E T h é r a p e u t i q...

Thérapeutique
T hérapeutique
Les voies de signalisation et les mécanismes de résistance
au ciblage thérapeutique de la famille HER
Signaling pathways and mechanisms of resistance to HER targeting
●
●
Gérard Milano*
 Résumé
Un ensemble de facteurs moléculaires intracellulaires ont
été identifiés comme permettant de prévoir l’efficacité ou
l’échec thérapeutique des thérapies ciblant les principaux
membres de la famille HER, à savoir le récepteur de l’EGF
(HER1) et le récepteur ErbB2 (HER2). Globalement, ces
facteurs moléculaires peuvent être distribués en grandes
catégories cernant les cibles modifiées (formes mutées
du récepteur), les changements d’activité des éléments
constitutifs ou de contrôle de la voie de signalisation de ces
récepteurs (mutations PTEN, mutations K-ras) ainsi que la
prépondérance de voies de signalisation annexes.
Mots-clés : REGF – HER2 – Thérapie ciblée – Résistance.
E
n cancérologie, les approches thérapeutiques par ciblage
du récepteur de l’EGF (REGF, ou HER1) et du récepteur
ErbB2 (HER2) ont apporté la preuve de leur efficacité
dans le traitement de la maladie métastatique et en situation
adjuvante. Il existe une abondante littérature en ce qui concerne
les facteurs tumoraux prédictifs de l’efficacité de ces thérapeutiques. On dispose de méthodes de laboratoire bien validées
pour identifier les cancers du sein susceptibles de répondre à
un traitement par trastuzumab (Herceptin®). Actuellement, la
situation évolue rapidement pour mettre à disposition un test
capable de dépister des patients réfractaires au ciblage du REGF
par anticorps monoclonaux dans le cancer colorectal avancé.
Cet article, après avoir fait le point sur les connaissances en
matière de facteurs intratumoraux prédictifs de l’efficacité des
traitements à base de trastuzumab, reviendra sur les différentes
approches permettant de prévoir la réponse aux anti-REGF.
Ciblage de ErbB2 (HER2) :
voies de signalisation et marqueurs prédictifs
 S u m m a ry
Several molecular factors have been identified so as to predict
the efficacy or the failure of targeted therapies acting on the
main members of HER family which are epidermal growth factor receptor (HER1) and ErbB2 (HER2). Globaly, these molecular
factors can be grouped in different categories representing
the modified target itself (mutated forms of the receptor), the
signaling pathway (PTEN mutations, K-ras mutations) and also
the presence of alternating signaling pathways.
Keywords: EGFR – HER2 – Targeted therapy – Resistance.
* Laboratoire d’oncopharmacologie, EA3836, centre Antoine-Lacassagne, Nice.
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L’utilisation clinique du trastuzumab (Herceptin®) est exemplaire
pour ce que peuvent apporter l’identification d’un facteur de
(mauvais) pronostic dans les tumeurs solides, le repérage d’un
sous-groupe histopathologique, puis la mise au point préclinique puis clinique d’un agent thérapeutique qui démontre
que son utilisation dans le cancer du sein transforme la survie
des patientes atteintes de ce cancer non seulement en solution
métastatique (1) mais également en traitement adjuvant (2).
Pour optimiser les effets du trastuzumab, il est apparu nécessaire
de mieux connaître les voies de signalisation du récepteur HER2
et leur régulation. Il est ainsi clairement démontré que cette molécule a un mode d’action pro-apoptotique dépendant de la voie
AKT-PI3K et qui explique la synergie observée avec de nombreux
agents cytotoxiques dans plusieurs modèles précliniques (3).
Pour l’essentiel, les avancées effectuées dans le domaine de la
recherche de facteurs prédictifs de l’efficacité des inhibiteurs
HER2 font ressortir le rôle du récepteur à l’IGF-1 et le gène
suppresseur de tumeur PTEN.
La connaissance fondamentale des interactions de HER2 avec
les récepteurs membranaires à tyrosine kinase est nécessaire
afin de mieux comprendre les interactions avec les autres voies
de transduction du signal de prolifération ou de contrôle de
l’apoptose. La présence du récepteur à l’IGF-1 est ainsi fortement suspectée d’engendrer une résistance au traitement par
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trastuzumab. L’étude expérimentale de Y. Lu et al. est parfaitement illustrative de l’intérêt du récepteur de l’IGF-1 (IGF-1R)
comme facteur potentiel de résistance au ciblage par trastuzumab (4). Les auteurs ont basé leur démonstration sur un
modèle cellulaire de cancer mammaire SKBr3 qui surexprime
HER2 mais exprime très peu IGF-1R (SKBr3 neo) et sur une
lignée SKBr3 transfectée avec le gène IGF-1R (SKBr3/IGF1-R).
Les auteurs ont constaté une perte significative d’activité du
trastuzumab sur la lignée SKBr3/IGF1-R (activité négligeable)
comparativement à la lignée SKBr3 neo (42 % de réduction
de la prolifération). En outre, l’utilisation d’un agent inhibant
fortement la signalisation de IGF1-R (IGF-binding protein 3)
restaure la sensibilité de SKBr3/IGF1-R au trastuzumab (4). Une
étude préclinique plus récente de L. Jérôme et al. a complété les
recherches de Y. Lu et al. en examinant expérimentalement les
effets de l’antagoniste de la signalisation de l’IGF-1R (human
IGF-binding protein 3) sur des lignées tumorales de cancer
du sein résistantes au trastuzumab, in vitro et in vivo (5). Les
auteurs ont mis en évidence une synergie des effets antiprolifératifs en associant l’antagoniste IGF-1R et le trastuzumab. Ils
ont en outre observé que les effets de cet antagoniste étaient
médiés par une restauration de la régulation négative de la
kinase Akt et de la phosphorylation de la p44/p42 MAP kinase
(5). Ce contexte justifie les approches actuelles de ciblage de
l’IGF-1R seul ou en association avec le trastuzumab dans le
cancer du sein avancé. De nombreux composés ciblant l’IGF1R font actuellement l’objet d’études cliniques (phases II et III)
dans ce type de cancer (6).
La perte de fonction du gène suppresseur de tumeur PTEN
favorise l’activation de la voie Akt et peut théoriquement
entraîner une perte de sensibilité au trastuzumab, comme cela
a été démontré expérimentalement et suggéré cliniquement par
Y. Nagata et al. (7). Cette étude basée sur l’inhibition de PTEN
par un antisens, a permis de démontrer que la perte de PTEN
était néfaste à l’activité antitumorale du trastuzumab sur la
tumeur mammaire BT474 en xénogreffe. L’importance clinique
du statut PTEN a également été prise en compte dans cette
étude. Les auteurs ont ainsi mesuré l’expression de PTEN dans
47 tumeurs mammaires surexprimant HER2 et observé que les
patientes dont les tumeurs n’exprimaient pas PTEN présentaient
une fréquence inférieure de réponse partielle ou complète à un
traitement par trastuzumab-taxanes. Des actions correctrices
de PTEN en vue d’optimiser l’efficacité du trastuzumab sont
certes relativement délicates à mettre en œuvre en pratique ;
toutefois, la portée de cette étude repose sur la valeur prédictive potentielle d’un test PTEN intratumoral en termes d’échec
thérapeutique. W. Xia et al. (8) ont récemment mené une étude
expérimentale sur un modèle de cellules tumorales de cancer
du sein dont l’activité PTEN était modulée par intervention
génétique (siRNA). Les auteurs ont comparé l’efficacité du trastuzumab à celle du lapatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase
ciblant préférentiellement la kinase HER2 et accessoirement
la kinase HER1. Or, le lapatinib restait insensible à la perte de
fonction PTEN et maintenait son activité inhibitrice, alors que
celle du trastuzumab était significativement réduite en situation
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PTEN inactivé. Cette observation ouvre la perspective d’un
traitement personnalisé du cancer du sein face à un diagnostic
de déficit tumoral en PTEN.
Facteurs prédictifs de sensibilité aux anti-REGF
Expression de la cible
Une convergence de données amène à conclure que l’expression
du REGF (ou HER1) n’est pas à elle seule prédictive de la réponse
aux traitements anti-REGF. En effet, des patients porteurs d’un
cancer colorectal n’exprimant pas le REGF peuvent, semble-t-il,
répondre au cetuximab (9). Cette constatation, qui constitue
une relative déception, peut s’expliquer par des facteurs liés
à la sensibilité des techniques utilisées, aux critères étudiés
(intensité d’expression, pourcentage des cellules marquées ou
score composite) et au seuil choisi (9). La qualité de l’étude est
également importante (nombre de champs analysés, nombre
de cellules comptées) afin de tenir compte des discordances du
niveau d’expression au sein de la tumeur ou entre la tumeur
primitive et les métastases (10). Notre équipe a mis en évidence
l’existence de deux types de REGF dans les cancers colorectaux
(11) : un type de récepteur à forte affinité, responsable de l’activité
fonctionnelle du récepteur, et un type à faible affinité vraisemblablement doté d’une plus faible activité fonctionnelle. Une
proportion non négligeable de cancers colorectaux expriment
peu le type à forte affinité mais restent cependant sensibles à
la présence du REGF et, du fait de la faible concentration en
REGF, ne sont probablement pas détectés par immunohistochimie (IHC). Ainsi, une faible concentration en récepteurs à
forte activité biologique, non mesurables par IHC, pourrait
expliquer les résultats difficilement compréhensibles a priori
de cette étude de K.Y. Chung et al. (9).
Thérapeutique
T hérapeutique
Mutations du REGF
L’absence de valeur prédictive de l’expression du REGF dans les
cancers colorectaux traités par cétuximab ne se retrouve pas
dans les cancers du poumon, pour lesquels la réponse objective
sous erlotinib peut être reliée à l’expression du REGF (12).
Une association entre mutations somatiques du gène REGF
et réponse aux inhibiteurs de tyrosine kinase anti-REGF a
été largement rapportée dans les cancers du poumon non à
petites cellules (CPNPC) [13]. Ces mutations ont toutes été
identifiées dans le domaine tyrosine kinase du gène REGF
(délétions ou mutations faux-sens) et sont retrouvées dans
environ 10 % des tumeurs. La fréquence des mutations est deux
fois plus importante dans la population est-asiatique que chez
les Caucasiens. On observe une association entre la présence
de mutations et les caractéristiques cliniques prédictives de la
réponse. Ainsi, dans les CPNPC, les mutations du REGF sont
plus fréquentes chez les non-fumeurs, chez les sujets féminins et en cas d’adénocarcinome ou de cancer bronchioalvéolaire. Il convient de préciser que les mutations du gène REGF
perdent de leur puissance prédictive vis-à-vis de la réponse
aux anti-REGF (Iressa®) lorsque ces derniers sont associés à la
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Thérapeutique
T hérapeutique
chimiothérapie (14). Les mutations du REGF sont rares dans
les tumeurs autres que les CPNPC (15, 16), et les données
sur l’association entre mutations et réponse au cetuximab
sont plus rares mais ne semblent pas en faveur d’une valeur
prédictive pertinente dans ces cas (17, 18). Une autre mutation,
T79OM, située dans le domaine tyrosine kinase du REGF a été
mise en évidence dans les tumeurs de CPNPC porteuses de
mutations activatrices et échappant au traitement anti-REGF
(19). T79OM, contrairement aux mutations précédemment
décrites, qui sont favorables à l’action des anti-tyrosine kinase
du REGF, est une mutation qui fait obstacle à l’interaction de
l’anti-REGF avec sa cible. In fine, il apparaît que la présence
de mutations somatiques du gène du REGF est un facteur
déterminant dans l’activité des inhibiteurs de tyrosine kinase
anti-REGF pour le CPNPC, et que l’avenir proche devrait voir
se dessiner une stratégie thérapeutique prenant en compte ce
marqueur prédictif.
Nombre de copies du gène REGF
Le nombre de copies du gène REGF est un facteur pronostique
des CPNPC (20). Des travaux récents ont mis en évidence une
association significative entre le nombre de copies de REGF et
la réponse aux thérapies anti-REGF avec inhibiteurs de tyrosine
kinase (21) ainsi que pour les anticorps monoclonaux dans la
prise en charge des cancers colorectaux (22). Il y a également
une association positive dans les CPNPC entre présence de
mutations et nombre élevé de copies du gène REGF (23). L’intérêt
clinique du nombre de copies du gène REGF devra néanmoins
être clairement établi.
Variant III du REGF (REGF vIII)
Les glioblastomes, en particulier, expriment une forme typique
mutée du REGF qui est le REGF vIII, protéine constitutionnellement active et amputée d’une partie protéique dans son
domaine extracellulaire (24). Seuls les glioblastomes porteurs
de cette mutation répondent favorablement aux anti-REGF
(Iressa® ou Tarceva®) [25]. La présence de cette mutation n’est
cependant pas un facteur prédictif suffisamment puissant : la
présence associée du gène suppresseur de tumeur PTEN est
nécessaire pour identifier les bons répondeurs (25). La présence
du vIII a été retrouvée dans 42 % des tumeurs de la sphère ORL
(26). Des lignées de cancer ORL porteuses du REGF sauvage et
transfectées par le vIII perdent leur sensibilité au ciblage par
cetuximab. Cette forme mutée vIII semblerait ainsi favorable à
l’action des inhibiteurs de tyrosine kinase dans les glioblastomes
mais défavorable à l’activité des anticorps monoclonaux pour
les cancers ORL. Dans ce dernier cas, cependant, cette hypothèse n’est fondée que sur des bases expérimentales et reste à
démontrer en situation clinique.
Profil d’expression
Les techniques de puces à ADN ont été utilisées afin de mettre
en évidence une signature génétique corrélée à la réponse aux
anti-REGF. Cette approche présente l’intérêt de permettre
une visualisation des mécanismes moléculaires impliqués
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dans les voies de transduction en aval du récepteur REGF.
Les premiers résultats ont été obtenus sur lignées cellulaires
et ont conduit à l’identification de plusieurs gènes potentiellement impliqués dans la résistance in vitro à ces molécules :
augmentation de l’expression de FGFR ou de PDGFR, diminution de l’expression du REGF ou de la E-cadhérine. Des
travaux de protéomique sur modèles cellulaires in vitro ont
également été réalisés, permettant de définir des profils d’expression prédictifs de réponse (26). Une application clinique
a été rapportée dans les CPNPC sur un nombre limité de cas,
avec l’identification d’un ensemble de 51 gènes à expression
discriminante (27). La place de cette approche par rapport à
la prise en compte des mutations reste à définir. Une analyse
de profil d’expression génique a été rapportée récemment dans
l’étude de S. Khambata-Ford et al. (28). Ce travail concernait
un groupe de 110 patients porteurs d’un cancer colorectal
avancé et traité par cetuximab en monothérapie. L’analyse
du transcriptome était pratiquée sur un prélèvement tumoral
obtenu en phase pré-thérapeutique. Les auteurs ont montré
à partir de l’examen des profils d’expression génique que les
tumeurs qui surexprimaient les ligands du REGF (épiréguline
et amphiréguline) étaient associées à une meilleure probabilité
de contrôle de la maladie par le cetuximab. En outre, la survie
sans événement était significativement plus longue en cas de
tumeurs à forte expression de ces ligands du REGF. L’intérêt de
la mesure tumorale de ces ligands comme marqueurs prédictifs
du ciblage du REGF reste à confirmer.
Signalisation et mutation K-ras
L’activation de la voie MAPK (mitogen-activated protein kinase) s’est
avérée associée à une résistance aux thérapies anti-REGF (29).
Dès 2005, le statut K-ras s’est révélé être un élément important
à prendre en compte parmi les facteurs prédictifs aux thérapies
anti-REGF dans le CPNPC, les mutations de ce gène induisant
une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase (30, 31), voire
conférant à ces agents un effet délétère (32). Il est intéressant de
souligner que les mutations K-ras et REGF s’excluent mutuellement (32). L’intérêt clinique de la prise en compte des mutations
K-ras a par la suite été spectaculaire dans le cadre des cancers
colorectaux traités par chimiothérapie associée au cetuximab
(28, 33-35) ou au panitumumab (36). Pratiquement tous les
patients présentant une mutation K-ras sont des non-répondeurs
au traitement. Dans le cancer colorectal avancé, l’autorisation
de mise sur le marché du panitumumab (Vectibix®) est assortie
de la nécessité d’un diagnostic tumoral attestant de l’absence
de mutation de K-ras.
Conclusion
Pour une utilisation optimale du trastuzumab dans le cancer
du sein la prise en compte du statut de surexpression tumorale
HER2 est un élément capital pour la mise en œuvre du traitement. La mesure de PTEN pourrait permettre d’aboutir à
une meilleure sélection des patients à traiter par trastuzumab.
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Aujourd’hui, le lapatimib, qui est en ATU, ouvre la perspective
d’un nouveau traitement.
Des phases d’optimisme et de déception ont alterné pendant
le développement des molécules anti-REGF. Le rationnel de
cette stratégie semble maintenant établi et les résultats obtenus
tendent à confirmer son efficacité thérapeutique, en particulier
avec les anticorps monoclonaux. Des précisions restent nécessaires et l’enjeu réside à présent dans une meilleure sélection des
patients susceptibles de bénéficier de ces molécules, lesquelles
entraînent une toxicité qui ne doit pas être négligée (notamment
sur le plan cutané) et un coût important. Dans le cancer colorectal avancé traité par anticorps monoclonaux anti-REGF, la
prise en compte de la mutation K-ras est une avancée notable
permettant d’écarter des patients pour lesquels ce traitement
n’aura que des effets toxiques et n’apportera aucun bénéfice. Dans
le cancer du poumon, pour des patients traités par gefitinib, la
présence des mutations K-ras et celle de la phosphorylation
d’AKT permettent, en complément des mutations REGF, une
meilleure prédiction de la réponse (37). L’importance de la
diversité des voies de signalisation mérite une attention toute
particulière. À la vision linéaire initiale des voies de transduction
du récepteur membranaire s’est progressivement substituée une
notion de réseau multisignaux dont l’étude s’avère beaucoup
plus complexe. Les associations de thérapies ciblées pourront
présenter un intérêt tout particulier dans ce contexte. ■
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