Les nouvelles drogues C Compte-rendu de la 5 Biennale monégasque de cancérologie

CONGRÈS
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La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 2 - mars-avril 2002
Les nouvelles drogues
Compte-rendu de la 5eBiennale monégasque de cancérologie
●P. Amsalhem* (d’après la communication du Pr P. Fumoleau)
EORTC (European Organization for Research
and Treatment), le CRC (Cancer Research Cam-
paign), la SENDO (Southern Europe New Drug
Organization) et l’EDDN (European Drug Development Net-
work) sont quatre institutions qui facilitent la mise en place de
ces essais cliniques dans le monde, particulièrement en
Europe, aux États-Unis, au Royaume-Uni et en Nouvelle-
Zélande. Le Pr Pierre Fumoleau (Centre R.-Gauducheau,
Nantes) nous présente les nouvelles drogues actuellement en
cours de développement dans des essais de phase I, II ou III.
LES AGENTS CYTOTOXIQUES
Les agents interagissant avec l’ADN
Le XR5000
Le groupe d’étude de l’EORTC (ECSG : Early Clinical Stu-
dies Group) conduit une série d’études de phase II dans le can-
cer du poumon non à petites cellules, le cancer de l’ovaire, le
cancer colorectal et le glioblastome multiforme avec le
XR5000, qui fait suite à l’étude originale de phase I conduite
par le CRC.
Le XR5000 est un agent cytotoxique appartenant à la série des
carboxamides tricycliques dont la structure s’apparente à
l’amsacrine. Il s’intercale dans l’ADN et stimule le clivage de
celui-ci par les topo-isomérases I et II, comme l’actinomycine
D. Il semble avoir un mode d’action original puisqu’il se lie à
l’ADN en s’intercalant sélectivement entre la paire de bases
G-C. De plus, il montre une efficacité contre les cellules expri-
mant les quatre mécanismes de résistance multidrogue tels que
celui de la P glycoprotéine, celui de la protéine de résistance
multidrogue et celui des altérations des topo-isomérases I et II.
Enfin, il apparaît être rapidement capté par les lignées de cel-
lules normales et MDR, contrairement aux autres inhibiteurs
des topo-isomérases I et II.
Les inhibiteurs des topo-isomérases
Le RFS 2000
Le RFS 2000 est une camptothécine de troisième génération,
inhibiteur direct et très puissant de l’activité de la topo-
isomérase I, pour laquelle il présente une grande affinité et une
grande spécificité. Il s’administre par voie orale et apparaît
avantageux par rapport aux autres camptothécines commercia-
lisées, à la fois en termes d’activité antitumorale et de résis-
tance croisée aux taxanes et aux sels de platine.
L’EORTC-ECSG met actuellement au point des études de
phase II dans le cancer du poumon non à petites cellules, dans
le cancer de l’ovaire et dans les glioblastomes multiformes.
Le ST-1481
Le ST-1481 est un nouvel agent antitumoral appartenant à la
classe des camptothécines. Il s’utilise par voie orale selon dif-
férents schémas et présente un meilleur index thérapeutique
que les camptothécines de référence dans différents modèles
expérimentaux y compris ceux qui expriment un phénotype
MDR. Cet inhibiteur de topo-isomérase I exerce un clivage
plus puissant et persistant de l’ADN que les autres familles de
camptothécines. Dans une grande variété de tumeurs humaines
(cancer du poumon non à petites cellules, cancer du côlon, de
la prostate, de l’ovaire et glioblastome), il induit des rémis-
sions de longue durée selon un large éventail de posologies et
de schémas thérapeutiques. Sa toxicité est principalement
hématologique et digestive. Il est aussi plus avantageux que les
autres camptothécines commercialisées, en termes d’activité
antitumorale et de résistance croisée aux sels de platine. La
SENDO dirige un essai de phase I destiné à explorer un
schéma d’administration quotidien sur 1, 2 ou 3 semaines tous
les 28 jours.
Le NX-211
Le NX-211 est une forme liposomale du lurtotécan, un ana-
logue de la camptothécine, avec un index thérapeutique supé-
rieur à ceux du lurtotécan et du topotécan. Il est actif dans plu-
sieurs types de tumeurs dont le cancer de l’ovaire, le cancer du
poumon à petites cellules, et son profil de toxicité est sem-
blable à celui du topotécan. Dans les modèles précliniques
tumoraux son administration répétée ou prolongée semble
induire une meilleure réponse et, in vivo, il apparaît plus effi-
cace en schéma hebdomadaire qu’en schéma de 5 jours consé-
L’
* Hôpital Avicenne, service d’oncologie médicale, 125, route de Stalingrad,
93009 Bobigny Cedex.

cutifs. De plus, à doses égales, son activité est supérieure à
celles du topotécan et du lurtotécan. La SENDO est sur le
point de démarrer un essai de phase II avec le NX-211 en
seconde ligne de traitement chez les patientes atteintes d’un
cancer du sein métastatique échappant à la doxorubicine et aux
taxanes. L’EORTC-ESCG a commencé un essai de phase II
dans les cancers inopérables ou métastatiques de la tête et du cou.
L’ecteinascidine (ET-743)
L’ET-743 est un produit marin isolé de l’Ecteinascidia turbi-
nata qui se lie à l’ADN dans les séquences riches en G-C. Son
activité a été évaluée dans les cellules des cancers du sein, du
côlon et du poumon et semble être liée à sa durée d’exposition.
L’EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group dirige une
étude de phase II dans les sarcomes avancés des tissus mous.
L’EORTC-ECSG conduit un essai de phase II dans le cancer
du sein avancé après échec des anthracyclines et des taxanes
et dans le mélanome de stade IV. La SENDO réalise deux
essais de phase II chez l’adulte et chez l’enfant à partir de
13 ans atteints de sarcome avancé (incluant les sarcomes des
tissus mous, les rhabdomyosarcomes, les sarcomes d’Ewing
et les ostéosarcomes) et chez les patientes atteintes de cancer
de l’ovaire résistant aux taxanes et aux sels de platine. De
plus, la SENDO dirige également deux essais de doses avec
l’ET-743 donné en association avec la doxorubicine (dans les
sarcomes des tissus mous non traités et métastatiques) ou le
cisplatine. L’association de l’ET-743 et du cisplatine, étudiée
en préclinique in vitro et in vivo dans des modèles de
tumeurs ovariennes montre une forte synergie entre les deux
molécules sur les cellules qui restent insensibles à chacun des
médicaments pris séparément.
L’AQ4N
L’AQ4N est une prodrogue qui est métabolisée dans les
cellules hypoxiques en agent actif AQ4. L’AQ4 est une
cytotoxine stable inhibitrice de la topo-isomérase II, à la dif-
férence de l’AQ4N, qui a une faible affinité pour l’ADN et
n’est pas cytotoxique. Le cytochrome P450 3A métabolise
l’AQ4N, comme les autres formes de P450, dont certaines
sont exprimées à un niveau plus élevé dans la tumeur que
dans le tissu péritumoral. Le CRC conduit un essai de phase I.
D’après les données précliniques, il semble que l’AQ4N soit
intéressant quand il est utilisé en association avec des traite-
ments établis.
Les agents alkylants
Le glufosfamide
Le glufosfamide (D-19575) est un nouvel agent cytotoxique
liant la moutarde isophospharamide, ultime métabolite de
l’ifosfamide, au ß-D glucose par une chaîne O-glycosydique.
La fixation cellulaire du glufosfamide est régulée par un trans-
porteur protéique transmembranaire (SAAT1). Ce mécanisme
peut contribuer à un ciblage tumoral.
L’EORTC-ECSG conduit une série d’études de phase II chez des
patients atteints de cancer du pancréas, de cancer du poumon non
à petites cellules (en coopération avec le Lung Cancer Group), et
de glioblastome multiforme avec le Brain Tumor Group.
Les composés de platine
Le BBR3464
Le BBR3464 est un complexe triplatiné qui entraîne une
stabilisation irréversible de l’ADN en Z-DNA, caractéristique
fondamentale pour sa capacité à dépasser la résistance au
cisplatine. La SENDO a terminé deux essais de phase I avec
le BBR3464, confirmant une différence de toxicité avec le
cisplatine. Le BBR3464 est dépourvu non seulement de
neurotoxicité mais aussi de néphrotoxicité. Dans des études
de phase I, le BBR3464 s’est montré efficace dans le cancer
de l’ovaire, du pancréas et dans le cancer colorectal.
En collaboration avec l’EDDN, la SENDO et le CRC ont étu-
dié le BBR3464 dans un essai de phase II dans le cancer de
l’ovaire et en première ligne dans le cancer de l’estomac. De
plus, le CRC et la SENDO explorent son activité en seconde
ligne dans le cancer de l’estomac et le cancer du poumon non à
petites cellules.
Les stabilisateurs de microtubules
Le BMS 184476 (analogue de taxane)
Le BMS 184476 est une seconde génération de taxane. Il a été
choisi pour le développement clinique par la SENDO pour
deux raisons principales. La première est qu’il développe une
activité antitumorale égale ou supérieure à celle du paclitaxel :
il est moins neurotoxique et, par son utilisation avec une faible
concentration de solvant, il entraîne un risque moindre de réac-
tions anaphylactiques. La deuxième est qu’il est le seul taxane
qui soit un substrat pauvre pour la protéine Pgp, réduisant ainsi
la cardiotoxicité de la doxorubicine utilisée en combinaison.
La SENDO a conduit une étude de recherche de doses de BMS
184476 en association avec la doxorubicine, chez les patientes
atteintes de cancer du sein avancé non traité. Les patientes ont
reçu toutes les 3 semaines un bolus de doxorubicine suivi de
BMS 184476. La neutropénie a été rencontrée dès le 1er niveau
de dose (40 mg/m2). Un autre schéma d’administration à J1 et
J8 a montré une toxicité acceptable ainsi qu’une efficacité
satisfaisante. Il est en cours d’exploration dans des essais de
phase II.
Le BMS 310705 (analogue de l’épothilone)
Le BMS 310705 appartient à une nouvelle classe de composés
“non taxane” exprimant une activité de polymérisation de
la tubuline. Il s’agit d’un analogue semi-synthétique d’un
produit naturel de l’épothilone B. Dans les études précliniques,
le BMS 310705 exprime une activité antitumorale impression-
nante dans les tumeurs humaines résistantes au paclitaxel
(cancers du côlon, de l’ovaire et du sein). Il est aussi efficace
en administration orale qu’en administration parentérale.
Chez les rats et les souris, la toxicité touche le tractus gastro-
intestinal et le système hématopoïétique, tandis que, chez les
chiens, seule une toxicité hématopoïétique est observée, le
système nerveux central étant épargné chez les chiens et les
rats. La SENDO est sur le point de démarrer un essai de
phase I avec un schéma d’administration hebdomadaire.
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Le BMS 247550 (analogue de l’épothilone)
Le BMS 247550 est aussi un membre de la classe des épothi-
lones. Il est étudié dans un essai de phase I. La SENDO a
ouvert un essai européen dans les lymphomes non hodgkiniens
sous l’égide de la NCI.
Les agents intercalants
Le MEN 10755
Le MEN 10755 appartient à une nouvelle série d’anthracy-
clines et son mécanisme d’action combine inhibition de la
topo-isomérase II, induction de la cassure de l’ADN et induc-
tion de l’apoptose.
LES INHIBITEURS DU SIGNAL DE TRANSDUCTION
Les inhibiteurs de la Farnesyl Protein Transferase
Le SCH66336
Le SCH66336 est un inhibiteur tricyclique de la Farnesyl Pro-
tein Transferase (FTP). Il inhibe la FTP in vitro et bloque la
ras. Le SCH66336 inhibe la farnésylation de H-ras. In vitro,
son activité a été observée contre des tumeurs contenant le
gène K-ras muté. Il bloque les propriétés de croissance des cel-
lules cancéreuses contenant le ras muté dans le cancer de la
vessie et celles des cellules normales qui ont été transformées
par le ras muté.
L’EORTC-ECSG, en collaboration avec le Genito Urinary
Tract Cancer Group, met au point une étude de phase II en
association avec la gemcitabine en seconde ligne dans les can-
cers du tractus urogénital.
Les inhibiteurs de la protéine tyrosine kinase
Le STI571
Le STI571 est un dérivé de la phénylamino-pyrimidine qui
inhibe un éventail de protéines kinases. Il inhibe puissamment
la protéine tyrosine-kinase v-abl et est actif dans une grande
variété de systèmes cellulaires. Il possède une excellente acti-
vité antitumorale dans les modèles précliniques de leucémie et
s’administre par voie orale avec une très bonne biodisponibilité.
Le STI571 inhibant aussi le PDGF et le C6Kit, le Soft Tissue
and Bone Sarcoma Group de l’EORTC prévoit de lancer une
étude de phase I/II dans les sarcomes des tissus mous qui
expriment ces récepteurs.
Le SU6668
Le SU6668 est un nouvel inhibiteur puissant de tyrosine kinase
(TK) avec une activité inhibitrice spécifique et sélective du
VEGF-r, du PDGF-r et du FGF-r. Il a une puissante activité
antiangiogénique et antitumorale directe. La SENDO dirige
une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de phase
I sur le SU6668 donné per os qui inclut une phase initiale de
biodisponibilité.
Un agent interagissant avec le cycle cellulaire : E7070
L’E7070 est un nouvel agent sulphonamide anticancéreux. Il
agit sur la phase G1 du cycle cellulaire pour ralentir la progres-
sion du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S. Il inhibe
l’expression de la cycline E et la phosphorylation cdk2. Il a été
testé dans plusieurs essais de phase I avec des doses et des
schémas différents. Le schéma choisi pour la phase II a été
J1 = J21 à la dose de 700 mg/m2. Les principales toxicités
observées ont été une thrombopénie, une neutropénie, une
mucite et une asthénie. L’EORTC-ECSG commence une étude
de phase II dans les mélanomes de stade IV.
LES MODIFICATEURS DES RÉSISTANCES MULTIDROGUES
Le MS-209
L’EORTC-ECG dirige un essai de phase I sur le MS-209 en
association avec le docétaxel. Le MS-209 se lie directement à
la glycoprotéine P (Pgp), qui est localisée dans la membrane
cellulaire et inhibe la sortie des agents anticancéreux de l’inté-
rieur de la cellule.
LES AGENTS ANTIVASCULAIRES
Les combrétastatines
La combrétastatine A4 phosphate
La combrétastatine A4 phosphate (CA4P) appartient au groupe
des combrétastatines qui expriment différents degrés de liaison
à la tubuline. Dans les modèles précliniques, cette liaison à la
tubuline entraîne spécifiquement et irréversiblement un arrêt
de la vascularisation de la tumeur. Le CRC a récemment ter-
miné un essai de phase I avec la CA4P chez les patients
atteints de tumeurs solides, en utilisant IRM et PET scan pour
évaluer le flux sanguin tumoral.
Le DMXAA
Le DMXAA (le 5,6 diméthyl xanthénone-4-acide acétique),
analogue de l’acide flavone acétique (FAA), induit des effets
antitumoraux par le biais d’une réduction du flux sanguin qui
entraîne une nécrose hémorragique. La production de TNFα
est un événement important dans ce processus. Un programme
de recherche au Cancer Research Laboratory en Nouvelle-
Zélande a identifié le DMXAA comme ayant une meilleure
activité antitumorale que le FAA. Un point important est que
le DMXAA “up-régule” l’ARN messager du TNFαdes cel-
lules humaines et de souris. Le DMXAA a été étudié par le
CRC dans un essai de phase I en Nouvelle-Zélande et au
Royaume-Uni.
L’halofuginone
L’halofuginone est un dérivé de la fibofugine, un alcaloïde ori-
ginal isolé d’une plante appelée Dichroa fibrifuga qui agit
comme un puissant inhibiteur de la synthèse du collagène de
type I au niveau transcriptionnel. Il inhibe l’invasion par les
cellules endothéliales et prévient leur alignement secondaire en
microvaisseaux. De plus, il possède des propriétés antimétasta-
tiques par inhibition des métalloprotéases de la matrice. Fina-
lement, l’halofuginone exerce une activité antiproliférative,
surtout dans les cellules d’origine mésenchymateuse.
L’EORTC-ECSG débute une étude de phase I.
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LES AGENTS BIOLOGIQUES
Les anticorps monoclonaux
Le HuMV833
L’angiogenèse est une étape importante du développement de
la tumeur et de ses métastases, et l’inhibition ou la réduction
de celle-ci peut réduire le volume tumoral et diminuer le
nombre des cellules tumorales circulantes. L’inhibition du
VEGF par les anticorps monoclonaux est un moyen possible
de cibler l’angiogenèse.
Le HuMV833 est un anticorps monoclonal humanisé. Il a
la même affinité de liaison contre le VEGF165 humain et la
même activité d’immunoneutralisation contre le VEGF121
et le VEGF165 que le parent murin, MV 833. L’EORTC
Biological Development Therapeutic Group (BTDG) réalise
un essai de phase I pour déterminer la dose biologique
optimale.
Le C595
La radiothérapie a démontré son efficacité dans le contrôle des
tumeurs de la vessie, apportant une base rationnelle à la straté-
gie de la radio-immunothérapie ciblée pour la prise en charge
des maladies superficielles. Le C595 est un anticorps monoclo-
nal anti-MUC1 (mucine exprimée dans les tumeurs humaines)
qui est en train d’être testé dans un essai de phase I/II par le
CRC. L’étude comprendra l’administration de doses progressi-
vement croissantes de C595 marqué au 67CU chez les patients
atteints de cancer de la vessie.
Les essais de vaccination/immunisation
Les virus vecteurs
L’EORTC-BTDG est en train de développer plusieurs essais
cliniques d’immunisation pour étudier la réponse immunolo-
gique et évaluer le schéma optimal de vaccination chez les
patients atteints de cancer de la prostate, de cancer du sein, de
cancer de la tête et du cou en utilisant des virus vecteurs trans-
fectés avec le gène du PSA et/ou avec la molécule B7.1.
On a montré que l’utilisation de vecteurs poxvirus permettait
l’augmentation des effets immunogènes contre l’antigène
tumoral en prévenant la formation d’anticorps neutralisants
contre le virus vecteur. Le virus de la vaccine est hautement
immunogène et stimule la réponse immunitaire des cellules à
médiation cellulaire et humorale contre, non seulement, le
virus vecteur mais surtout l’antigène tumoral présent dans le
vecteur recombinant. Un autre poxvirus vecteur utilisé comme
vecteur vaccinal est le virus fowlpox (FPV).
L’EORTC-BTDG entreprend le premier essai de phase II
d’immunisation avec le MVA-HPV-IL-2 en association à
une chimiothérapie standard chez les femmes atteintes d’un
cancer du col avancé. Le cancer du col est le second cancer
le plus fréquent chez la femme, et les gènes HPV16 E6 et E7
sont impliqués dans le processus de carcinogenèse. Le
MVA-HVP-IL-2 est un virus atténué, recombinant, non
réplicatif, destiné à exprimer les formes modifiées des gènes
E6 et E7 et du gène de l’interleukine 2. Cet essai est destiné
à induire une mémoire spécifique de la réponse des cellules
T auto-immunes contre ces deux oncoprotéines. La réaction
inflammatoire tumorale et la libération des épitopes antigé-
niques par la lyse de certaines cellules tumorales pourrait
avoir un effet synergique immunologique adjuvant sur la
réponse immunitaire induite par le vaccin.
Le HPV
Le CRC réalise la première étude de vaccination par le papillo-
mavirus humain (HPV 16-L I). Le vaccin est en train d’être
testé dans un essai de phase I chez la femme présentant une
dysplasie du col. Il est maintenant accepté que certains types
de virus HPV sont responsables de 95 % des cancers du col de
l’utérus. La plupart des cancers et néoplasies cervicales intraé-
pithéliales (CIN) contiennent des séquences d’ADN HPV. Les
types de HPV fréquemment associés à des cancers du col de
l’utérus, et des CIN de haut grade sont les HPV 16 et 18. Le
vaccin est conçu pour entraîner une réponse immunitaire à la
capside protéique de HPV 16-L1, dont l’effet est d’éliminer le
virus et/ou de prévenir l’infection par le HPV 16.
L’ADN vaccination
La vaccination idiotypique pour le lymphome centrofollicu-
laire est en train d’être étudiée par le CRC dans un essai de
phase I pour examiner la faisabilité de la vaccination des
patients contre un antigène spécifique tumoral (idiotype)
dérivé de leur propre tumeur. Au lieu d’injecter la protéine
antigénique, on injecte l’ADN codant pour l’antigène en intra-
musculaire.
Les peptides
Le mélanome représente 70 % des tumeurs primitives ocu-
laires. L’EORTC Ophthalmic Oncology Task Force est en
train de réaliser la première étude de phase III d’immunisation
adjuvante avec le NA17. A2 et les peptides de différenciation
du mélanome chez les patients atteints de mélanome oculaire
primitif à haut risque de métastases. Ces peptides sont repré-
sentés par la molécule HLA-A2, qui est exprimée chez environ
50 % des Caucasiens. Le peptide est destiné à induire une
mémoire spécifique de la réponse immunitaire par les cellules
T et pourrait agir sur la maladie tumorale résiduelle.
La thérapie enzymatique ciblée par anticorps (ADEPT)
L’ADEPT est une nouvelle approche du traitement du cancer,
dans laquelle un anticorps spécifique de l’antigène tumoral
conjugué à une enzyme bactérienne est donné à un patient.
L’anticorps lié à l’antigène tumoral entraîne une concentration
de l’enzyme dans la tumeur. Une prodrogue est alors donnée,
qui est transformée en drogue active cytotoxique à l’intérieur
de la tumeur.
LES AUTRES CIBLES ET ACTIONS DIVERSES
L’inactivation des ribosomes
Le rViscumin est une protéine de classe II inhibant les
ribosomes (type II RIP). La chaîne B est une protéine lectine-
like qui se lie à des glycoconjugués à la surface des cellules.
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Cela conduit à l’internalisation de l’holoprotéine. La chaîne A
est une enzyme avec une activité N-glycosidase qui clive
sélectivement la liaison N-glycosidique du résidu adénine-
4324 dans l’ARN du ribosome 28S. Cela entraîne une inacti-
vation catalytique des ribosomes et donc inhibe la synthèse
protéique. Les effets cytotoxiques dépendent de la dose.
Le rViscumin est un agent cytotoxique puissant qui induit une
apoptose à de faibles concentrations (fM à pM) et une nécrose
à de fortes concentrations (nM à mM). De plus, des effets
immunologiques ont été observés après son administration.
L’EORTC-ECSG et le BTDG collaborent pour mettre au point
un essai de phase I étudiant la dose maximale tolérée, le profil
de tolérance et la dose biologiquement active du rViscumin
quand il est donné par voie sous-cutanée (BTDG) ou en intra-
veineux (ECSG).
La heat shock protein
La 17-allylamine-17-déméthoxygeldanamycine (17-AAG) est
un nouvel analogue structural de l’antibiotique geldanamycine.
Son premier mécanisme d’action est d’altérer la liaison à la
heat shock protein Hsp90. Cela conduit à une dégradation
sélective d’une partie des molécules protéiques altérées dans le
contrôle de la prolifération, du cycle cellulaire et de l’apop-
tose. Le CRC conduit actuellement un essai de phase I qui étu-
die un certain nombre de points pharmacodynamiques en col-
laboration avec le NCI (National Cancer Institute).
Les inhibiteurs de la réparation de l’ADN
Le PaTrin 2 est un pseudosubstrat de l’alkylguanine ADN
alkyltransférase (ATase). Les cellules tumorales expriment sou-
vent de hauts niveaux d’ATase, une protéine de réparation de
l’ADN qui est un facteur majeur de résistance au traitement du
cancer avec les agents méthylés et les nitroso-urés (par
exemple, BCNU, CCNU, fotémustine). L’inactivation de la
protéine de réparation par l’administration d’un pseudosubstrat
avant la chimiothérapie améliore l’index thérapeutique de la chi-
miothérapie. Le PaTrin 2, en association avec le témozolomide,
est en cours d’investigation dans un essai de phase I par le CRC.
Les mécanismes inconnus
Le phortress
Le phortress est le composé majeur de la série de senzothiazoles
qui présente une activité sélective contre les cellules tumorales
malignes du sein et de l’ovaire in vivo et in vitro. Cette activité
est dose-dépendante mais est indépendante du statut des récep-
teurs aux estrogènes dans les cellules mammaires.
CONCLUSION
L’EDDN possède donc un pipeline prometteur. Il constitue un
réseau européen de haute qualité qui doit permettre de déve-
lopper et de promouvoir rapidement les nouvelles drogues tes-
tées dans les essais cliniques précoces. ■
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