aux hormones stéroïdes ance résist de

Syndromes de résistance
aux hormones stéroïdes
Syndromes de résistance aux minéralocorticoïdes
Mineralocorticoid resistance
M.-C. Zennaro*
points FORTS
▲ L’aldostérone est la principale hormone minéralocorticoïde chez
l’homme. Elle joue un rôle majeur dans la régulation de la balance
hydro-électrolytique et de la pression artérielle. Les altérations de cet
axe hormonal sont à l’origine d’hypertension artérielle ou de syndromes
de perte de sel.
▲ Le PHA1 est une forme rare de résistance aux minéralocorticoïdes
qui se manifeste en période néonatale. Elle est caractérisée par un syndrome de perte de sel et un retard de croissance. Le diagnostic est posé
en présence d’une hyponatrémie, d’une hyperkaliémie et d’une acidose
métabolique associées à des taux extrêmement élevés d’aldostérone et
de rénine plasmatique.
▲ Il existe deux formes de PHA1. Elles se distinguent par la gravité du
tableau clinique et par leur transmission. Dans les formes à transmission dominante et dans les cas sporadiques, la résistance aux minéralocorticoïdes est limitée au rein. Il s’agit d’une forme bénigne avec une
évolution favorable. La forme autosomique récessive de PHA1 est une
forme sévère avec une atteinte au niveau de multiples organes.
▲ Les deux formes cliniques sont dues à des anomalies génétiques différentes. Des mutations des gènes codant pour les sous-unités du canal
à sodium ENaC sont responsables de la forme récessive du PHA1, alors
que la forme dominante et les cas sporadiques sont dus à des mutations
du gène codant pour le récepteur minéralocorticoïde.
▲ De nombreux cas ne présentent cependant pas de mutation. L’objectif principal des investigations futures sera l’identification d’autres gènes
impliqués dans la maladie.
Mots-clés : Aldostérone – Pseudo-hypoaldostéronisme de type 1 –
Résistance hormonale – Récepteurs nucléaires – Stéroïdes – Canal
épithélial à sodium – Perte de sel.
Keywords: Aldosterone – Pseudo-hypoaldosteronism type 1 – Hormone resistance – Nuclear receptors – Steroids – Epithelial sodium
channel – Salt loss.
L’
aldostérone joue un rôle
majeur dans le contrôle de
la balance électrolytique, la
volémie et la pression artérielle par
la régulation du transport transépithélial de sodium. Les principaux
* Inserm U772, Collège de France, Chaire de
médecine expérimentale, Paris.
108
acteurs impliqués dans la réponse
à l’hormone sont le récepteur minéralocorticoïde (MR, mineralocorticoid receptor) et le canal épithélial
à sodium sensible à l’amiloride
(ENaC, epithelial sodium channel).
L’inactivation ou la modification
de cette cascade de signalisation
aboutit à une forme rare de résis-
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
tance aux minéralocorticoïdes, le
pseudo-hypoaldostéronisme de
type 1 (PHA1), ou à des formes
monogéniques d’hypertension
artérielle. L’identification des anomalies génétiques sous-jacentes au
PHA1 ces dernières années a permis une meilleure compréhension
des mécanismes pathogéniques de
la maladie, ainsi que l’amélioration
de nos connaissances sur les étapes
moléculaires impliquées dans la
réabsorption du sodium. Des études
de corrélation entre le génotype et le
phénotype commencent également
à apparaître. Dans cette revue, nous
allons faire le point sur ces avancées récentes, discuter de l’absence
de mutations dans certaines familles
et de l’importance d’une évaluation
clinique précise pour l’identification de nouveaux gènes impliqués
dans la pathologie.
Effets rénaux
et extrarénaux
de l’aldostérone
Les cibles classiques de l’aldostérone
sont les tissus épithéliaux polarisés,
tels que les parties distales du néphron, le côlon distal, les glandes salivaires et sudoripares. Ici, l’hormone
régule la réabsorption de sodium et
l’excrétion de potassium et d’ions
H+. Les deux étapes majeures du
transfert de sodium dans le rein sont
constituées d’un transport facilité à la
membrane apicale, du pôle urinaire
vers la cellule, et d’un transport actif
au niveau de la membrane basolatérale, de la cellule vers l’interstitium.
L’entrée de sodium au niveau de la
A
Apical
Basolatéral
MR
CoA
GTF
Modulation
MAPK
NDRG2
GRE
AQP2/3
ki-RasA
H2O
ENaC
Na+
Ub
sgk1inactif
sgk1actif
Nedd4-2 P Nedd4-2
GILZ
CHIF
K+
Na,K-ATPase
ATP
Na+
Na+
Jonctions serrées
(occl8, CLDN4, etc.)
Figure 1. Mécanisme d’action de l’aldostérone dans une cellule épithéliale polarisée.
L’aldostérone entre dans la cellule par simple diffusion et se lie au récepteur minéralocorticoïde. Le complexe hormone-récepteur subit un changement conformationnel et est transféré
dans le noyau. Ici, il se fixe à des éléments spécifiques, les éléments de réponse aux glucocorticoïdes, localisés dans les régions régulatrices de gènes cibles. Ainsi, le MR régule la
transcription de gènes impliqués dans les différentes étapes de la réponse à l’aldostérone,
qui aboutissent à la réabsorption transépithéliale de sodium. La protéine sgk1 est activée par
la kinase PDK1 ; Nedd4-2, qui régule l’expression à la surface d’ENaC par un processuss
d’ubiquitination, est phosphorylé par sgk1. Cela entraîne la dissociation de Nedd4-2 du
canal ENaC, suivie par l’activation du canal. L’effet de l’aldostérone sur les protéines des
jonctions serrées n’est pas complètement élucidé, mais passerait en partie par des effets non
transcriptionnels (64).
MR, récepteur minéralocorticoïde ; GRE, éléments de réponse aux glucocorticoïdes ; CoA,
coactivateurs transcriptionnels ; GTF, facteurs de transcription généraux ; NDRG2, N-myc
downregulated gene 2 ; ki-RasA, Kirsten Ras ; sgk1, serum and glucocorticoid regulated kinase 1 ; ENaC, epithelial sodium channel ; Nedd4-2, neuronal developmentally downregulated
gene 4, isoform 2 ; Gilz, glucocorticoid induced leucine zipper ; CHIF, channel inducing
factor ; AQP2/3, aquaporines 2 et 3 ; Na,K-ATPase, pompe sodium potassium ATPase ; occl8,
occludine 8 ; CLDN4, claudine 4.
membrane apicale est facilitée par
un gradient électrochimique et se
fait à travers le canal ENaC ; elle est
l’étape limitante du transport ionique
régulé par l’aldostérone. Le transport
actif à travers la membrane basolatérale est catalysé par la pompe à
sodium Na,K-ATPase (1).
L’aldostérone exerce ses effets en se
liant à son récepteur intracellulaire, le
MR (figure 1). En l’absence d’hormone, le MR est localisé de façon
majoritaire dans le cytoplasme (2). Il
est associé à un complexe multiprotéique composé de protéines de choc
thermique, comme la hsp90 et la
hsp70, et d’immunophylines, notamment FKBP52, FKBP54 et CYP40
(revue dans [3]). Après liaison de
l’hormone, le MR subit une série de
modifications conformationnelles,
un changement de son état de phosphorylation, une dissociation des
protéines associées, une dimérisation
et un transfert vers le noyau. Ici, le
MR interagit avec des éléments de
réponse hormonale appelés GRE
(glucocorticoid response element),
situés dans les régions régulatrices
des gènes cibles, dont il module la
transcription. La régulation transcriptionnelle se fait grâce à l’interaction
directe avec des facteurs de transcription généraux et au recrutement
de corégulateurs (4). Ces complexes
sont impliqués dans le remodelage de
la chromatine, l’acétylation des histones et le recrutement de la machinerie
transcriptionnelle basale.
Dans les cellules tubulaires distales
du rein, l’aldostérone stimule l’activité de nombreuses protéines impliquées dans le transport transépithélial
de sodium, comme la Na,K ATPase
ou le canal ENaC (revue dans [5,
6]). L’hormone induit très précocement l’expression d’une protéine de
type sérine-thréonine kinase, sgk, qui
stimule directement l’activité ENaC
(7, 8). Elle active aussi la transcription des proto-oncogènes Ki-rasA,
P21-ras et fra 2 (9), de CHIF (channel inducing factor) (10), des aquaporines AQP2 et AQP3 (11, 12) et de
la protéine GILZ (13). Enfin, notre
laboratoire a démontré que NDRG2
(N-myc downregulated gene 2) était
précocement induit par l’aldostérone. Bien que la fonction exacte de
NDRG2 ne soit pas encore identifiée,
ces données suggèrent une implication de la voie ras dans la signalisation minéralocorticoïde (14).
Au-delà de ses effets dans les tissus
épithéliaux polarisés, l’aldostérone
exerce également des effets importants au sein du système nerveux
central et dans le système cardiovasculaire. Les hormones corticostéroïdes modifient des fonctions de
réseau dans l’hippocampe et contribuent ainsi à l’adaptation comportementale en réponse au stress (15).
Dans un contexte de statut sodé
inapproprié, l’aldostérone est capable d’induire une augmentation de
la pression artérielle par l’activation
de MR circumventriculaires dans
le système nerveux central (16), et
d’activer une cascade d’événements
au niveau cardiaque conduisant à
une hypertrophie cardiaque indépendante de la pression artérielle
(17). De façon plus importante
encore, des données récentes ont
montré le bénéfice clinique majeur
de l’utilisation d’antagonistes minéralocorticoïdes dans le traitement de
l’insuffisance cardiaque en association avec un traitement médical optimisé. Deux études randomisées ont
montré que la spironolactone ainsi
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
aux hormones stéroïdes
Syndromes de résistance
109
Syndromes de résistance
aux hormones stéroïdes
que l’éplérénone, deux antagonistes
du MR, réduisent de façon significative (environ 30 %) la mortalité
et la morbidité de patients ayant
une insuffisance cardiaque sévère
ou une dysfonction ventriculaire
gauche post-infarctus aigu du myocarde (18, 19). Enfin, des données
très récentes montrent que le tissu
adipeux exprime des MR. L’aldostérone est capable d’induire la différenciation adipocytaire et de réguler
des processus de thermogenèse, ce
qui suggère un rôle encore méconnu
de l’hormone dans la régulation de
la balance énergétique (20-22).
Le pseudo­
hypoaldostéronisme
de type 1
Phénotype clinique
Le PHA1 est une forme rare de
résistance aux minéralocorticoïdes
qui se présente chez le nourrisson
par un retard de croissance avec
vomissements, perte de sel et déshydratation (23) (tableau I). Au niveau
biochimique, on constate une hyponatrémie, une hyperkaliémie et une
acidose métabolique en présence de
taux extrêmement élevés d’aldostérone et d’activité rénine plasmatique. L’insensibilité à l’aldostérone
peut être limitée aux parties distales
du rein ou être généralisée. Dans ce
dernier cas, la perte de sel se fait
dans de multiples organes, notamment le rein, le côlon, les glandes
salivaires et sudoripares. Plusieurs
modes de transmission du PHA1
ont été observés. Ils sont corrélés à
la gravité de la maladie.
La forme autosomique dominante
de PHA1 est une forme légère avec
atteinte exclusivement rénale. Le
traitement consiste en une supplémentation sodée et l’emploi, si
nécessaire, de résines échangeuses
d’ions. La maladie évolue de façon
très favorable, et le traitement peut
être arrêté après une période allant
de quelques mois à deux ans. Les
mécanismes sous-jacents à cette
amélioration sont hypothétiques ; la
maturation rénale, la compensation
des pertes sodées dans les parties
distales du rein par une réabsorption
proximale accrue et une up-regulation du système rénine-angiotensine-aldostérone qui persiste jusqu’à l’âge adulte sont certainement
des éléments importants.
À l’inverse, la forme récessive est
une forme généralisée d’expression
clinique plus sévère. En plus du phénotype rénal, ces patients présentent
fréquemment des infections respiratoires liées à l’augmentation du
volume de liquide à la surface des
voies respiratoires (24). Cette forme
de PHA1 requiert des doses très élevées de sodium pour compenser la
perte en sel, qui est souvent fatale.
Le pronostic est mauvais, puisque
aucune amélioration ne survient et
que les patients subissent des crises
récurrentes de déshydratation sévère.
Enfin, les cas sporadiques présentent un tableau clinique modéré qui
ressemble au PHA1 dominant. Une
forme transitoire de PHA1 a été
observée chez des enfants ayant une
uropathie obstructive, des infections
urinaires, ou à la suite d’une résection de l’intestin grêle ou d’une
transplantation rénale (25, 26). Chez
ces patients, le traitement médical
ou chirurgical de la pathologie sousjacente rétablit une réponse normale
à l’aldostérone.
Mécanisme pathogénique
Depuis la première description du
PHA1, un défaut de la réponse tubulaire à l’aldostérone a été évoqué
comme étant la cause sous-jacente
de la maladie. Armanini et al. ont
confirmé cette hypothèse après
avoir mis en évidence des sites de
liaison de l’aldostérone dans les
lymphocytes mononucléés (27). Les
auteurs ont par la suite démontré
que la liaison de l’aldostérone tritiée
était absente ou fortement réduite
dans des lymphocytes provenant de
patients atteints de PHA1 (28). Dans
une étude plus large portant sur huit
familles, une corrélation a été retrou-
Tableau I. Caractéristiques cliniques et biochimiques du pseudo-hypoaldostéronisme de type 1.
Transmission
Autosomique dominante / Sporadique
Autosomique récessive
Retard de croissance, vomissements
Présentation clinique
Perte de sel variable
Perte de sel importante
Déshydratation
Déshydratation sévère
Infections respiratoires
Paramètres biologiques
Hyponatrémie, hyperkaliémie, acidose métabolique, aldostérone et rénine plasmatique élevés
Supplémentation sodée
Traitement
Mécanisme pathogénique
Anomalie génétique
110
Résistance rénale aux minéralocorticoïdes
Résistance généralisée au minéralocorticoïdes
Mutations du gène hMR
Mutations des gènes codant pour les sous-unités d’ENaC
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
vée entre le type de transmission et
les anomalies de liaison : dans les cas
à transmission autosomique récessive, les deux parents avaient toujours des taux plasmatiques normaux
d’aldostérone et un nombre normal
de récepteurs. À l’inverse, dans les
formes à transmission autosomique dominante, une diminution du
nombre de récepteurs était toujours
retrouvée chez l’un des deux parents,
ainsi qu’une élévation des taux plasmatiques d’aldostérone (29).
Anomalies génétiques dans le
PHA1
Durant les dix dernières années, de
nombreux laboratoires ont exploré
les mécanismes moléculaires sousjacents au PHA1. Les toutes premières études n’ont pas mis en évidence
de mutation ou de délétion du MR
chez les patients atteints des formes
autosomiques récessive ou dominante
de PHA1 (30-32) ou dans les quelques cas sporadiques examinés (33).
Le canal épithélial à sodium
Les premières informations sur les
gènes associés au PHA1 provinrent
du travail de Strautnieks et al. (34).
En utilisant une approche de criblage du génome par cartographie
d’homozygotie dans onze familles
consanguines, deux locus de la
maladie furent identifiés. L’un, en
16p12.2-13.11, contient les gènes
codant pour les sous-unités β et γ
d’ENaC ; l’autre, situé sur le chromosome 12p13.1-pter, porte le gène
codant pour la sous-unité α. Par la
suite, Chang et al. ont identifié des
mutations des sous-unités d’ENaC
dans 5 familles consanguines sur 7
analysées ([35] tableau II).
Le canal épithélial à sodium ENaC
est une protéine hétéromultimérique composée de trois sous-unités, α, β et γ, qui forment le canal
exprimé à la surface de la cellule
(revue dans [36]). Les sous-unités
d’ENaC sont des protéines formées
de 650 à 700 acides aminés, qui
présentent environ 35 % d’identité
de séquence. Ces protéines possèdent deux domaines transmembranaires (M1 et M2). Les extrémités
C- et N-terminales sont intracellulaires et un grand ectodomaine est
exposé à l’extérieur de la cellule.
De nombreux motifs structuraux
ont été identifiés. Ils représentent
des éléments importants de la fonction du canal. Ainsi, un motif histidine-glycine (HG) conservé présent
dans l’extrémité N-terminale est
important pour l’ouverture et la fermeture du canal (36). Une séquence
d’acides aminés qui précède le
deuxième segment transmembranaire de chacune des trois sous-unités contribue à la formation du pore.
Ces résidus sont également les sites
principaux de liaison de l’amiloride
(37). La boucle extracellulaire est le
plus grand domaine d’ENaC. Elle
est largement glycosylée (38, 39).
Deux domaines riches en cystéine
sont impliqués dans la formation de
ponts disulfides qui maintiennent
la structure tridimensionnelle de
la boucle. Fait important, les sous-
aux hormones stéroïdes
Syndromes de résistance
Tableau II. Mutations d’ENaC identifiées dans le PHA1.
Position
Nucléotide
Codon
Transmission
Référence
αC256T/αdelex3-4
αR53stop/abnormal protein
Hétérozygote composite
(24)
α302delTC
αI68,F
Homozygote 3 familles
(35)
N.C.
αC133Y
N.C.
(65)
α604delAC/α1404delC
αT169,F/αF435,F
Hétérozygote composite
(24)
α828delA/α1449delC
αS243,F/αH450,F
Hétérozygote composite
(66)
αinsT1439
αY447,F
Homozygote
(41)
α1449delC
αH450,F
Homozygote
(66)
αC1473T
αR492stop
Homozygote
(67)
αC1621T
αR508stop
Homozygote 3 familles
(24, 35, 41)
αC1784T/α1449delC
αS562L/αH450,F
Hétérozygote composite
(66)
βdel5’
Homozygote
(44)
βG236A
βG37S
Homozygote
(35)
β647insA/β915delC
βL174,F/βS263,F
Hétérozygote composite
(24)
β1669+1G >A
Abnormal splicing
Homozygote
(41)
γ318-1G >A
Abnormal splicing
Homozygote 3 familles
(43)
γ1627delG/γ1570-1G >A
γV543,F/abnormal splicing
Hétérozygote composite
(68)
N.C. : non connu.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
111
Syndromes de résistance
aux hormones stéroïdes
unités d’ENaC contiennent des
régions conservées riches en prolines (motifs PY) à leurs extrémités
C-terminales, qui sont propres à
ces canaux. Ces motifs sont impliqués dans des interactions protéineprotéine et sont importants pour le
trafic intracellulaire des récepteurs
et leur dégradation (40). Il est intéressant de noter que la mutation ou
la délétion de ces séquences est à
l’origine du syndrome de Liddle,
une forme monogénique d’hypertension artérielle s’exprimant par un
tableau clinique en miroir du PHA1.
En effet, c’est via ces domaines PY
que les sous-unités d’ENaC interagissent avec l’ubiquitine-ligase
Nedd4 (figure 1). Nedd4 régule le
nombre de canaux ENaC à la surface cellulaire par un mécanisme
d’ubiquitination, d’endocytose et
de dégradation, ce processus étant
réduit dans le syndrome de Liddle.
Mutations des sous-unités du canal épithélial à sodium
Une des mutations identifiées par
Chang et al. dans le PHA1 autosomal récessif, αI68,F, a été retrouvée dans trois fratries d’origine
saoudienne (35). La délétion de
deux nucléotides introduit un décalage du cadre de lecture à partir du
codon 67. La protéine ENaC codée
par le gène muté diffère complètement de la protéine normale entre
les acides aminés 68 à 144, où la
traduction est arrêtée par un codon
stop prématuré. Une autre mutation
homozygote faux-sens change l’arginine R508 de αENaC en codon
stop. Fait intéressant, cette mutation
a été retrouvée dans trois fratries
d’origines différentes (24, 35, 41).
Le résidu muté est localisé dans la
partie extracellulaire de la protéine.
La sous-unité α tronquée contient le
premier domaine transmembranaire
et une partie du domaine extracellulaire, mais a perdu le deuxième
domaine transmembranaire et l’extrémité C-terminale intracellulaire,
régions qui sont impliquées dans la
112
fonction du pore. L’analyse fonctionnelle de cette protéine mutée
a permis de mettre en évidence
de nouvelles fonctions de la sousunité α du canal. Des études réalisées ex vivo ont montré que la coexpression de la protéine α tronquée
avec les sous-unités β et γ dans les
oocytes de Xenopus laevis générait
un courant Na+ mesurable (42). La
sous-unité mutée était assemblée
avec les deux autres sous-unités à
la surface des cellules, bien qu’à
une densité moindre, ce qui était
en accord avec la réduction du courant Na+ observée dans les oocytes.
Ainsi, cette analyse a démontré le
rôle de la sous-unité α dans l’assemblage et l’adressage d’un canal actif
à la surface cellulaire. Ces résultats
ont également indiqué que des pores
constitués uniquement de sous-unités β et γ possédaient une activité
résiduelle significative, suffisant à
expliquer l’absence de phénotype
pulmonaire sévère chez les patients
porteurs de la mutation. Dans une
autre famille, une mutation pertede-fonction a été identifiée dans la
sous-unité β. Les canaux composés de sous-unités α et γ associées
à la protéine β contenant la mutation G37S, qui est localisée dans le
motif HG, possèdent une activité
ENaC fortement réduite (35). Dans
trois familles originaires du souscontinent indien, une mutation altérant un site d’épissage accepteur a
été identifiée dans la sous-unité γ
(318-1G/A) (43). Cette mutation
modifie l’épissage du pré-ARNm.
Deux ARNm sont générés : l’un est
le résultat de l’activation d’un site
d’épissage cryptique et code pour
une protéine mutée dans laquelle
les résidus KYS106-108 sont remplacés par une asparagine. L’autre
ARNm est généré par l’exclusion de
l’exon suivant la mutation ; il code
pour une protéine γENaC tronquée.
Après ces premières descriptions, de nombreuses autres mutations d’ENaC ont été décrites
(tableau II). Il s’agit de mutations
faux-sens et non-sens, de délétions,
d’insertions et de mutations sur
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
des sites d’épissage aux jonctions
intron-exon. Récemment, une large
délétion localisée dans la région
promotrice de βENaC a été décrite
(44). Elle est responsable d’une
expression réduite de la sous-unité.
Bien que des anomalies moléculaires aient été retrouvées dans toutes
les sous-unités du canal à sodium,
elles sont plus fréquentes dans la
sous-unité α, ce qui est en accord
avec son rôle déterminant dans la
fonction du canal. Aucune mutation
n’a été retrouvée dans l’extrémité
C-terminale cytoplasmique, qui est
altérée dans le syndrome de Liddle. Les mutations des sous-unités
d’ENaC sont retrouvées à l’état
homozygote ou hétérozygote composite, mais, dans tous les cas, les
deux allèles sont mutés. Dans une
série de cinq cas sporadiques de
PHA1, il a été suggéré que l’association entre certains polymorphismes
particuliers des sous-unités ENaC
et des polymorphismes du MR ou
d’autres protéines impliquées dans
la réabsorption de sodium pourrait
avoir une influence négative sur la
balance sodée (45). Enfin, différents
animaux transgéniques reproduisant
le phénotype clinique et biologique
du PHA1 généralisé ont été créés. Il
s’agit de modèles d’une très grande
utilité pour étudier les effets à long
terme d’une perte de sel sévère et
d’une élévation chronique des taux
plasmatiques d’aldostérone (46).
Le récepteur
minéralocorticoïde
À la différence du PHA1 autosomique récessif, les formes à transmission dominante et certains cas
sporadiques sont dus à des mutations inactivatrices du gène hMR
(tableau III). Le MR fait partie de la
superfamille des récepteurs nucléaires, qui inclut également d’autres
récepteurs stéroïdiens (aux glucocorticoïdes, à la progestérone, aux
androgènes et aux estrogènes), ainsi
que les récepteurs thyroïdiens, à la
vitamine D et à l’acide rétinoïque.
Tableau III. Mutations du MR identifiées dans le PHA1.
Position
Nucléotide
Codon
Génotype/transmission
Référence
537del8bp
M105,F
Hétérozygote/dominant
(57)
C710G*
S163stop
Hétérozygote/dominant
(54)
1226delG
S335,F
Hétérozygote/sporadique
(51)
1354insT
E378stop
Hétérozygote/dominant
(57)
T1530A
C436stop
Hétérozygote/dominant
(56)
1597delT
S459,F
Hétérozygote/dominant
(51)
C1831T
R537stop
Hétérozygote/dominant 2 familles
(51)
G2119A
G633R
Hétérozygote/dominant
(57)
C2157A
C645stop
Hétérozygote/sporadique
(57)
A2549G
Q776R
Hétérozygote/dominant
(57)
T2993C
L924P
Hétérozygote/dominant
(53)
3094insC*
A958,F
Hétérozygote/sporadique
(52)
C3061T
R947stop
Hétérozygote/
(55)
T3158C
L979P
Hétérozygote/dominant
(57)
2587+3delA
Épissage anormal
Hétérozygote/dominant
(51)
delex2-ex?
Épissage anormal
Hétérozygote/dominant
(58)
F, décalage du cadre de lecture. Pour la mutation 1354insT, le déphasage introduit en position 378 génère un codon stop prématuré.
aux hormones stéroïdes
Syndromes de résistance
* Les chiffres indiqués ont été modifiés par rapport à l’article original afin d’unifier la numérotation, qui est ici en accord avec la
séquence publiée de l’ADNc du hMR (Arriza et al. [69]).
Ces récepteurs sont constitués de trois
domaines fonctionnels distincts très
conservés (figure 2a). Le domaine
N-terminal représente environ la
moitié de la protéine. Il contient une
fonction d’activation transcriptionnelle indépendante du ligand, l’AF1
(activation function 1). Ce domaine
est important pour l’interaction avec
des corégulateurs de la transcription,
puisqu’il interagit avec les protéines
PIAS1 et PIASxβ (PIAS, protein
inhibitor of activated signal transducer and activator of transcription)
(47), ainsi que ELL (eleven-nineteen
lysine-rich leukemia) (48). PIAS1
agit comme répresseur de l’activité
transcriptionnelle du MR de diverses
façons, notamment par des modifications post-traductionnelles, alors
que ELL est un coactivateur puissant
et sélectif du MR. Fait important,
ELL a été impliqué dans des mécanismes de sélectivité minéralocorticoïde (48). La partie N-terminale
est également impliquée dans des
interactions intramoléculaires avec le
domaine de liaison du ligand (LBD,
(a)
DBD
N-ter
hMR protéine
1
LBD
603 670
984
Liaison ADN
Liaison ligand
Dimérisation
Liaison hsp90
Régulation transcription
Localisation nucléaire
(b)
hMR gène
ATG
1� 1�
TGA
2
3
4
5
6
7
8
9
G2119A/G633R
2587+3delA
T3158C/L979P
C1831T/R537stop
A2549G/Q776R
3094insC/A958,F
1597delT/S459,F
T2993C/L924P C3061T/R947stop
1226delG/S335,F T1530A/C436stop C2157A/C645stop
1354insT/E378,F
537del8bp/M105,F
C710G/S163stop
Figure 2. Domaines fonctionnels du MR et représentation schématique des mutations du
hMR retrouvées dans le PHA1.
2a. Le MR humain est constitué de trois domaines fonctionnels. La partie N-terminale contient
des éléments impliqués dans l’activation transcriptionnelle. Le DBD est responsable de l’interaction avec l’ADN. Il contient également des régions de dimérisation et de localisation
nucléaire. Le LBD est le domaine qui forme la poche de liaison du ligand. Il est aussi impliqué
dans la liaison avec la protéine hsp90, dans l’interaction avec des corégulateurs transcriptionnels, la dimérisation et la localisation nucléaire.
N-ter, domaine N-terminal ; DBD, domaine de liaison à l’ADN (DNA binding domain) ; LBD,
domaine de liaison du ligand (ligand binding domain).
2b. Les mutations identifiées dans le PHA1 sont représentées sur les exons du gène hMR.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
113
Syndromes de résistance
aux hormones stéroïdes
ligand binding domain, [49]). La
partie centrale constitue le domaine
de liaison à l’ADN (DBD, DNA
binding domain). Il s’agit de la partie la plus conservée du récepteur.
Le DBD se replie en une structure
à deux doigts de zinc, dans chacun
desquels un atome de zinc est tétracoordonné par quatre cystéines. Le
noyau du DBD contient deux hélices
α ; la première se fixe au grand sillon
de l’ADN et établit des contacts avec
des nucléotides spécifiques, alors
que la deuxième génère une surface
de dimérisation. Le DBD contient
également des signaux de localisation nucléaire. Le domaine C-terminal correspond au domaine de liaison
de l’hormone (LBD). Ce domaine
est complexe, puisqu’il contient
les régions qui forment la poche de
liaison du ligand, mais également des
signaux de localisation nucléaire, de
dimérisation, d’interaction avec les
protéines chaperonnes ainsi qu’un
domaine d’activation dépendant du
ligand (AF2, activation function 2),
qui interagit avec des corégulateurs
transcriptionnels (50).
Mutations du récepteur
minéralocorticoïde
C’est en étudiant six fratries de
PHA1 dominant et sept cas sporadiques que Geller et al. ont identifié des
mutations hétérozygotes dans quatre
cas dominants et un cas sporadique
(tableau III, figure 2b, [51]). Il s’agit
notamment d’une mutation non-sens
en position 1831 (C1831T, R537stop)
et de deux délétions d’un nucléotide
(∆G1226, ∆T1597), qui introduisent des décalages du cadre de lecture avec création d’un codon stop
prématuré. Une autre mutation est
localisée dans le site donneur d’épissage de l’intron 5 (2587+3delA). Les
auteurs suggèrent qu’en modifiant
cette séquence consensus, la délétion
est probablement responsable d’un
épissage aberrant.
Par la suite, de nombreuses mutations faux-sens, déphasantes ou
non-sens ont été identifiées. Elles
114
sont localisées dans tous les domaines fonctionnels du hMR. Une
mutation déphasante (3094InsC)
a été détectée dans un cas sporadique de PHA1. Elle introduit une
séquence nouvelle de 54 acides
aminés dans la partie C-terminale
du récepteur (52). Cette mutation
change très probablement la conformation du LBD et réduit la liaison
du ligand. Une mutation faux-sens
hétérozygote (T2993C) qui remplace une leucine par une proline
(L942P) a été retrouvée dans une
famille japonaise (53). L’influence
de cette mutation sur l’activité du
hMR a été testée ex vivo. Elle réduit
l’activation transcriptionnelle d’un
gène rapporteur lorsque celui-ci
est cotransfecté de façon transitoire
avec le récepteur muté dans une
lignée cellulaire. Trois autres mutations non-sens ont été identifiées,
responsables très probablement de
la formation de récepteurs tronqués : dans une famille allemande
(C710G/S163stop [54]), dans une
famille d’origine turque (C3061T/
R947stop [55]) et dans une famille
suédoise (T1530A/C436stop [56]).
Après avoir réalisé la première analyse moléculaire du hMR dans le
PHA1 (32), notre équipe a pu recruter et analyser 16 familles présentant
une forme rénale de PHA1, à transmission autosomique dominante ou
sporadique. Cela représente la plus
grande série de patients décrite en
littérature à ce jour (57-59). Nous
avons identifié six mutations, toutes
à l’état hétérozygote, six dans des
cas familiaux et une dans un cas
sporadique. Deux mutations déphasantes localisées dans l’exon 2
(insT1354, del8bp537) génèrent
des protéines tronquées. Cela est
dû à la création de codons stop prématurés. Une mutation non-sens de
novo a été retrouvée dans l’exon 4
(C2157A) dans un cas sporadique
de PHA1. Elle change la cystéine
645 en codon stop dans le deuxième
doigt de zinc du DBD. Trois mutations sont des mutations faux-sens
qui modifient des résidus localisés dans le DBD du hMR (mutant
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
G2119A/G633R) ou dans le LBD
(mutants A2549G/Q776R, T3158C/
L979P). Ces mutants affectent tous
l’activité du hMR. Alors que les
mutations décrites auparavant n’ont
pas été caractérisées de façon extensive, l’analyse fonctionnelle des
mutants faux-sens que nous avons
identifiés a permis de comprendre
le mécanisme pathogénique sousjacent à la maladie et de découvrir
des fonctions spécifiques associées
aux acides aminés mutés.
Ainsi, l’analyse fonctionnelle des
mutants, réalisée in vitro et ex vivo,
nous a permis d’affiner nos connaissances sur la structure du LBD. Les
mutants du LBD lient peu (R776)
ou pas du tout (P979) l’aldostérone.
Le défaut de liaison est associé à une
réduction parallèle de la capacité de
transactiver un gène rapporteur. En
ce qui concerne le mécanisme pathogénique, le mutant P979 possède un
effet dominant négatif sur l’activité
du récepteur sauvage, alors que le
tableau biologique et clinique du
PHA1 en présence du mutant R776
dépend très vraisemblablement seulement de la perte de fonction associée à la mutation hétérozygote.
Nos études structure-fonction nous
ont permis de confirmer le rôle du
résidu Q776 du hMR dans l’ancrage du groupement C3 cétone du
stéroïde dans la poche de liaison du
ligand (59, 60). Pour l’autre mutant
du LBD, l’étude conformationnelle
a montré l’importance d’interactions
hydrophobes dans la partie extrême
C-terminale du MR pour le repliement correct du récepteur permettant
la liaison du ligand. En effet, la mutation L979P induit une perte drastique
de la liaison hormonale et des propriétés de transactivation du hMR.
Un résultat très original a été obtenu
en analysant le mutant G633R situé
dans le DBD. Ce récepteur présente
une capacité de transactivation
réduite, bien que ses caractéristiques de liaison hormonale et son
ED 50 de transactivation ne soient
pas modifiés. Le tableau de PHA1
découle probablement d’un effet
dominant négatif du récepteur muté
sur le récepteur sauvage. Cependant, cela est fortement dépendant
du promoteur et peut être variable
d’un gène régulé à l’autre (58).
Fait intéressant, les paramètres
d’interaction du mutant R633 avec
une séquence d’ADN consensus
sont modifiés. Ainsi, un complexe
supplémentaire, représentant très
vraisemblablement des monomères de récepteur fixés à l’ADN, est
observé lors d’expériences d’association en gel de retard. La vitesse
de dissociation du mutant R633 fixé
à une séquence ADN est nettement
réduite. La modélisation tridimensionnelle a confirmé une interaction
plus forte entre le DBD du récepteur muté et l’ADN, en raison de
l’établissement de liaisons supplémentaires avec des groupements
phosphate de l’ADN. Par ailleurs, le
récepteur muté est localisé de façon
prédominante dans le noyau en l’absence d’hormone, contrairement au
MR sauvage, qui se trouve surtout
dans le cytoplasme. Cela pourrait
être la conséquence d’une rétention
nucléaire provoquée par une interaction modifiée avec l’ADN. Ainsi,
nos résultats démontrent toute l’importance d’interactions dynamiques
entre le récepteur et l’ADN pour une
induction transcriptionnelle maximale (59). En effet, les récepteurs
interagissent avec l’ADN selon un
modèle que l’on appelle hit-and-run
et qui correspond à un mouvement
d’associations/dissociations très
rapides (61). Le mutant hMR R633
représente donc un modèle extrêmement intéressant qui montre, de
façon surprenante, qu’une stabilisation de l’interaction entre un récepteur et l’ADN conduit à un ralentissement des cinétiques d’interaction
avec les partenaires nucléaires et à
un défaut de recyclage dans le cytoplasme, qui diminue l’activité transcriptionnelle induite par l’hormone.
Les études moléculaires menées
chez les patients atteints de PHA1
ont montré que des mutations du
hMR sont fréquentes dans les formes
autosomiques dominantes, puisqu’elles sont retrouvées chez 75 %
des patients. Cependant, elles sont
rares dans les cas sporadiques. Les
mutations sont retrouvées dans tous
les domaines fonctionnels du récepteur, toujours à l’état hétérozygote.
Ainsi, la perte d’un seul allèle suffisant à induire un syndrome de perte
de sel. Aucune mutation homozygote
n’a été retrouvée à ce jour, suggérant
que l’absence totale de la fonction
du MR est incompatible avec la
survie chez l’homme. Des animaux
transgéniques, chez qui le gène du
MR a été inactivé, meurent autour de
dix jours de vie des suites d’une déshydratation sévère due à une perte
rénale de sodium et d’eau (62). Ces
mêmes animaux peuvent être sauvés
par une supplémentation en sodium,
ce qui leur permet de se développer
au-delà d’une période critique néonatale (63). Comme chez les patients
atteints de PHA1, le défaut de perte
de sel persiste chez les animaux
déficients en MR à l’âge adulte ; il
est compensé par l’up-regulation du
système rénine-angiotensine et par
l’adaptation du régime sodé.
L’absence de mutation identifiable
dans certaines familles et dans la
plupart des cas sporadiques souligne
la nécessité d’une étude étendue du
gène hMR, incluant les régions non
codantes et régulatrices. En effet,
les régions non codantes représentent environ la moitié de l’ARNm et
pourraient donc expliquer le PHA1
dans les 25 % restants de fratries
dominantes. En l’absence de mutation, un recrutement plus large et
un diagnostic précis sont indispensables afin de permettre l’identification d’autres gènes potentiellement
impliqués dans la maladie.
Conclusion
Le PHA1 comprend deux formes
cliniquement et génétiquement distinctes. Des anomalies des gènes
codant pour les sous-unités d’ENaC
sont à l’origine de la forme récessive, généralisée de la maladie. Le
PHA1 dominant et les cas spora-
diques, qui se présentent avec un
phénotype exclusivement rénal,
sont dus à des mutations inactivatrices du MR. L’objectif principal des
investigations futures sera l’identification d’autres gènes impliqués
dans la maladie dans les familles
qui ne présentent pas de mutations
ENaC ou MR. Cela a des implications majeures, non seulement pour
notre compréhension de la pathogenèse du PHA1, mais également
pour l’identification de mécanismes
impliqués dans la régulation de la
balance sodée dans la population
générale et de leur rôle potentiel
dans l’hypertension artérielle.
Dans un article en parution
dans Human Mutation, l'équipe
de l'auteur décrit 22 nouvelles
mutations et délétions du gène
hMR chez 33 patients atteints
de PHA1. Ce travail démontre
que les mutations du hMR sont
la cause principale de PHA1
rénal ; les taux d’aldostérone
et de potassium sont suggérés
comme critères diagnostiques
discriminatifs fortement associés
à la présence de mutations. Les
mutations sont retrouvées avec
la même fréquence dans les formes familiales ou sporadiques ;
cependant, les deux tiers des cas
sporadiques sont en réalité des
formes transmises avec expression phénotypique variable.
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Syndromes de résistance
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entre la naissance et l’apparition
des signes de précocité pubertaire
n’a pas encore reçu d’explication
parfaitement claire. Ce modèle
physiopathologique particulier a
fait rechercher la présence de telles
mutations somatiques sur du tissu
de tumeur à cellules de Leydig.
Certaines tumeurs de l’enfant, responsables, comme la testotoxicose,
de puberté précoce isosexuelle, sont
porteuses de ce type de mutation
du récepteur de la LH. À l’inverse,
les tumeurs testiculaires à cellules
de Leydig de l’adulte en paraissent dépourvues. Tout récemment,
L.G. Carvarjal-Carmona et al. ont
mis en évidence la présence d’une
mutation inactivatrice du gène
codant la fumarate hydratase chez
un homme adulte qui faisait partie d’une famille prédisposée à la
léiomyomatose héréditaire et au
carcinome rénal, deux entités dont
l’apparition est favorisée par cette
anomalie génétique. Cet homme
était atteint d’une tumeur à cellules
de Leydig porteuses de la mutation.
Les auteurs ont donc recherché sur
des prélèvements effectués chez
29 patients atteints de tumeur testiculaire à cellules de Leydig sporadique si une telle mutation était retrouvée. Sur cet ensemble, une mutation
inactivatrice de la fumarate hydratase a été retrouvée deux fois. Ainsi,
à l’apparition non surprenante chez
l’enfant d’une tumeur à cellules de
Leydig en présence d’une mutation
activatrice du récepteur de la LH,
fait pendant de façon beaucoup
plus surprenante l’inactivation de
la fumarate oxydase, inactivation
qui pourrait favoriser l’apparition
de certaines de ces tumeurs chez
l’adulte. Le lien physiopathologique
exact entre ces deux événements
reste à préciser.
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Brèves…
Fumarate hydratase
et cellules de Leydig
La génétique moléculaire a permis
d’éclairer les mécanismes physiopathologiques de maladies endocriniennes ou métaboliques, mais elle
a aussi parfois donné des résultats
inattendus. On peut citer, à titre
d’exemple, les mutations des gènes
codant certaines sous-unités de la
succinate déshydrogénase, mutations qui exposent, de façon a priori
surprenante, au risque de développer phéochromocytomes et paragangliomes. La “testotoxicose”,
qui se caractérise par l’apparition
spontanée d’une puberté précoce
masculine, est liée à l’existence
d’une mutation activatrice du gène
du récepteur de la LH. Fort logiquement, cette mutation, qui confère
une activité constitutionnelle au
récepteur de la LH des cellules de
Leydig, aboutit à une stimulation
de la synthèse de testostérone et
au tableau clinique de maturation
pubertaire avant l’âge habituel. Au
demeurant, s’agissant d’une mutation germinale, le délai existant
aux hormones stéroïdes
Syndromes de résistance
J.M. Kuhn,
service d’endocrinologie,
diabète et maladies métaboliques,
CHU de Rouen.
✓ Carvarjal-Carmona LG et al. J Clin Endocrinol Metab 2006;91 (sous presse).
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 3, mai/juin 2006 et n° 4, juillet/août 2006
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