Orteronel (TAK-700) : à jeu égal avec l’abiratérone ? Poin

La prostate métastatique :
de la biologie à la clinique
dossier
thématique
Orteronel (TAK-700) :
à jeu égal avec l’abiratérone ?
Orteronel (TAK-700): equal with abiraterone?
» Grande spécificité pour le CYP17.
» Inhibiteur enzymatique non stéroïdien.
» Profil de toxicité favorable, pas de dose limitante toxique
retrouvée.
» Profil d’activité séduisant en phase d’hormonorésistance
chimionaïve.
Mots-clés : Inhibiteur du CYP17 – Nouvelle hormonothérapie –
Cancer de la prostate avancé.
Mode d’action
* Département
d’oncologie médicale,
institut mutualiste
Montsouris, Paris.
182
COU-12 + pubs.indd 182
L’orteronel (TAK-700) fait partie, comme l’acétate
d’abiratérone, de ces molécules dont le principe du
mécanisme d’action n’est pas d’empêcher l’action de
la testostérone sur son récepteur intracytoplasmique
(“antiandrogène”), mais d’inhiber la synthèse de la
testostérone à partir de ses précurseurs testiculaires
ou surrénaliens.
Historiquement, depuis les années 1980, le kétoconazole, un antifongique, jouait le rôle, parmi la pharmacopée disponible dans le cancer de la prostate, de cet
inhibiteur de la synthèse résiduelle de testostérone sous
analogue de la LH-RH (Luteinizing Hormone-Releasing
Hormone) [1].
En raison d’un rapport bénéfice/risque discutable, du
fait notamment des effets indésirables hépatiques, à
type de gynécomastie douloureuse ou d’insuffisance
surrénalienne, il a finalement été peu prescrit en France.
Il s’agit par ailleurs d’un inhibiteur puissant du cytochrome P450, multipliant ainsi les risques d’interactions
médicamenteuses ; ce problème est particulièrement
sensible sur cette population cible âgée, polypathologique et polymédicamentée. À titre d’exemple, il
pourrait exister, in vitro et sur des modèles animaux,
une synergie entre le docétaxel et le kétoconazole, mais
chez l’homme il a été montré que cet antifongique
highlights
P o i nt s f o rt s
S. Ropert*
 High specificity for CYP17.
 Non steroïdal imidazole inhibitor.
 Favorable toxicity profile. No dose limiting toxicity in
phase I.
 Good activity profile in chemonaïve-hormonoresistance
phase.
Keywords: CYP17 inhibitors – New hormonotherapy –
Advanced prostate cancer.
augmente d’un facteur 1,3 à 1,5 l’exposition au docétaxel, rendant la prédiction de la toxicité du docétaxel
totalement hasardeuse.
Le kétoconazole est un inhibiteur de la 11β-hydroxylase
et surtout du CYP17.
Rappel sur le CYP17
Il s’agit d’un complexe multi-enzymatique appartenant au cytochrome P450. Son activité se situe dans le
réticulum endoplasmique des cellules surrénaliennes,
testiculaires, ovariennes et placentaires (2). Deux fonctions enzymatiques le caractérisent :
✓ 17α-hydroxylase ;
✓ 17.20 lyase.
Le CYP17 se place ainsi à la croisée d’étapes clés de la
synthèse des stéroïdes sexuels et des glucocorticoïdes.
Notamment à l’issue de son activité, ses 2 principaux
substrats, la prégnénolone et la progestérone, sont
transformés en déhydroépiandrostérone (DHEA) et
en androstènedione, à une seule étape enzymatique
de la testostérone.
L’objectif du ciblage pharmacologique du CYP17 est
donc ainsi soumis à plusieurs exigences :
✓ il faut avoir une action puissante sur l’inhibition de
l’activité enzymatique 17α-hydroxylase/17.20 lyase
afin de rendre les taux intratumoraux de testostérone
les plus bas possible ;
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
13/12/11 15:59
Orteronel (TAK-700) : à jeu égal avec l’abiratérone ?
✓ être le plus spécifique possible sur l’activité
17α-hydroxylase/17.20 lyase afin d’éviter tout effet
secondaire off target, notamment minéralocorticoïde
(risque d’insuffisance surrénale).
L’objectif de cette spécificité est aussi d'éviter toute
inhibition d’activité cytochrome impliquée dans la
détoxification d’autres médicaments (CYP3A4, CYP2D6,
etc.) avec un risque d’interaction médicamenteuse
associé.
Ciblage pharmacologique du CYP17
Un inhibiteur du CYP17 se caractérise par sa structure
stéroïdienne ou non. Le kétoconazole et l’orteronel sont
non stéroïdiens. L’acétate d’abiratérone et le TOK-001
ont un noyau stéroïdien. Ils agissent ainsi comme des
inhibiteurs compétitifs.
La mesure des concentrations inhibitrices à 50 % (IC50),
constantes d’inhibition (Ki), constantes de Michaelis (Km)
et concentrations sériques devrait permettre de comparer
en phase préclinique ou clinique précoce ces différentes
molécules. Néanmoins, la variabilité des techniques
employées ne permet pas de faire ce travail.
La comparaison, en dehors d’un hypothétique essai
clinique de comparaison directe de ces différents
composés, est à ce jour très difficile, d’autant plus qu’ils
ne sont pas tous au même stade de développement.
Le TAK-700 [(1S)-1-(6,7-diméthoxy-2-naphthyl)-1-(1Himidazol-4-yl)-2-méthylpropan-1-ol] est un dérivé
imidazolé, inhibiteur du CYP17, actuellement en
développement dans le cancer de la prostate selon
un schéma d’étude clinique très proche de ceux de
l’acétate d’abiratérone et du MDV3100.
L’orteronel (3) est ainsi hautement spécifique de l’activité 17,20 lyase (IC50 : 38 nM), avec une activité sur
les enzymes 11β-hydroxylase et CYP3A4 négligeable.
Les IC50 sont respectivement supérieures à 1 000 nM
et 10 000 nM sur des modèles in vitro. Sur un autre
modèle plus proche de la réalité humaine de microsome, l’IC50 pour la 17,20 lyase est à 18 nM et à plus
de 30 000 nM pour les CYP3A4 et 2D6. Ces données
soulignent la grande spécificité de l’orteronel pour sa
cible déclarée, et laissent présager sinon de son efficacité, du moins de la très faible probabilité d’interaction
médicamenteuse à en attendre avec d’autres produits
substrats du cytochrome 450.
la prise unique de 1 mg/kg d’orteronel diminue de
75,9 % la testostéronémie à 2 heures et de 61,1 % la
DHEA à 2 heures.
Activité clinique
Les résultats d’une phase I/II ont été présentés à
l’ASCO® 2010 (4). Lors de la phase I, 5 paliers de dose
ont été réalisés (100, 200, 300, 400 et 600 mg × 2/j)
chez des patients atteints d'un cancer de la prostate
hormonorésistant métastatique. Le profil de tolérance
est favorable et les principaux effets indésirables de
grade 3 notifiés sont la fatigue et une toxicité gastrointestinale sans spécificité. Il n’y pas eu de dose limitante
toxique. Il existe une linéarité entre l’augmentation de
la dose et la Cmax (et l’aire sous la courbe [ASC]) de 100 à
600 mg, 2 fois par jour. À 4 semaines, la testostéronémie
médiane est passée de 4,9 à 0,6 ng/dl et la DHEA-S
de 54,6 à moins de 0,1 μg/dl pour le palier 400 mg × 2/j.
Les premiers résultats de l’extension de phase II ont été
présentés à l’ASCO® 2011 (5).
Les données d’efficacité concernant 96 patients traités
à une dose supérieure ou égale à 300 mg × 2/j ont été
ainsi rapportées. À partir du palier 400 mg, une supplémentation en prednisone/prednisolone est requise.
Les taux de réponse du PSA (diminution d’au moins
50 %) à 12 semaines étaient de 63 %, 52 %, 41 %, et 62 %
pour les paliers 300 mg × 2/j, 400 mg et 600 mg × 2/j +
prednisone, et 600 mg/j. Pour les 43 patients avec une
maladie évaluable selon les critères RECIST, 6 présentaient une réponse partielle, 23 avaient une maladie
stable et chez 9 d’entre eux la maladie progressait.
À 12 semaines, pour tous les paliers, la DHEA-S et la
testostéronémie ont diminué (tableau).
Ces résultats ont fait retenir la dose de 400 mg × 2/j
avec supplémentation en prednisone/prednisolone de
5 mg × 2/j pour les études cliniques à venir en monothérapie.
Deux essais d’enregistrement sont actuellement en
cours, soit en pré-docétaxel soit en post-docétaxel
versus placebo + prednisone. Un essai de phase I/II en
combinaison avec le docétaxel est également ouvert (6).
Tableau. Variation de la testostéronémie et de la DHEA-S sous orteronel.
Orteronel
Activité biologique en préclinique
Sur des modèles de rat, l’orteronel diminue significativement le poids de la prostate et des vésicules séminales
ainsi que la testostéronémie. Sur un modèle de singe,
DHEA-S
(μg/dl)
Testostéronémie
(ng/dl)
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
COU-12 + pubs.indd 183
À l’inclusion
53
36,3
51,7
31,2
12 semaines
8,65
0,1
0,1
5,3
À l’inclusion
8,5
9,90
7,33
6,75
12 semaines
0,98
0,3
0,07
0,9
183
13/12/11 15:59
La prostate métastatique :
de la biologie à la clinique
dossier
thématique
Conclusion
Ces résultats sont tout à fait prometteurs et peuvent être
comparés plutôt favorablement, à ce stade du développement, à ceux obtenus avec l’acétate d’abiratérone
et le MDV3100. La place de l'orteronel comparativement aux 2 autres inhibiteurs est difficile à définir a
priori. On peut supposer, à l’instar de ce qui a pu être
observé avec les anti-aromatases (7), que son mécanisme d’action original (inhibiteur non stéroïdien versus
inhibiteur stéroïdien pour l’acétate d’abiratérone) fait
que les mécanismes de résistance ne seront pas strictement croisés avec l’acétate d’abiratérone. Une stratégie
séquentielle plutôt qu’une comparaison frontale de ces
molécules serait une manière plus pertinente de définir
les places respectives de ces traitements. À suivre… ■
Références
1. Ryan CJ, Halabi S, Ou SS et al. Adrenal androgen levels as
3. Kaku T, Hitaka T, Ojida A et al. Discovery of orteronel (TAK-
5. Agus DB, Stadler WM, Shevrin DH et al. Safety, efficacy, and
predictors of outcome in prostate cancer patients treated
with ketoconazole plus antiandrogen withdrawal: results
from a cancer and leukemia group B study. Clin Cancer
Res 2007;13(7):2030-7.
700), a naphthylmethylimidazole derivative, as a highly selective 17,20-lyase inhibitor with potential utility in the treatment
of prostate cancer. Bioorg Med Chem 2011;19(21):6383-99.
pharmacodynamics of the investigational agent TAK-700
in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC):
updated data from a phase I/II study. ASCO® 2011:abstr 4531.
2. Vasaitis TS, Bruno RD, Njar VC. CYP17 inhibitors for
4. Dreicer R, Agus DB, MacVicar GR et al. Safety, pharmacokinetics, and efficacy of TAK-700 in castration-resistant,
metastatic prostate cancer: a phase I/II, open-label study.
ASCO® 2010:abstr 3084.
6. http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=tak-700
7. Lønning PE. Lack of complete cross-resistance between
prostate cancer therapy. J Steroid Biochem Mol Biol
2011;125(1-2):23-31.
different aromatase inhibitors; a real finding in search for
an explanation? Eur J Cancer 2009;45(4):527-35.
Des questions ? Des suggestions ? Déjà abonné ?
Contactez le 01 46 67 62 87, du lundi au vendredi de 9 h à 18 h, ou par fax au 01 46 67 63 09, ou e-mail à [email protected]
REJOIGNEZ-NOUS... ET BÉNÉFICIEZ D’UNE FORMATION CONTINUE
et à renvoyer complété et accompagné du règlement à : EDIMARK SAS – Service abonnements – 2, rue Sainte-Marie – 92418 Courbevoie Cedex
OFFRE DE LANCEMENT : 1 AN PAYANT = 1 AN GRATUIT ! Votre tarif pour 2 ANS d’abonnement (8 numéros) :
à Correspondances en Onco-Urologie
(Cochez la case qui vous correspond)
 Collectivité : 139 € TTC au lieu de 237 €
 Particulier :
91 € TTC au lieu de 152 €
 Étudiant :
70 € TTC* au lieu de 120 €
Vous êtes :
(si collectivité : association, administration, société…)
Vous devez régler :
M., Mme, Mlle : .........................................................................................................
➊ VOTRE TARIF (inscrivez celui que vous avez coché)
➋ Frais de port (par avion) :
Votre revue vous sera envoyée :
 En France / DOM-TOM
 En Europe, Afrique
 En Asie, Océanie, Amérique
€ TTC
Prénom : .....................................................................................................................
Pratique :  hospitalière  libérale  autre : .................................................
(GRATUIT)
7 € TTC
14 € TTC
➌ TOTAL, FRAIS DE PORT INCLUS (= ➊ + ➋)
(cochez)
E-mail (indispensable pour bénéficier de nos services Internet : archives, newsletters…) :
€ TTC
Vous réglez par (cochez) :
Votre adresse postale : .....................................................................................
 Carte bancaire VISA, EUROCARD/MASTERCARD
N° I I I I I I I I I I I I I I I I I Date d’expiration I I I I I
Signature :
COU
Raison sociale : .........................................................................................................
* Merci de bien vouloir joindre la copie de votre carte d’étudiant
Date :
Oui, je m’abonne
N° C V V I I I I
(Trois derniers chiffres au dos de votre carte bancaire)
(obligatoire)
......................................................................................................................................
Ville : ...........................................................................................................................
Code postal : ................................ Pays : ................................................................
Tél. : ............................................... Fax : .............................................................
 Chèque à l’ordre de EDIMARK SAS
 Virement bancaire à réception de la facture (réservé aux collectivités)
En cas de réabonnement, de changement d’adresse ou de demande de renseignements,
merci de joindre votre dernière étiquette-adresse.
Conformément à la Loi Informatique et Liberté du 6 janvier 1978, vous disposez d’un droit d’accès et de rectification des données que vous avez
transmises, en adressant un courrier à Edimark SAS. Les informations requises nous sont nécessaires pour la mise en place de votre abonnement.
Votre abonnement prendra effet dans un délai de 3 semaines à réception de votre règlement. Un justificatif de
paiement vous sera adressé.
COU-12 + pubs.indd 184
COU-Vol.II-n° 4
Bulletin à découper
13/12/11 15:59