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LE GÈNE DU MOIS
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La Lettre du Cancérologue - Volume XII - no2 - mars-avril 2003
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e cancer de la prostate représente un important pro-
blème de santé publique, et de nombreux aspects en
restent très controversés, comme le dépistage systé-
matique par la mesure du PSA ou la prise en charge thérapeu-
tique initiale optimale (1). L’oncogénéticien n’est pas plus à
l’aise dans cette pathologie. Certes, la parution de publications
récentes (revues plus loin) apporte des éléments nouveaux, mais
elle ne permet pas de dégager un consensus pour le conseil géné-
tique. Les quelques éléments rappelés dans cet article visent aussi
à montrer les difficultés rencontrées dans l’identification des
gènes de prédisposition au cancer de la prostate.
DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES
Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent en Europe
et en Amérique du Nord, représentant le tiers des nouveaux cas
de cancer chez l’homme (2). Une augmentation de l’incidence
du cancer de la prostate est évidente au niveau mondial, et une
partie de cette augmentation est due à la large utilisation du dépis-
tage pré-symptomatique par la mesure du PSA (3). Le cancer de
la prostate est une pathologie de l’homme âgé, avec un âge moyen
au moment du diagnostic de 72 à 74 ans. Près de 85 % des cas
sont diagnostiqués après l’âge de 65 ans, et seulement environ
un cas sur mille survient avant 50 ans (4).
Plusieurs arguments épidémiologiques solides soutiennent
l’hypothèse d’une importante composante héréditaire dans le
cancer de la prostate.
Les variations inter-ethniques
Les variations inter-ethniques sont extrêmement larges, avec une
incidence annuelle, pour 100 000 hommes, de 2 en Chine, de
20 chez les émigrants chinois vivant à Los Angeles, de 50 dans
les pays scandinaves et de 100 dans la population blanche aux
États-Unis. L’incidence la plus élevée est trouvée dans la popu-
lation noire américaine, avec un taux de 137 (4). En plus des fac-
teurs environnementaux, très mal connus, des facteurs génétiques
spécifiques à chaque ethnie jouent ici un rôle important. Par
exemple, l’incidence du cancer de la prostate est inversement cor-
rélée à la longueur des séquences répétitives (CAG) dans l’exon
1 du gène AR (OMIM 313700 ANDROGEN RECEPTOR)
codant pour le récepteur aux androgènes. Les séquences les plus
longues sont trouvées dans la population asiatique, et les plus
courtes dans la population noire américaine (5, 6).
L’analyse des cohortes de jumeaux
Afin de s’affranchir de la composante environnementale, l’ana-
lyse des cohortes de jumeaux est particulièrement utile. L’ana-
lyse de la concordance des cancers (c’est-à-dire la survenue de
cancers de même localisation) survenant chez une paire de
jumeaux monozygotes ou dizygotes permet de quantifier la com-
posante héréditaire. En effet, si la concordance des cancers chez
les jumeaux monozygotes est plus élevée que chez les jumeaux
dizygotes (qui ne partagent en moyenne que 50 % de leur patri-
moine génétique), la composante génétique est probablement
importante pour ce type de cancers. Le taux de concordance le
plus élevé a été trouvé pour le cancer de la prostate, avec une esti-
mation de 42 % (7).
L’histoire familiale
Comme pour les autres syndromes héréditaires de prédisposition
au cancer, l’analyse de l’histoire familiale est cruciale. Ainsi, en
ce qui concerne le cancer de la prostate, une histoire familiale
positive parmi les apparentés du premier degré est retrouvée chez
10 à 15 % des patients, et ces derniers ont un risque relatif de
développer la maladie de 2 à 3 (8, 9). Ce risque augmente encore
si le cas index est moins âgé ou si le nombre d’apparentés atteints
augmente. Le risque relatif de cancer de la prostate est plus élevé
chez un sujet asymptomatique si le cas index est son frère que
s’il s’agit de son père, ce qui suggérerait une transmission du
risque de type récessif ou lié au chromosome X (10).
Le cancer héréditaire de la prostate
La définition du cancer héréditaire de la prostate se fonde sur les
critères de Hopkins décrits dans le tableau I (11). De nombreuses
études de liaison fondées sur une cartographie de l’ensemble du
Le cancer de la prostate :
toujours une énigme pour l’oncogénéticien
Prostate cancer : Still a challenge in oncogenetics
● C. Monnerat*
* Centre pluridisciplinaire d’oncologie, CHUV, Bugnon 46, 1011 Lausanne,
Suisse.

génome (genome wide scan) ont permis d’identifier différents
loci, notamment sur les chromosomes 1, 8, 17, 20 et X (12).
HPC1 a été identifié comme le locus le plus prometteur sur le
bras long du chromosome 1 (13). Dans une analyse de l’“Inter-
national Consortium for Prostate Cancer Genetics” portant sur
772 familles, un déséquilibre de liaison sur le locus HPC1 a été
retrouvé uniquement chez 6 % de ces familles (14). La cartogra-
phie et le clonage des gènes de prédisposition au cancer de la pros-
tate se heurtent aux trois difficultés (12) précisées ci-dessous.
1.Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez
l’homme en Occident, et la majeure partie des cas sont spora-
diques, ce qui augmente le phénomène de “phénocopies” (c’est-
à-dire la présence de cancers sporadiques de la prostate au sein
de familles avec des cas de cancers héréditaires) et affaiblit les
analyses de liaison.
2. L’âge au moment du diagnostic de cancer de la prostate ne per-
met pas de discriminer de façon fiable les cancers héréditaires
des cancers sporadiques. Dans la plupart des études de liaison,
l’âge moyen des cas supposés héréditaires était de 65 ans, ce qui
est proche de l’âge moyen des cas de cancer de la prostate dans
la population générale (72-74 ans).
3.Il existe une très grande diversité “phénotypique” des cancers
de la prostate en termes de présentation clinique et de pronostic.
L’introduction du dépistage par la mesure du PSA a conduit au
phénomène de “sur-diagnostic” (overdiagnosis), puisqu’on
estime que près de 50 % des cas de cancers de la prostate dia-
gnostiqués actuellement ne l’auraient pas été en l’absence de ce
test diagnostique, introduit probablement sans validation suffi-
sante comme test de dépistage dans la population générale (15).
L’ÉMERGENCE DE QUELQUES GÈNES DE PRÉDISPOSITION
Les trois gènes décrits ci-dessous font partie des gènes pour les-
quels une association avec le cancer de la prostate a été rappor-
tée récemment. Il faut souligner qu’ils n’expliquent probablement
qu’une très faible partie des cancers héréditaires de la prostate.
Le gène RNASEL
Le gène RNASEL (OMIM 180435 RIBONUCLEASE L) code
pour une ribonucléase qui dégrade l’ARN viral (et cellulaire) et
peut induire l’apoptose d’une cellule infectée par un virus. Le rôle
de cette protéine dans les mécanismes de la cancérogenèse n’est
pas du tout établi, mais un lien potentiel entre une infection ou
une inflammation chronique et le cancer de la prostate est sug-
géré (16). Une étude cas-témoins finlandaise a montré une fré-
quence significativement plus élevée de mutations troncantes
(non-sens) de RNASEL chez les patients atteints d’un cancer de
la prostate avec une histoire familiale positive (cas : 4,3 % ;
témoins 1,8 % ; p = 0,04), mais une ségrégation de ces mutations
parmi les cas de cancers familiaux n’était pas retrouvée (17). Une
étude américaine avec la même méthodologie était négative (18).
Le variant Arg462Gln de RNASEL a une activité enzymatique
réduite des deux tiers de la forme normale. Dans une étude cas-
témoins de patients appartenant à des familles de cancer de la
prostate comprenant 423 cas et 454 apparentés non atteints, 15 %
des cas (contre 11 % des témoins) étaient porteurs homozygotes
de ce variant, conférant un risque relatif de développer la mala-
die de 2,12 (1,19-3,78) (19). Enfin, dans la population juive ash-
kénaze, la mutation fondatrice 471delAAAG a été trouvée chez
6,9 % des patients avec un cancer de la prostate, contre 2,4 % des
sujets du groupe témoin. Cette différence n’était pas significa-
tive, et d’autres études sont nécessaires afin de déterminer si cette
mutation fondatrice confère un risque plus élevé de développer
un cancer de la prostate (20).
Seule une fraction des cancers familiaux de la prostate peut être
expliquée par la présence de mutations du gène RNASEL, et l’aug-
mentation du risque de cancer lié à des mutations de ce gène est
probablement associée à la présence d’autres facteurs génétiques
ou environnementaux (21).
Le gène BRCA2
Il n’est pas besoin de rappeler que les porteurs d’une mutation
du gène BRCA2 (OMIM 600185 BREAST CANCER 2) ont un
risque élevé de développer un cancer du sein et de l’ovaire, mais
il ne faut pas oublier que ces porteurs ont aussi un risque rela-
tif (RR) modéré de développer d’autres cancers, comme le can-
cer de la prostate (RR : 4,65 [3,48-6,22]) (22). Dans une cohorte
de 263 patients avec un diagnostic de cancer de la prostate avant
55 ans, 6 patients étaient porteurs d’une mutation du gène BRCA2
(2,3 % [0,8-5 %]), ce qui confère aux porteurs d’une mutation
de BRCA2un risque relatif de développer la maladie avant 56 ans
estimé à 23 (23). Traduit en termes de pénétrance, cela signifie
que le risque de développer un cancer de la prostate chez un por-
teur d’une mutation du gène BRCA2 est de 1,3 % à 55 ans et de
10 % à 65 ans. Quatre patients porteurs sur 6 n’avaient pas d’his-
toire familiale de cancer du sein ou de l’ovaire. Une histoire fami-
liale de cancer de la prostate était présente chez 18 % des sujets
de la cohorte, mais un seul d’entre eux s’est révélé porteur d’une
mutation de BRCA2. Du point de vue du conseil génétique, ces
données ne donnent pas d’argument en faveur d’un screening
de BRCA2 dans les familles avec une histoire familiale de can-
cer de la prostate, même si un cas a été diagnostiqué avant 55 ans.
Le gène CHK2
Le gène CHK2 (604373 CHECKPOINT KINASE 2) code pour
la protéine CHEK2, qui est activée par ATM en réponse à des
altérations (de diverses origines) de l’ADN. CHEK2, comme
P53, est un élément de contrôle du cycle cellulaire. Des muta-
tions du gène CHK2 ont été identifiées dans des familles répon-
dant aux critères de Li-Fraumeni (24). La mutation 1100delC de
CHK2 a également été identifiée chez 5,1 % des patientes avec
un cancer du sein familial, non porteuses d’une mutation des
gènes BRCA1 et BRCA2 (25).
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La Lettre du Cancérologue - Volume XII - no2 - mars-avril 2003
Tableau I. Les critères de Hopkins (11) .
1Un cancer de la prostate chez au moins trois apparentés
du 1er degré
2Un cancer de la prostate chez au moins trois générations
successives dans la lignée paternelle ou maternelle
3Au moins deux apparentés du 1er ou 2edegré avec un cancer
de la prostate diagnostiqué avant l’âge de 55 ans

Informations disponibles sur internete
Numéro d’accès et liens contenus dans cet article :
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM),
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/
– AR (OMIM 313700 ANDROGEN RECEPTOR)
– BRCA2 (OMIM 600185 BREAST CANCER 2)
– CHK2 (604373 CHECKPOINT KINASE 2)
– RNASEL (OMIM 180435 RIBONUCLEASE L)
LE GÈNE DU MOIS
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La Lettre du Cancérologue - Volume XII - no2 - mars-avril 2003
Une étude cas-témoins de la Mayo Clinic comprenait 578 patients
avec un cancer de la prostate sporadique, 149 patients avec un
cancer de la prostate familial et un groupe témoin de 423 hommes
qui n’avaient pas de cancer de la prostate après dépistage par PSA,
toucher rectal, ultrason endorectal et biopsies multiples en cas de
résultats douteux lors des examens précédents (26). Un screening
de toutes les séquences codantes de CHK2 a été effectué. Le
pourcentage de porteurs d’une mutation de CHK2 était de 4,8 %
(28/578) pour les cas de cancer de la prostate sporadique et de
6% (9/149) pour les cas familiaux. La mutation faux-sens
Ile157Thr était la plus fréquente, mais elle était trouvée avec la
même fréquence dans le groupe témoin que chez les sujets
atteints. Il pourrait s’agir d’un polymorphisme ne conférant pas
un risque élevé de cancer. Après exclusion de la mutation
Ile157Thr, le nombre de mutations trouvées dans le groupe des
cancers sporadiques était plus élevé que celui du groupe témoin
(p = 0,008), mais il n’y avait aucune différence concernant les
cancers de la prostate familiaux. Le risque de cancer de la pros-
tate chez les porteurs d’une mutation de CHK2 pourrait être aug-
menté, mais cela demande confirmation par d’autres groupes. En
particulier, il faut noter que CHK2 ne semble pas être un gène
prédisposant aux formes héréditaires de cancer de la prostate.
DÉPISTAGE DES PATIENTS À RISQUE
Il est évident qu’une histoire familiale de cancers de la pros-
tate, particulièrement en présence de cas diagnostiqués avant
55 ans, est un facteur de risque important qu’il ne faut pas négli-
ger. Actuellement, aucun test génétique ne peut être recom-
mandé en routine pour ces familles. La prise en charge des
sujets asymptomatiques à risque n’est pas complètement défi-
nie, mais il semble difficile de ne pas recommander un dépis-
tage. Aux États-Unis, le National Comprehensive Cancer Net-
work (NCCN) recommande de débuter le dépistage dès l’âge
de 45 ans en cas d’anamnèse familiale positive et de ne pas hési-
ter, en cas de doute, à pratiquer des biopsies multiples. Cepen-
dant, avant tout examen, il y a lieu d’informer clairement le
patient sur les conséquences “d’une simple mesure” du PSA,
en particulier sur les options thérapeutiques et leur morbidité
(27). En France, une étude multicentrique a évalué de façon
prospective le dépistage chez les patients à haut risque de can-
cer de la prostate en raison de leur histoire familiale (28). Les
apparentés du premier degré de patients atteints d’un cancer de
la prostate ont eu une mesure initiale de leur PSA. Sur 240 sujets
âgés de 40 à 49 ans, 2 (0,8 %) avaient des valeurs de PSA éle-
vées, et un cas de cancer a été diagnostiqué à l’âge de 46 ans.
Dans la tranche d’âge de 50 à 70 ans, 25 sujets sur 202 (12,4 %)
avaient une valeur de PSA supérieure à la norme de 4 ng/ml.
Sur 18 biopsies pratiquées, 9 ont révélé un cancer de la pros-
tate. Après l’évaluation initiale de 442 sujets, 10 cancers ont
donc été décelés à un âge moyen de 60 ans. Un seul patient pré-
sentait une maladie métastatique, et 9 présentaient une maladie
cliniquement localisée. Deux patients ont refusé un traitement
radical (chirurgie ou radiothérapie). Le “rendement” de ce
screening est supérieur à celui effectué dans la population géné-
rale, particulièrement chez les sujets avec un apparenté atteint
avant 65 ans. Les auteurs de cette étude soutiennent également
les recommandations de dépistage dès l’âge de 45 ans chez les
sujets à haut risque de cancer de la prostate. ■
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Farmorubicine

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