Paris)
a présenté ses résultats sur le rôle de la NO synthase de type
neuronal dans le développement de l’hypertrophie cardiaque
chez un modèle de souris surexprimant sélectivement la NO
synthase neuronale dans le cardiomyocyte. Enfin, D. Logeart
(hôpital Lariboisière, Paris) a résumé les effets des traitements
bêtabloqueurs dans les pathologies cardiovasculaires, et en
particulier ceux de l’étude SENIOR, montrant l’effet bénéfique
des bêtabloquants de troisième génération, dont le nébivolol,
dans l’insuffisance cardiaque.
Caractérisation de la plaque vulnérable :
structure et évolution
par T. Couffinhal (Pessac) et J.F. Arnal (Toulouse)
Cette table ronde a débuté par une lecture de G. Finet (Lyon),
qui a détaillé les aspects morphologiques de la plaque vulnérable en échographie intracoronaire (IVUS), et notamment
l’importance de la chape fibreuse fine. Il a bien précisé que les
aspects morphologiques typiques ne parvenaient pas à prédire
la rupture de la plaque. Utilisant des modèles mathématiques
biomécaniques, il a identifié d’autres caractéristiques impliquées
dans les mécanismes de rupture. En combinant les données du
stress pressionnel artériel et les propriétés matérielles du cœur
lipidique, il est possible de prédire les points de faiblesse de
la plaque. En conclusion, une chape fibreuse fine n’est pas en
elle-même un élément suffisant pour prédire une rupture ; la
rupture dépend aussi de la morphologie et de la composition
du cœur lipidique combinées au niveau de stress pressionnel.
Cette vision biomécanique de la plaque a suscité de nombreuses
questions et un vif intérêt dans l’assemblée.
H. Ouldzein (Toulouse) a présenté un travail réalisé chez
68 patients ayant présenté un syndrome coronarien aigu sans
lésion angiographique significative et chez lesquels un IVUS
était réalisé précocement dans les suites. L’échographie endovasculaire a permis de révéler une rupture de plaque chez 30 %
de ces patients, présentant tous une plaque molle non calcifiée.
Il n’y avait pas de différence de remodelage entre les plaques
rompues et non rompues.
A. Paini (Paris) a analysé, sur 60 patients ayant présenté un
AVC, le stress mécanique multi-axial de la carotide commune
en utilisant un nouveau système d’échotracking permettant
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la mesure de l’épaisseur, du diamètre, des contraintes, de la
distensibilité et de l’élasticité de la paroi vasculaire. Cette
analyse a permis de définir deux groupes : l’un présentant
une contrainte plus importante au niveau de la plaque qu’au
niveau de la carotide saine adjacente, l’autre une contrainte
au niveau de la plaque moindre qu’au niveau de la carotide
adjacente. Les patients du groupe 2 sont beaucoup plus souvent dyslipidémiques et diabétiques que ceux du groupe 1.
Ces différences de comportement mécanique des plaques
pourraient expliquer la plus haute propension de ces plaques
à la rupture en présence de facteurs de risque. M. Sirol (Paris)
a souligné l’intérêt d’utiliser de la gadofluorine, un agent de
contraste pour IRM, dans la détection des plaques athéroscléreuses in vivo. Dans ce travail réalisé sur l’aorte de lapins
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athéroscléreux, il montre que la gadofluorine permet une très
bonne détection IRM des plaques évoluées, comparativement
aux stries lipidiques, du fait de la néovascularisation plus
importante des plaques avancées. Cette session très suivie a
montré l’intérêt de l’imagerie vasculaire pour une meilleure
compréhension du processus de progression-complication
dans l’athérothrombose.
D’autres sessions ont couvert tabac et maladie cardiovasculaire,
maladies monogéniques ou thérapie cellulaire. Ces tables rondes
ont rencontré un public nombreux intéressé par le niveau des
présentations et l’interactivité. Le point le plus important à souligner est le désir permanent d’associer bon niveau scientifique
et approche clinique. À n’en pas douter, un sillon est tracé pour
des rencontres fructueuses entre chercheurs et cliniciens. O
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