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Prise en charge des tumeurs urologiques :
avancées diagnostiques et thérapeutiques en 2002
● P. Beuzeboc*
vant d’aborder une analyse de la littérature de l’année pour chaque localisation, signalons en introduction que les cancers urologiques représentent plus de 20 % de tous les cancers aux États-Unis.
Une revue générale a résumé les recommandations actuelles concernant la surveillance de ces
tumeurs en fonction du stade (1).
A
CANCER DE PROSTATE
Prévention
Une vaste étude prospective américaine (47 365 participants,
période d’enregistrement des cancers de prostate entre 1986 et
1998) a confirmé que la consommation fréquente de produits à
base de tomate est associée à un moindre risque de cancer de
prostate (2).
Biologie
TIG1, un nouveau gène suppresseur de tumeur dans le cancer de prostate ? (3)
TIG1 (tazarotene-induced gene 1) est un gène dont la diminution d’expression pourrait contribuer au développement et à la
progression du cancer de prostate ; c’est ce que suggèrent les
travaux expérimentaux de Jing et al. (4) montrant que l’expression de l’ARNm de TIG1, détectée par technique d’hybridation
in situ, était présente dans les 10 cas de tissu prostatique normal, dans les 51 cas d’hyperplasie analysés et seulement dans
4 cas de cancer de prostate sur 51 testés. Quand TIG1 était
transfecté dans une lignée de cancer de prostate n’exprimant
pas ce gène naturellement, la restauration de son expression
n’altérait pas son taux de croissance in vitro mais diminuait la
capacité d’invasion des cellules tumorales et la taille des
tumeurs greffées chez la souris nude. Ce gène, situé sur le bras
court du chromosome 3, code pour une protéine de 228 AA
qui pourrait fonctionner comme une molécule d’adhésion cellulaire (CAM).
* Institut Curie, Paris.
220
EZH2
Un nouveau marqueur de mauvais pronostic dans le cancer de
prostate a été identifié par la technique de micro-arrays (5).
L’étude du profil d’expression génétique de patients a montré
qu’une synthèse élevée d’une protéine appelée EZH2 était associée à un risque élevé d’évolution métastatique. Parmi 53 gènes
surexprimés dans le cancer de prostate métastatique, EZH2
(enhancer of zeste homolog 2) semble un des plus importants.
EZH2 est l’homologue humain d’une protéine de la drosophile,
faisant partie des PcG (polycomb group proteins) impliquées
dans la répression de l’expression de gènes homéotiques, et il
n’est pas surprenant que la dérégulation du système de “maintenance transcriptionnelle” puisse conduire à la malignité.
Récepteur d’androgènes
Parmi tous les événements moléculaires qui conduisent à
l’hormonorésistance, certains touchent directement le récepteur aux androgènes (mutations, amplifications du gène), et
d’autres, indirectement (coactivateurs, facteurs de croissance
peptidiques ou cytokines…). Une revue générale très complète
a récemment rappelé l’ensemble des connaissances actuelles
concernant le sujet (6).
IGF1
On porte actuellement un intérêt grandissant au rôle, dans la
carcinogenèse, de la famille des insulin-like growth factors
(IGF), notamment de l’IGF1, de son récepteur (IGF1-R) et des
IGF-binding proteins (IGFBP1-6). Plusieurs revues générales
récentes (7-9) ont fait le point sur les connaissances actuelles.
Des taux sériques élevés d’IGF1 sont associés à une augmentaLa Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
tion du risque de cancer prostatique (10). L’IGF1 agit sur la
prolifération et la différenciation cellulaires. C’est également
un inhibiteur puissant de l’apoptose. Il accélère la progression
des modifications précancéreuses en lésions invasives. Une
diminution de son taux pourrait réduire le risque de cancer
prostatique, notamment dans les familles à haut risque. La
suramine, inhibiteur de divers facteurs de croissance, diminue
sa production. Des stratégies utilisant un déoxynucléotide antisens sont en cours de développement thérapeutique dans
d’autres tumeurs (astrocytomes).
Pour Chan et al. (11), les taux circulants d’IGF1 et d’IGFBP3
pourraient être prédictifs du risque d’avoir un cancer de stade
avancé, mais ils n’auraient pas d’intérêt dans le dépistage des
patients.
HER2
Le rôle de la protéine HER2 dans la pathogénie des cancers de
prostate reste incertain. Sa surexpression est liée à la progression vers l’hormonodépendance, comme l’a suggéré l’étude de
Signoretti publiée dans le Journal of the National Cancer Institute (12) retrouvant une augmentation de la fréquence de la
surexpression entre des tumeurs primaires traitées par chirurgie seule (17 sur 67), des tumeurs traitées par castration avant
chirurgie (20 sur 34) et des tumeurs androgénorésistantes (14
sur 18). En revanche, il faut noter qu’aucune amplification par
FISH n’a été retrouvée, quel que soit le stade de la maladie.
La fréquence de la surexpression et de l’amplification dans les
cancers androgéno-indépendants n’est pas bien établie. Une
surexpression forte d’HER2 semble peu fréquente, ainsi que
l’a montré une étude en immunohistochimie dont le but était
de sélectionner des patients pouvant être traités par un protocole docétaxel-trastuzumab (13). Sur 62 patients screenés,
4 présentaient une surexpression cotée 1+ et un seul une surexpression classée 2+. Une étude par FISH a été réalisée dans 12
cas ; 5 fois, le résultat n’était pas interprétable du fait d’artefacts ; 7 fois, il s’est avéré négatif. Dans une autre étude (14),
sur 38 patients en échec biochimique après prostatectomie
radicale, avec la technique d’immunohistochimie agréée par la
FDA, seule une tumeur présentait une surexpression 2+ (pas
de 3+). Aucune tumeur n’avait d’amplification génique décelable par FISH.
Dépistage
Le Scandinavian Prostatic Cancer Group vient de publier les
résultats d’une large étude randomisée (15) ayant inclus
695 patients présentant une tumeur de stade T1b, T1c ou T2 et
comparant prostatectomie radicale versus attitude attentiste
(watchful waiting). Avec une médiane de suivi de 6,2 ans, si la
prostatectomie radicale réduit significativement la mortalité
spécifique (16 sur 347 décès versus 31 sur 348, p = 0,02), il n’a
pas été retrouvé de différence significative en termes de survie
globale (53 sur 347 décès versus 62 sur 348, p = 0,31). Il existe,
en ce qui concerne le risque de métastases, une différence de
14 % à 8 ans en faveur du bras prostatectomie (p = 0,03). Les
cinq premières années, les différences entre les deux groupes
sont minimes. Cela confirme qu’il faut attendre de nombreuses
années avant qu’un bénéfice en survie puisse apparaître…
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
Le Norwegian Urological Cancer Group (NUCG) a décidé de
ne pas participer à la European Randomised Study on Screening for Prostate Cancer (ERSPC) (16). Il était prévu, en Norvège, une étude sur une population de 75 000 hommes âgés de
50 à 65 ans (25 000 dépistés, 50 000 témoins). Les raisons
ayant motivé ce choix sont multiples : doute sur le pouvoir statistique de l’étude, implications éthiques du screening d’une
importante population sans symptômes (la détection et la probable curabilité d’un cas de cancer de prostate justifient-elles
que 15 ou 16 hommes subissent une biopsie prostatique dont
ils ne vont sans doute pas tirer bénéfice ?), problèmes posés
par les dosages non contrôlés “sauvages” de PSA et, surtout,
anticipation du fait que la contribution de la Norvège à une
étude débutée en 1994 dans plusieurs pays européens (Belgique, Finlande, Italie, Pays-Bas, Suède, Espagne, Suisse)
n’allait pas apporter des résultats cliniques importants (les
auteurs ont estimé qu’il y aurait seulement 220 décès en Norvège pour la première analyse de suivi prévue en 2008). Les
coordinateurs de l’ERSPC (inclusions prévues : 196 000
hommes) ont regretté cette décision, argumentant leur point de
vue dans une réponse publiée également dans le Lancet Oncology (17).
Une détection précoce du cancer de la prostate est recommandée
chez les hommes ayant un antécédent familial du premier degré.
L’impact des antécédents familiaux a été évalué dans le Finnish
Prostate Cancer Screening Trial (18). Sur 20 716 participants
randomisés dans le groupe des dépistés, 964 avaient un antécédent familial, et 105 (11 %) présentaient un PSA 4 ng/ml.
Vingt-neuf tumeurs ont été diagnostiquées, soit un taux de
détection de 3 % (29 sur 964) et une valeur prédictive positive
de 28 % (29 sur 105). Sur les 19 347 participants sans antécédent familial, 1 487 (8 %) avaient un PSA 4 ng/ml. Le taux de
détection a été de 2,4 % (462 sur 19 347), la valeur prédictive
positive de 31 % (462 sur 1 487). Les auteurs ont conclu à
l’absence de différences entre les deux populations.
En développant un modèle de simulation informatique de
détection par le dosage de PSA et de mort par cancer de prostate dans une cohorte hypothétique de 2 millions d’hommes
âgés de 60 à 84 ans en 1988, et en comparant l’incidence du
modèle projeté avec les données des registres SEER (Surveillance, Epidemiology, and Ends Results) du National Cancer Institute sur la période 1988-1998, Etzioni et al. (19) ont
calculé un taux de surdiagnostic lié au dosage systématique du
PSA d’approximativement 29 % chez les hommes blancs et de
44 % chez les hommes noirs (c’est-à-dire le pourcentage de
sujets dont le diagnostic n’aurait été établi qu’à l’autopsie).
Selon les auteurs, ces résultats suggèrent que la majorité des
malades dépistés auraient eu une présentation clinique de leur
maladie et que seule une minorité des cancers retrouvés à
l’autopsie auraient été détectés par le dosage du PSA.
Hormonothérapie néoadjuvante
Soloway a rapporté les résultats négatifs à 5 ans de l’étude
contrôlée d’hormonothérapie néoadjuvante (3 mois de leuprolide et flutamide) du Lupron Depot Neoadjuvant Group avant
prostatectomie (20). Il n’a pas été retrouvé de différence à
221
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5 ans en termes de rechute biologique : le PSA était inférieur à
0,4 ng/ml chez 64,8 % des 138 patients traités par hormonothérapie, versus 67,6 % dans le groupe prostatectomie seule
(p = 0,663).
Prostatectomie
Prostatectomie par cœlioscopie
L’équipe de l’Institut mutualiste Montsouris (21) a publié une
évaluation prospective des complications péri-opératoires
observées durant trois années d’expérience de la prostatectomie par cœlioscopie (567 patients, 468 sans curage ganglionnaire). Il faut relever 21 complications sévères (3,7 %) ayant
nécessité une réintervention et 83 complications mineures
(14,6 %). Une conversion chirurgicale par voie rétropubienne
a été nécessaire dans 7 cas (1,2 %). Le taux de transfusion a
été de 4,9 %.
Prostatectomie et tumeurs de haut grade
Mian et al. (22) ont analysé le devenir des patients présentant
une tumeur de prostate de Gleason 8 traités par prostatectomie radicale dans une série rétrospective du MD Anderson de
188 patients présentant ce critère sur 1 199 patients traités par
prostatectomie radicale entre avril 1987 et octobre 1998
(médiane de suivi 60 mois). Cent huit (57 %) avaient des
marges négatives. Les patients avec des marges négatives
avaient une survie sans récidive à 5 ans statistiquement
meilleure (84 % versus 50 %, p < 0,0001).
L’équipe de la Mayo Clinic (23) a de même évalué le devenir
à long terme de 407 patients avec une tumeur de Gleason 8
(48 %), 9 (49 %) ou 10 (3 %), traités par prostatectomie (sur
un total de 6 419 patients prostatectomisés entre 1987 et 1996).
Un traitement complémentaire a été utilisé chez 45 % des
patients : 38 % ont notamment eu une hormonothérapie adjuvante. La distribution en stades était la suivante : pT2 (26 %),
pT3 (48 %) et pTx N+ (27 %). Les survies globale et sans progression à 10 ans étaient respectivement de 67 % et 36 %. En
analyse multivariée, le grade histologique (p = 0,02), le PSA
préopératoire (p < 0,0001), le traitement adjuvant (p < 0,0001)
et le stade pathologique (p = 0,036) étaient des facteurs pronostiques indépendants de la survie sans progression.
On peut conclure de ces deux études qu’une survie à long
terme peut être obtenue pour des tumeurs intracapsulaires et à
marges négatives dans cette population. Les facteurs prédictifs
de récidive sont les mêmes que ceux établis pour les autres
grades.
Place de la radiothérapie
L’intérêt d’une radiothérapie postopératoire après prostatectomie quand les marges sont positives n’est toujours pas
démontré. Choo et al. (24) ont analysé rétrospectivement le
devenir de 125 patients présentant des marges positives et/ou
une tumeur pT3 avec un PSA indétectable après prostatectomie, 73 patients étant traités par radiothérapie postopératoire
(médiane : 3,4 mois) et 52 sans radiothérapie. Si aucune différence en survie globale n’a été retrouvée à 5 ans (94 % versus
222
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95 %), en revanche, le taux de survie sans rechute biologique à
5 ans (PSA 0,2 ng/ml) était significativement supérieur dans
le groupe traité par radiothérapie adjuvante (88 % versus 65 %,
p = 0,0013). Dans une autre série (25) de 423 patients pT3N0
(médiane de suivi 7 ans) traités par radiothérapie après prostatectomie, les taux de survie globale à 5 et 10 ans étaient, respectivement, de 92 % et 73 %, et les taux de survie sans récidive (PSA < 0,05 ng/ml) de 69 % et 51 %.
Le recours à la radiothérapie de rattrapage se discute d’autant
plus dans la pratique quotidienne que ses résultats, en cas de
récidive locale ou biologique, paraissent limités (26).
Dans l’actualisation de l’essai de l’EORTC ayant inclus
415 patients, Bolla et al. (27) ont confirmé les bénéfices en
survie à long terme d’une suppression androgénique de trois
ans associée à la radiothérapie locorégionale par rapport à la
même radiothérapie utilisée seule dans les cancers de prostate
localement avancés. La survie sans récidive clinique à 5 ans
est de 40 % dans le groupe radiothérapie seule (IC 95 % : 3248) versus 74 % (67-81) dans le groupe combiné (p = 0,0001).
Les survies globales à 5 ans sont, respectivement, de 62 % (5272) et 78 % (72-84) (p = 0,0002), et les survies spécifiques à
5 ans de 79 % (72-86) et 94 % (90-98).
Association hormonothérapie et rétinoïde
L’acide 13-cis rétinoïque ayant montré en préclinique une activité antiproliférative sur des cellules de cancer de prostate,
Ferrari et al. (28) ont testé son intérêt potentiel lors du traitement initial de cancers avancés hormonodépendants dans un
essai de phase II randomisé comparant un blocage complet
avec ou sans acide 13-cis rétinoïque, sans que soit retrouvé de
modification de la courbe de décroissance du PSA.
Intérêt du docétaxel dans les cancers métastatiques en
échappement hormonal
Petrylak (29) et Coppur (30) avaient rapporté, dans deux
études de phase II testant des associations de docétaxel et
d’estramustine, des taux de réponse biologique de 74 % et
76 %. Sinibaldi (31) a publié les résultats d’un autre essai de
phase II ayant inclus 42 patients, retrouvant un taux de réponse
biologique de 45 % (IC 95 % : 29-62 %).
Les résultats de l’étude de phase II randomisée CP-2000-01
comparant deux schémas d’association de docétaxel et d’estramustine à la combinaison de mitoxantrone et de prednisone de
l’AMM ont été présentés en session orale à l’ASCO (32) et à
l’ESMO 2002 (33). Le docétaxel était administré tous
les 21 jours à la dose de 70 mg/m2 (bras A), ou selon un fractionnement J1-J8 (bras B) à la dose de 35 mg/m2. Le phosphate
d’estramustine était débuté la veille du docétaxel et délivré
ensuite pendant 4 jours à la dose orale de 280 mg x 3/jour. Sur
les 127 patients analysables, les deux combinaisons de docétaxel-estramustine ont montré une plus grande efficacité que le
schéma de référence de Tannock en termes de taux de réponse
biologique de baisse du PSA 50 % (67 % et 62 % versus
17 % ; p = 0,00001), d’amélioration de l’index de la douleur
(79 % et 56 % versus 41 % ; p = 0,007) ou de l’index de perLa Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
Intérêt des biphosphonates dans le traitement des métastases osseuses
Le zolédronate (Zometa®), biphosphonate de troisième génération, vient d’obtenir son AMM dans les cancers de prostate
avec métastases osseuses, au vu des résultats d’une étude randomisée (35), en double aveugle (zolédronate 4 mg toutes les
3 semaines en perfusion de 15 mn : 214 patients) contre placebo (208 patients) montrant une réduction significative du
nombre de patients présentant au moins un événement osseux
(33 % versus 43 %, p = 0,02), un retard à l’apparition du premier événement osseux (p = 0,011), une diminution du score
de douleur (à 9 mois : 0,38 versus 0,78, p = 0,03). En
revanche, la survie n’est pas modifiée.
Tumeurs neuro-endocrines
Les tumeurs à composante neuro-endocrine représentent une
entité clinique à part, caractérisée par une hormonodépendance
courte, une dissociation entre un volume tumoral prostatique
important, des taux faibles de PSA, des localisations ganglionnaires souvent prédominantes, des localisations viscérales pulmonaires, hépatiques et cérébrales. Elles répondent à une chimiothérapie de type étoposide-cisplatine (36). L’association de
doxorubicine à cette combinaison de référence n’est source que
d’une importante toxicité surajoutée, sans manifestement
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
réf
Une large étude scandinave comparant prostatectomie totale et “wait and see” publiée dans le New
England Journal of Medicine n’a pas retrouvé de différence significative en termes de survie globale, avec
une médiane de suivi de 6,2 ans, malgré une diminution significative de la mortalité spécifique, remettant en cause l’intérêt du
dépistage.
À contre-pied, l’Association française d’urologie insiste sur le
devoir d’information en rappelant que le diagnostic précoce, qui
repose sur le PSA et le toucher rectal, offre le maximum de chances
de guérir de la maladie.
Il faut insister, surtout, sur les importantes avancées biologiques
fondamentales et, notamment, sur les premières données des
micro-arrays, qui devraient orienter rapidement vers de nouveaux
axes thérapeutiques...
on
Les résultats de l’étude française de phase II randomisée, montrant un net avantage en faveur de l’association docétaxel-phosphate d’estramustine, constituent la première étape vers de nouvelles pratiques
détrônant l’association, actuellement de référence, mitoxantroneprednisone dans les cancers hormonorésistants.
ac
tio
n
Trastuzumab (Herceptin®)
Une étude réalisée au MSKCC de New York et publiée dans le
Journal of Clinical Oncology (34) a pu seulement montrer
l’absence d’intérêt du trastuzumab pour les tumeurs n’exprimant pas HER2 et a conduit ses auteurs à conclure qu’il ne
peut y avoir de développement sans une identification fiable et
reproductible des tumeurs HER2+ qui pourrait permettre de
sélectionner les patients pouvant potentiellement bénéficier de
ce traitement. Le test utilisé dans cette étude était
l’Herceptest®, trop sensible : il était retrouvé 42 % de positivité
dans les tumeurs androgénorésistantes, avec un IC 95 %
variant de 14 à 60 %…
Insistons, comme nous l’avions rapporté préalablement, sur le
fait qu’il n’est pas retrouvé, en règle générale, d’amplification
génique par les différentes équipes (la FISH est constamment
négative).
apporter de bénéfice supplémentaire, comme le montre une
étude de phase II menée au MD Anderson (37) sur 38 patients
inclus entre 1992 et 1998 et présentant un carcinome à petites
cellules métastatique bien caractérisé, pur ou associé à de l’adénocarcinome. Le taux de réponse objective observé a été de
61 %, avec des médianes de temps jusqu’à progression et de
survie globale respectivement de 5,8 mois et de 10,5 mois. Les
effets secondaires ont été majeurs, avec 100 % de neutropénies,
66 % de thrombopénies de grades 3-4 et 3 décès toxiques.
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formance (79 % et 59 % versus 35 % ; p = 0,001) et d’augmentation du bénéfice clinique (70 % et 50 % versus 32 % ;
p = 0,009). La durée médiane sans progression du PSA était
supérieure dans les bras A et B par rapport au bras C (9,1 et
9,5 mois versus 1,7 mois ; p = 0,00001). Au plan de la tolérance, il convient de remarquer l’absence de neutropénie de
grades 3-4 pour le schéma fractionné B contre, respectivement,
37 % (16 sur 43) et 48 % (20 sur 42) pour les bras A et C. Il
n’a été rapporté aucune neutropénie fébrile avec le docétaxel.
Malgré la “couverture” de coumadine, il faut noter 7 % de
complications thromboemboliques dans les bras A et B. C’est
la première fois qu’une étude randomisée montre un avantage
en termes de survie par rapport au schéma de référence
(18,6 et 18 mois versus 11,6 mois ; p = 0,002).
CANCER DE VESSIE
Chez les sujets jeunes
Les données du MSKCC de New York (38) sur 74 patients
âgés de 40 ans et moins n’ont pas montré de différence quant à
la distribution en stades et à l’histoire naturelle par rapport à
une population plus âgée (de 65 ans et plus). Elles suggèrent
qu’une partie de ces sujets jeunes traités par cystectomie présentent des tumeurs particulièrement agressives de mauvais
pronostic en raison d’un fort potentiel métastatique (il n’a pas
été retrouvé, en revanche, de différence en termes de récidive
locale).
Morbidité de la cystectomie chez les sujets âgés (> 75 ans)
Soulié et al. (39) ont rapporté l’expérience multicentrique de
73 cystectomies (51 dérivations externes, 22 néovessies
iléales) réalisées entre 1995 et 2000. L’âge médian était de
77,3 ans (75-89 ans). La durée médiane d’intervention a été de
263 minutes, la mortalité périopératoire de 2,7 %, le taux de
complications précoces et tardives postopératoires de 46,5 %
et 16,4 %. Trois réinterventions ont été nécessaires. Les complications précoces les plus fréquentes ont été les pyélonéphrites (12,3 %), les désorientations (10,9 %), les pneumopa223
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thies (8,2 %), les iléus prolongés (12,3 %) ; pour les complications tardives, il s’agit des sténoses urétérales anastomotiques
(5 cas) et des hernies (3 cas). À condition d’une bonne sélection et d’une approche médicale multidisciplinaire, il est possible d’envisager une cystectomie chez des sujets âgés avec
une morbidité périopératoire acceptable.
première ligne métastatique, un taux de réponse de 24,3 %
(IC 95 % : 11,9-41,7 %). Les médianes de survie sans progression et de survie globale étaient, respectivement, de 3 mois et
de 7,1 mois. Le même groupe a initié une étude d’association
de paclitaxel (100 mg/m2) et de gemcitabine (600-800 mg/m2)
J1, J8, J15 tous les 28 jours.
Importance de la qualité du curage ganglionnaire
Herr et al. (40) ont évalué la relation entre le nombre de ganglions enlevés lors du curage et le risque de récidive locale
dans une série de 322 patients traités par cystectomie et curage
bilatéral. Dans les stades pN0 et pN1, une amélioration de la
survie était associée à une augmentation du nombre de ganglions prélevés. Les auteurs concluaient qu’il fallait au moins
9 ganglions examinés pour définir correctement le statut ganglionnaire. Cette information est nécessaire non seulement
pour le traitement et le pronostic, mais aussi pour identifier les
patients pouvant bénéficier d’un traitement adjuvant.
Deuxième ligne de chimiothérapie dans les cancers de vessie
avancés
Il n’existe pas de standard.
Avec un schéma ambulatoire associant, toutes les deux
semaines, gemcitabine (2 500-3 000 mg/m 2 ) et paclitaxel
(150 mg/m2), C. Sternberg (46) a rapporté 24 répondeurs sur
41 patients ayant déjà reçu une première ligne de chimiothérapie à base de platine en phase métastatique, adjuvante ou
néoadjuvante, soit un taux de réponse de 60 % ( IC 95 % : 4575 %). La médiane de durée de réponse a été de 6,4 mois et la
médiane de survie, de 14,4 mois. Trente-deux pour cent des
patients ont développé une neutropénie de grades 3-4 et 7 %
une neutropénie fébrile.
Dans une étude de phase II (47) ayant inclus 51 patients préalablement traités par une ou deux lignes de chimiothérapie, l’association de cisplatine (30 mg/m2), gemcitabine (800 mg/m2) et
ifosfamide (1 g/m2) délivrée à J1 et répétée à J8 et J15 en cas de
tolérance hématologique acceptable a permis d’obtenir un taux
de réponse objective de 40,8 % (IC 95 % : 27-56 %). Quarantehuit patients (94,1 %) ont eu une toxicité hématologique doselimitante à J8 ou J15 permettant de conclure que ce schéma
d’administration n’est pas applicable. Les auteurs recommandent seulement deux injections espacées toutes les 4 semaines.
Traitements combinés avec préservation de vessie
Gospodarowicz, dans un éditorial du Journal of Clinical Oncology (41), a fait le constat de la place limitée, dans les pratiques, des essais de préservation d’organe. Les associations
radio-chimiothérapie après résection transurétrale dans les cancers de vessie restent marginales malgré les données, maintenant à long terme aux États-Unis, de l’équipe de Shipley et, en
Europe, des équipes allemandes (42, 43). Pourquoi ? L’expérience internationale en a pourtant confirmé les bons résultats
en termes de contrôle local et de survie pour les tumeurs T2-3a
de moins de 5 cm localisées au dôme, totalement réséquées et
sans CIS. La modification des attitudes devrait venir d’une
meilleure coopération entre les différents acteurs concernés. Il
est important de noter que des améliorations sont aussi attendues des progrès de l’imagerie, de la radiothérapie conformationnelle et de la découverte de nouveaux paramètres biologiques pronostiques pour mieux cibler les patients pouvant
bénéficier de ces traitements.
Chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer de vessie localisé
R. Hall (44) a présenté l’actualisation à 7 ans de l’essai du
MRC comparant, dans les cancers invasifs, trois cycles de
CMV néoadjuvant avant le traitement local (qui pouvait faire
appel soit à une cystectomie, soit à une radiothérapie exclusive) au seul traitement local. Cette étude, publiée en 1999
dans le Lancet, constitue à ce jour la plus large étude néoadjuvante en termes de nombre de patients, avec 976 patients
inclus (491 dans le bras chimiothérapie versus 485). La différence en survie globale de 6 % en faveur du traitement néoadjuvant se maintient à 7 ans.
Il ne faut pas oublier les indications bien ciblées de la
tentative de préservation de la vessie par une association de résection transurétrale et de radio-chimiothérapie dans les cancers invasifs. Ces pratiques restent marginales, tant en France qu’aux États-Unis, par rapport à ce
qu’elles pourraient être. Les progrès viendront du développement
de la multidisciplinarité.
réf
on
224
HER2
Dans deux publications récentes (49, 50), un pourcentage
élevé de tumeurs de vessie métastatiques (respectivement
67 % et 71 %) présentent une surexpression d’HER2 et pourraient être candidates à des traitements ciblés par le trastuzumab (Herceptin®) ou par des inhibiteurs de tyrosine kinase. En
immunohistochimie, cette surexpression, au contraire de celle
des cancers du sein, est souvent hétérogène, avec des secteurs
pouvant présenter une forte surexpression et d’autres, aucune
fixation pour l’anticorps anti-HER2 utilisé. Il existe une bonne
corrélation entre l’expression d’HER2 au niveau de la tumeur
primitive et celle au niveau des métastases.
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Chimiothérapie de première ligne métastatique
Un essai conduit par l’ECOG (45) s’est intéressé spécifiquement à des patients présentant une insuffisance rénale (créatinine comprise entre 16 et 40 mg/l). Avec une association de
paclitaxel (225 mg/m 2 ) et de carboplatine (AUC 6) reprise
toutes les trois semaines, il a été obtenu, chez 37 patients en
Avec du Taxol® hebdomadaire (80 mg/m2 en perfusion d’une
heure), il a été rapporté, dans une étude de phase II (48) ayant
inclus 31 patients en deuxième ligne de chimiothérapie, un
taux de réponse objective modeste de 10 % (IC 95 % : 020 %), avec un temps médian jusqu’à progression de 2,2 mois.
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
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Enfin des études s’intéressant spécifiquement aux
patients unfit, ces exclus des protocoles et des
“bonnes pratiques” en raison de leur âge, de leur fonction rénale, de leurs comorbidités, et qui représentent
notre lot quotidien !
Les données biologiques semblent matures pour envisager des
thérapeutiques ciblant HER2 et/ou le récepteur de l’EGF dans les
formes avancées.
CANCER DU REIN
Intérêt de la néphrectomie dans les cancers du rein métastatiques
Alors que sa place était toujours discutée, les données de
l’essai contrôlé rapporté par Flanigan dans le New England
Journal of Medicine (51) ont permis de montrer que la
néphrectomie suivie d’interféron alpha-2b (120 patients) améliorait la survie par rapport à un traitement par l’interféron
seul : 11,1 mois versus 8,1 mois (p = 0,05).
Immunothérapies
Une revue très complète publiée dans le Lancet Oncology (52)
a fait le point sur les traitements biologiques des cancers du
rein (interférons, interleukine 2, LAK, TIL, vaccinations, cellules dendritiques, allogreffes, molécules anti-angiogéniques,
inhibiteurs de tyrosine kinase). Signalons aussi les articles
généraux d’Azpodien (53) et de Motzer (54) sur les résultats
de l’interféron alpha-2 et de l’interleukine 2. Ces dernières
années ont confirmé la nécessité de sélectionner les candidats
pouvant potentiellement bénéficier de telles approches :
patients en bon état général, sans syndrome inflammatoire,
avec peu de sites métastatiques, sans métastases hépatiques,
osseuses ou cérébrales…
Dans cette optique, une analyse des longs survivants (médiane
de suivi : 77 mois) après traitement, parmi 782 patients inclus
dans 5 essais successifs du Groupe français d’immunothérapie,
a été rapportée par S. Negrier cette année à l’ASCO
(abstr. 735) et publiée dans Annals of Oncology (55). Cent
trente-huit patients ont été traités par interleukine 2 i.v. seule,
147 par interféron, 140 par l’association des deux, 357 par une
combinaison sous-cutanée, avec du 5-FU dans 172 cas. La
médiane de survie de l’ensemble de la population a été de
12,8 mois. Cent trente-six patients (17,4 %) étaient vivants à
3 ans et 31 (4 %) à 5 ans. Sur les 136 survivants à 3 ans, 27 %
ont présenté une réponse partielle ou complète, 49 % une stabilisation ou une réponse mineure et 20 % une progression
sous traitement. Ces proportions restaient identiques à 5 ans :
respectivement de 32 %, 45 % et 19 %. Ces données permettent de conclure que la plupart des longs survivants ne sont pas
de bons répondeurs à l’immunothérapie. Chez les longs survivants, il existe, en revanche, un pourcentage significatif
(p < 0,001) plus important de patients à bon PS (ECOG 0),
présentant un seul site métastatique, sans métastase osseuse,
avec un intervalle libre par rapport à la néphrectomie de plus
de un an et un “bon profil biologique” (taux d’hémoglobine, de
plaquettes et de phosphatases alcalines normaux, absence de
syndrome inflammatoire).
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
Anti-angiogéniques
L’inhibition de l’angiogenèse, en particulier du VEGF (vascular endothelial growth factor) paraît être une cible importante
dans le cancer du rein (56).
Parmi les avancées de l’année, il faut surtout relever les résultats rapportés à l’ASCO 2002 avec le bevacizumab (Avastin®),
un anticorps monoclonal chimérique humanisé anti-VEGF.
Dans cette étude (57), 150 patients présentant un cancer du
rein métastatique ont été randomisés entre deux doses
(3 mg/kg après une dose de charge de 4,5 mg/kg et 10 mg/kg)
toutes les deux semaines versus placebo. Le traitement était
poursuivi jusqu’à progression pour une durée maximale de
2 ans. Le bevacizumab améliore significativement le temps
jusqu’à progression, qui constituait l’objectif primaire de cette
étude, avec respectivement, en médiane : 41 jours pour le bras
placebo, 97 jours pour le bras faible dose et 147 jours pour le
bras forte dose. Le bénéfice est significativement plus net pour
la forte dose (forte dose versus placebo, p < 0,001 – forte dose
versus faible dose, p = 0,047 – faible dose versus placebo,
p = 0,03). Les réponses objectives ont été rares (4). Les toxicités ont été minimales (hypertension, protéinurie asymptomatique)
Neovastat®, composé de molécules hydrosolubles extraites de
cartilage, a fait l’objet d’une étude de phase II (à la dose de
60 ml/j puis de 240 ml/j en deux prises) sur un effectif très
limité de 22 patients présentant un cancer du rein métastatique
réfractaire aux traitements standard (58). Deux réponses objectives ont été rapportées. Une relation statistiquement significative entre la dose et la survie (16,3 mois pour la dose de
240 ml/j versus 7,1 mois pour la dose de 60 ml/j, p = 0,01) a
été retrouvée, mais sur un si petit effectif que des conclusions
semblent pour le moins prématurées. Une étude internationale
de phase III est en cours.
En ce qui concerne le thalidomide, un essai de phase II ayant
inclus 26 patients avec des doses initiales de 200 mg par jour,
augmentées de 200 mg toutes les deux semaines jusqu’à 800 mg
par jour, si la tolérance le permettait, n’a pas mis en évidence de
réponse objective (59). Seize patients ont présenté une stabilisation. Le taux de survie sans progression à 6 mois a été de 32 %
(IC 95 % : 14 %-50 %). Trois patients étaient stables à 16 mois,
plus de 16 mois et plus de 18 mois. Signalons qu’une dose
maximale de 800 mg, 600 mg, 400 mg et 200 mg par jour a pu
être atteinte, respectivement, dans 19 %, 38 %, 33 % et 12 %
des cas. Les principales toxicités relevées ont été une asthénie,
une constipation, des œdèmes, une ataxie et une neuropathie
sensitivo-motrice. L’équipe du MD Anderson de Houston a également rapporté les résultats d’une étude de phase II (60) sur
20 patients traités par des doses croissantes de thalidomide (de
200 mg/j à 1 200 mg/j maximum, en augmentant de 100 à
200 mg/semaine). Les principales toxicités ont été la somnolence, la constipation, l’asthénie et une neuropathie périphérique
d’apparition tardive. Deux patients ont présenté une réponse
partielle et neuf, une stabilisation pendant une durée moyenne
de 14 mois. Le temps médian jusqu’à progression a été de
4,7 mois. Quatre autres études de phase II (61-64) se sont intéressées au thalidomide dans les cancers du rein. En regroupant
les patients de ces études, le taux de réponse objective est de
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6 % (8 sur 144 évaluables). Dans trois de ces études, 24 à 32 %
de ces patients avaient une survie sans progression de plus de
5 mois. L’ECOG a initié un essai de phase III comparant interféron alpha-2 avec ou sans thalidomide.
Rini et al. (67) ont présenté des résultats concernant
15 patients ayant un adénocarcinome du rein métastatique
réfractaire à l’interleukine 2 traités par allogreffe non myéloablative. Le conditionnement initial par fludarabine et cyclophosphamide a été modifié (doublement des doses de cyclophosphamide) après les quatre premiers patients en raison de
l’échec de la prise de greffe dans trois cas. Le traitement
immunosuppresseur post-transplantation faisait appel à du
tacrolimus et à du mycophénolate mofétil. Sur les douze
patients ayant au moins 180 jours de suivi, 4 ont présenté une
réponse partielle (aucune réponse complète). Une GVH aiguë
est survenue dans deux cas, une GVH chronique dans 6 cas. Il
faut relever quatre décès toxiques liés à la greffe.
Notons que d’autres conditionnements peuvent être utilisés,
comme celui de Seattle (68), associant seulement de la fludarabine (30 mg/m2 x 3) et une irradiation corporelle totale de 2 Gy
sans cyclophosphamide, avec, comme traitement immunosuppresseur post-transplantation, mycophénolate mofétil et ciclosporine. Il peut être totalement réalisé en ambulatoire.
Tumeurs rares
Les carcinomes sarcomatoïdes sont de très mauvais pronostic. Dans une série rétrospective (1987-1998) du MD Anderson
sur 108 patients, la médiane de survie était de 9 mois, avec
77 % des patients d’emblée métastatiques (69). Vingt-huit
patients sur 86 ont présenté une réponse partielle à un traitement systémique (aucune réponse complète).
L’association doxorubicine-ifosfamide est inefficace dans ces
carcinomes sarcomatoïdes du rein, comme l’a montré une étude
multicentrique française (aucune réponse sur 25 patients) (70).
Une équipe de Californie (71) s’est intéressée à 31 tumeurs
inclassables du rein, qui représentaient 2,9 % des tumeurs du
rein de cette série. Comparativement aux adénocarcinomes à
cellules claires, celles-ci sont associées à des tumeurs de plus
grande taille, à plus d’envahissements des structures de voisi226
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nage et d’atteintes surrénaliennes, osseuses, ganglionnaires ou
à distance, et à un plus mauvais pronostic, que la néphrectomie
n’améliore pas plus que l’immunothérapie (médiane de survie
de 4,3 mois).
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Les immunothérapies non spécifiques par cytokines
font leur bilan de près de deux décennies et s’ouvrent
à de nouvelles associations, notamment avec des
traitements anti-angiogéniques.
Les mini-allogreffes pointent leur nez avec des hauts et des bas...
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Allogreffes à conditionnements atténués (mini-allogreffes)
La publication de Childs (66) avait ouvert un nouvel espoir
thérapeutique avec un taux de réponse de 53 % (le plus souvent durable, avec 3 répondeurs complets en rémission entre
16 et 27 mois) sur 19 patients présentant un cancer du rein
métastatique traités par une mini-allogreffe.
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Traitements ciblant des récepteurs de facteurs de croissance
membranaires
Le ZD 1839 (Iressa®), inhibiteur de tyrosine kinase de l’EGF-R,
en monothérapie à la dose de 500 mg par jour ne s’est pas
montré efficace, ne générant aucune réponse ni aucune modification de la survie sans progression (comparaison historique)
dans une étude de phase II du Memorial Sloan Kettering de
New York (65) comportant 18 patients.
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La grande nouveauté de l’année réside dans les premières données positives d’un essai contrôlé avec
l’anticorps anti-VEGF (bevacizumab) dans les cancers
du rein métastatiques.
TUMEURS GERMINALES TESTICULAIRES
ET EXTRAGONADIQUES
P53
La grande chimio-sensibilité des tumeurs germinales a été
attribuée à des taux élevés de p53 sauvage. En fait, des taux
élevés de p53 ne sont pas directement corrélés à la sensibilité à
la chimiothérapie, comme le montre une étude réalisée en
immunohistochimie et Western-Blot sur 39 tumeurs germinales (72). L’inactivation de la p53 n’apparaît pas comme un
événement habituel dans le développement des résistances au
cisplatine.
Qualité de vie
L’équipe du centre Baclesse de Caen a réalisé une étude castémoin de la qualité de vie chez les longs survivants de cancers du testicule (73). Soixante et onze patients (médiane de
suivi : 11 ans) identifiés à partir du registre du Calvados ont
été appariés à 119 sujets contrôles en fonction de l’âge et du
lieu de résidence. Il n’a été retrouvé aucune différence entre
les deux groupes en ce qui concerne la qualité de vie en rapport avec la santé, la vie familiale (pas plus de divorces) ou
professionnelle. Les modifications de la vie sexuelle et de la
fécondité représentent les seules séquelles physiques tardives.
Le problème social le plus sérieux à distance est lié aux questions d’emprunt auprès des banques.
Le paradigme de la réduction de la morbidité sans le sacrifice de l’efficacité (74)
Avec les taux de curabilité des stades précoces, la fertilité et
l’absence de troubles de l’éjaculation deviennent des considérations de plus en plus importantes. La préservation de l’éjaculation dépend de l’expérience du chirurgien et de la diminution
des indications du curage lombo-aortique. Comment peut-on
éviter des curages inutiles (75) ? Dans les tumeurs germinales
non séminomateuses (TGNS), approximativement 40 % des
masses correspondent à de la nécrose et 50 % contiennent des
éléments tératomateux matures. Beck et al. (76) ont analysé
rétrospectivement l’expérience d’Indianapolis sur 644 patients
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
traités par curage après chimiothérapie pour déterminer si la
présence ou l’absence de tératome sur la pièce d’orchidectomie était prédictive de la présence de tératome sur l’histologie
du curage après chimiothérapie. Quatre-vingt-cinq pour cent
des patients présentant du tératome sur la pièce d’orchidectomie auront également du tératome en rétropéritonéal, mais,
surtout, celui-ci est retrouvé chez 48 % de ceux qui n’en présentaient pas au niveau de l’orchidectomie. La probabilité d’en
retrouver au niveau du curage est corrélée à l’importance de
l’atteinte rétropéritonéale.
On ne peut donc déroger à la règle de l’exérèse des masses
résiduelles après chimiothérapie ayant permis la normalisation
des marqueurs.
Intérêt du PET scan
Un PET scan positif est hautement prédictif de la présence
d’un carcinome viable chez des patients traités pour une
tumeur germinale non séminomateuse et présentant des masses
résiduelles postchimiothérapie ainsi que des marqueurs négatifs (77).
Formes extragonadiques
Un faible pourcentage (3-5 %) des tumeurs germinales primitives sont extragonadiques. Une enquête internationale (78) a
permis d’analyser les données concernant 635 cas traités entre
1975 et 1996 dans 11 centres de référence américains et européens. Trois cent quarante et un patients (54 %) avaient une
tumeur médiastinale primitive et 283 (45 %) une tumeur rétropéritonéale. Dans 104 cas (16 %), il s’agissait d’un séminome
pur.
Le taux de deuxième tumeur solide (7 cas, incidence : 0,3 %)
n’a pas été différent de celui d’une population témoin appariée. Il n’a pas été observé de leucémie secondaire à la chimiothérapie. En revanche, 17 des 287 patients avec une tumeur
médiastinale primitive ont présenté des désordres hématologiques dans un court intervalle de 6 mois (0-47 mois). Sur les
treize patients ayant eu une analyse cytogénétique, 38 %
avaient un isochromosome 12 : 1(12p).
Le pronostic de ces patients était très sombre, avec une
médiane de survie de seulement 5 mois (0-16 mois).
En ce qui concerne les séminomes purs, la réponse au traitement a été très bonne, avec 92 % de rémission complète. Sur
les 25 patients ayant eu la résection d’une masse résiduelle,
seuls 2 (8 %) présentaient encore des cellules viables ou du
tératome mature. Les survies sans récidive à 5 ans ont été, respectivement, de 77 % et de 88 % pour les tumeurs rétropéritonéales et médiastinales primitives, alors que le taux de survie
globale était équivalent (88 %).
Pour les tumeurs non séminomateuses médiastinales,
143 patients ont bénéficié d’une résection chirurgicale de
masses résiduelles montrant la persistance d’une tumeur viable
dans 49 cas (34 %) et d’éléments de nature non germinale dans
2 cas (1,4 %). La survie globale à 5 ans était de 45 %. La survie des localisations rétropéritonéales primitives (62 % à
5 ans) reste inférieure à celle des localisations gonadiques.
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
Tumeurs métachrones des formes extragonadiques
La fréquence des tumeurs métachrones des cancers du testicule
est bien connue. Celle des tumeurs extragonadiques l’est beaucoup moins. Une enquête internationale (79) conduite sur
635 cas (données de 11 centres entre 1975 et 1996) a retrouvé
16 cas (4,1 %), avec un délai médian de 60 mois (14102 mois). Le risque cumulatif de développer un cancer du testicule métachrone 10 ans après le diagnostic était de 10,3 %
(IC 95 % : 4,9-15,6 %). Il était plus élevé en cas de tumeur non
séminomateuse (14,3 %, IC 95 % : 6,7-21,9 %) et, notamment,
de localisation rétropéritonéale (14,2 %, IC 95 % : 5,622,8 %), qu’en cas de séminome (1,4 %, IC 95 % : 0-4,2 %).
Chimiothérapie de rattrapage des séminomes
Un traitement de rattrapage par une chimiothérapie conventionnelle ou intensive permet d’obtenir une rémission complète
durable chez environ la moitié des patients présentant un séminome pur en échec après une première ligne de chimiothérapie
à base de platine, comme le montre l’étude rétrospective de
l’équipe du Memorial Sloan Kettering de New York (80) sur
une série de 27 patients identifiés entre 1987 et 1999. Quinze
(56 %) ont obtenu une rémission complète soit par une chimiothérapie conventionnelle à base de cisplatine et d’ifosfamide
(9 patients), soit par une chimiothérapie intensive (6 patients).
Quatorze (52 %) sont toujours en rémission complète, avec un
recul moyen de 72 mois.
Intensification de fermeture dans les tumeurs germinales
non réfractaires en première rechute ou en réponse incomplète après une chimiothérapie à base de platine
L’étude européenne IT 94 activée par l’Institut GustaveRoussy (81) a inclus 246 patients, traités initialement par
2 cycles de VIP ou de VeIP (en fonction du traitement de première ligne avec vinblastine ou avec étoposide). Les patients
progressifs sont sortis de l’essai. Les autres ont été randomisés
entre la poursuite de 2 cycles identiques (128 patients) et,
après une nouvelle cure, un cycle de CarboPEC (135 patients)
suivi d’une autogreffe ou d’une injection de cellules souches.
Les résultats de cet essai permettent de conclure à l’absence
d’intérêt d’une intensification terminale dans le rattrapage des
formes non réfractaires en première rechute ou en réponse
incomplète à une chimiothérapie d’induction avec platine.
Dans le bras non intensifié (128 patients), 56 patients sont
décédés (4 de toxicités), contre 57 sur 135 dans l’autre bras
(9 décès toxiques). Il faudra s’orienter dans l’avenir vers
d’autres approches thérapeutiques intégrant des intensifications itératives et de nouvelles molécules…
Tumeurs réfractaires au platine
Dans les tumeurs germinales réfractaires au platine, seuls
l’ifosfamide, le paclitaxel et la gemcitabine ont montré une
certaine efficacité dans des études de phase II, avec des taux
de réponse pouvant atteindre 15-20 %. L’association de paclitaxel (110 mg/m2) et de gemcitabine (1 000 mg/m2) à J1, J8 et
J15 des cycles et reprise à J28 a permis d’obtenir un taux de
réponse objective de 21,4 % (six réponses sur 28 patients éva227
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luables, dont trois réponses complètes) dans une étude de
l’ECOG (82). Deux des patients étaient toujours en rémission
complète à 15 et 25 mois.
Dans une étude de phase II réalisée chez 32 patients présentant
une tumeur germinale en rechute ou réfractaire, ayant reçu une
médiane de 7 cycles avec cisplatine et traités par oxaliplatine à
la dose de 60 mg/m2 à J1, J8 et J14 ou à la dose de 130 mg/m2
à J1 et J15 de cycles repris toutes les 4 semaines, Kollmannsberger et al. (83) ont rapporté quatre réponses partielles (13 %,
IC 95 % : 1-24 %).
L’absence d’expression de c-kit ou de membres de la famille
du récepteur de l’EGF dans les tumeurs germinales réfractaires
ne permet pas de penser que des thérapeutiques ciblant ces
récepteurs de tyrosine kinase puissent être efficaces (84).
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Alors que la médecine permet de guérir une majorité
des patients avec un minimum de séquelles, il serait
temps que la société et la législation s’adaptent pour
leur permettre l’intégration sociale qu’ils méritent
sans payer le prix de la curabilité auprès des banques...
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L’étude IT 94 a montré qu’une intensification tardive
n’avait pas de place dans le traitement des tumeurs
germinales non réfractaires en première rechute ou
en réponse incomplète après une chimiothérapie à
base de platine. Place aux intensifications itératives et aux nouvelles molécules...
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229
T
U
M
INTERVIEW
Dr S. Oudard
Les données définitives
de l’étude CP-2000-01
montrent des différences
très nettes en faveur de
l’association docétaxelestramustine comparée
au schéma classique de
Tannock. Pouvait-on anticiper ces résultats ?
Oui. Avant de se lancer
dans une étude clinique
sur des patients présentant un cancer de la prostate hormonorésistant,
nous avons mis au point,
dans le laboratoire du
Dr M.F. Poupon, à l’Institut
Curie, un modèle humain
de xénogreffe de cancer
de la prostate appelé “PAC
120”, avec son variant
hormonosensible et ses
variants hormonorésistants (1). Ces modèles
ont été parfaitement bien
définis sur les plans cytogénétique et moléculaire ;
ils nous ont permis de tester, en préclinique, des
associations de chimiothérapie et d’évaluer la
meilleure association thérapeutique. Nous avons
testé la mitoxantrone, le
230
E
U
R
S
U
R
O
docétaxel, le phosphate
d’estramustine seul ou en
association. Nous avons
démontré que les variants
hormonorésistants sont
très sensibles à l’association docétaxel-estramustine, à la fois en termes de
diminution de la taille des
tumeurs xénogreffées et
en termes de prolongation
de la survie par rapport à
la mitoxantrone (2). Ces
résultats très prometteurs et la publication de
l’étude de Savarese nous
ont conduits à réaliser, en
France, une étude de
phase II randomisée sur
130 patients comparant
le schéma docétaxelestramustine-prednisone
versus mitoxantrone-prednisone. Les résultats
définitifs des deux associations de docétaxel et
d’estramustine sont comparables à ceux des
essais de phase II qui ont
été publiés par Sinibaldi,
Petrylak et Coppur.
vie globale par les deux
études de phase III dont
les inclusions sont
closes :
– l’étude européenne de
phase III TAX-V-327 comparant le docétaxel selon
deux schémas (tous les
21 jours ou hebdomadaire) à la mitoxantrone
(1 002 patients) ;
– l’étude 9916 du SWOG
comparant l’association
docétaxel-estramustine à
la mitoxantrone (620 patients).
Il ne me paraît plus
éthique de proposer à un
patient ayant un cancer
de la prostate hormonorésistant un traitement par
mitoxantrone, qui a une
efficacité très limitée.
Par ailleurs, notre schéma
d’administration du docétaxel à J1 et J8 tous les
21 jours, qui ne présente
pas de toxicité de grades
3-4, me paraît le schéma
idéal pour les patients fragiles.
Ces données vont-elles
changer rapidement nos
pratiques ? Lequel des
deux schémas
d’association privilégier ?
Il s’agit de la première
étude contrôlée montrant
un bénéfice en survie.
Puisque c’est une étude
de phase II randomisée
dont la survie n’était pas
l’objectif principal, il faut
attendre la confirmation
de l’amélioration de la sur-
En attendant
l’enregistrement du
docétaxel, quelle attitude
adopter ?
Dans un premier temps, il
faut sensibiliser nos confrères urologues à cette
avancée thérapeutique
dans les cancers de la
prostate hormonorésistants après une première
ligne d’hormonothérapie
et un retrait des antiandrogènes.
L
O
G
I
Il faut encore améliorer ce
schéma thérapeutique
(docétaxel-estramustineprednisone) et inclure ces
patients dans des protocoles prospectifs thérapeutiques de façon à ce
qu’ils bénéficient de cette
molécule.
Q
U
E
S
est de la conception des
essais que dans les résultats obtenus. En ce qui
concerne HER2, les publications actuelles ne sont
pas très encourageantes.
Il n’est, en règle générale,
pas retrouvé, comme dans
le cancer du sein, d’amplification génétique (les
FISH sont constamment
négatives) ; la publication
de Morris (J Clin Oncol) sur
les premières données cliniques chez l’homme est
très décevante.
D’autres voies sont à
l’étude, notamment l’inhibition de Bcl-2 par la
molécule augmerosen en
association avec le docétaxel. Les domaines d’exploration scientifique et
clinique sont actuellement vastes et passionnants dans le cancer de la
prostate après 15 ans de
morosité.
Quelles sont les
perspectives dans un
avenir proche ?
Grâce à notre modèle de
xénogreffe PAC 120, nous
avons pu travailler sur un
meilleur ciblage thérapeutique, et nous allons proposer des essais cliniques
fondés sur un rationnel
préclinique fort, comme
pour l’essai CP-2000-01.
Avant tout, nos approches
thérapeutiques se situeront à un stade plus précoce de la maladie. Des
essais se mettent en
place, en néoadjuvant,
pour des tumeurs localement avancées, de grade
élevé, et, en adjuvant, en
phase d’échappement bio- R É F É R E N C E S
logique (rising PSA).
En phase d’échappement 1. de Pinieux G, Legrier ME et al.
hormonal, il faut privilé- Clinical and experimental proof a new model of
gier les associations avec gression
human prostate cancer and thedes traitements ciblés. Si rapeutic approach. Am J Pathol
l’on se fonde sur des argu- 2001 ; 159 : 753-64.
ments expérimentaux, le
récepteur de l’EGF pour- 2. Oudard S, Legrier ME, BrasGoncalves R et al. Response of
rait être une des cibles à androgen-dependent and indeprivilégier. Cependant, les pendent human prostate cancer
premières données pré- xenografts to docetaxel, alone or
with estramustine
sentées à l’ESMO sur le ZD combined
phosphate, as compared to
®
1839 (Iressa ) sont déce- mitoxantrone. J Urol 2002 ; sous
vantes, tant pour ce qui presse.
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
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