I m m u n o l o g i... Stress et immunité

Immunologie et psychiatrie
Act. Méd. Int. - Psychiatrie (15), n° 206, janvier 1998
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La notion de stress
Le stress est un terme emprunté à la phy-
sique. Il désigne la contrainte exercée sur
un matériau au risque de le déformer ou de
le rompre. Chez un organisme vivant, le
matériau est l’homéostasie et le terme de
stress désigne à la fois la cause, le facteur
susceptible de perturber l’homéostasie, et
la conséquence, c’est-à-dire la rupture de
l’homéostasie. La notion de stress a acquis
une respectabilité scientifique en biologie
au travers de la théorie du stress populari-
sée par Hans Selye. Selon cette théorie,
tout agent agresseur menaçant l’intégrité
physique ou psychique de l’individu
entraîne, de façon non spécifique, une
contre-réaction coordonnée au niveau
comportemental, physiologique et méta-
bolique. Cette réponse permet normale-
ment à l’organisme de mobiliser ses res-
sources pour faire face de façon adaptée à
l’agent agresseur. Mais si cette réponse est
inadéquate, en intensité ou en durée, elle
taxe les ressources de l’organisme et peut
déboucher sur un processus pathogène (6).
Les neuroendocrinologistes ont montré
que la réaction de stress mobilise l’axe cor-
ticotrope (le syndrome général d’adapta-
tion de Selye) et la branche orthosympa-
thique du système nerveux autonome (la
réaction d’urgence de Cannon). Le pivot
de cette réaction est représenté par la cor-
ticolibérine ou CRH. Ce peptide, synthéti-
sé par les neurones parvocellulaires du
noyau paraventriculaire de l’hypothala-
mus, est libéré dans le système porte au
niveau de l’éminence médiane et stimule
la libération d’ACTH. En plus de cette
activité hormonale, il fonctionne égale-
ment comme neurotransmetteur au sein de
neurones contenus dans le tronc cérébral,
l’hypothalamus et le système limbique. Sa
libération entraîne une activation du systè-
me nerveux sympathique, une augmenta-
tion de la vigilance et une activation com-
portementale. De nombreux autres sys-
tèmes neuroendocriniens sont impliqués
dans la réaction de stress. C’est le cas en
particulier des axes somatotrope et gona-
dique qui sont habituellement inhibés au
cours du stress, alors que la prolactine est
augmentée (6).
Les psychologues ont, pour leur part, pré-
cisé à quoi correspond exactement sur le
plan cognitif, émotionnel et comporte-
mental, la notion de stress. Le stress sur-
vient quand le sujet ne peut plus faire face
parce que la situation est difficilement
contrôlable, qu’elle comporte un certain
nombre d’éléments d’incertitude et que le
soutien social dont il dispose est faible ou
absent. Le stress est donc le résultat d’une
transaction entre le sujet et la situation à
laquelle il est confronté et les modalités de
cette transaction dépendent des moyens
dont dispose le sujet pour s’ajuster, ce que
l’on appelle les stratégies d’ajustement (4).
Les influences du stress sur les
réponses immunes
L’idée que le stress puisse altérer la sensi-
bilité de l’organisme aux agents infec-
tieux, voire aux processus tumoraux, est
très répandue. Sur le plan expérimental,
les biologistes du stress avaient montré
dès les années 1950-1960 que l’exposi-
tion d’animaux de laboratoire à divers
agents agresseurs diminue la résistance de
l’hôte aux infections virales, micro-
biennes ou parasitaires, et que cet effet est
accompagné d’une réduction des titres en
anticorps circulants (9). Connaissant le
Stress et immunité
R. Dantzer*
L’idée que le stress influence le déroulement d’une mala- die et puisse même en déclencher la survenue a connu un
nouveau regain d’intérêt au cours des quinze dernières
années, avec le développement des recherches en psycho-
neuro-immunologie sur les influences du stress sur l’immu-
nité. Il est toutefois encore difficile de passer des
recherches de laboratoire à la clinique, d’autant plus qu’il
y a une grande variabilité dans les effets observés, suivant
les caractéristiques individuelles, la nature de l’agent
agresseur, le type de réponse immune étudiée et sa dyna-
mique. L’étude des interactions entre le système nerveux et
le système immunitaire a cependant fourni un certain
nombre de résultats inattendus, dont le moindre n’est pas
la mise en évidence de l’existence dans le cerveau d’une
nouvelle classe de molécules, les cytokines, connues aupa-
ravant uniquement pour leur rôle de médiateurs de la com-
munication cellulaire au sein du système immunitaire. Ces
cytokines interviennent dans la régulation des interactions
entre les cellules gliales et les neurones, et leurs profonds
effets psychiques laissent penser qu’elles pourraient jouer
un rôle non négligeable en psychopathologie.
*Neurobiologie intégrative, INSERM U394,
Bordeaux.
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rôle des glucocorticoïdes dans le syndro-
me général d’adaptation et la sensibilité
du système immunitaire aux glucocorti-
coïdes, le responsable était tout trouvé.
Ces résultats ont été d’autant plus facile-
ment acceptés qu’ils correspondaient par-
faitement à ce à quoi on pouvait s’at-
tendre, dans le cadre de la théorie du
stress. Toutefois, l’examen attentif des
données disponibles à l’époque montrait
déjà quelques discordances. Il n’était pas
rare d’observer des effets paradoxaux du
stress, les animaux stressés s’avérant par-
fois plus résistants au processus patholo-
gique que les animaux non stressés. De
plus, l’administration de glucocorticoïdes
à des doses physiologiques – plutôt que
pharmacologiques – n’avait que peu ou
pas d’incidence sur les réponses immunes
et l’évolution de divers processus patholo-
giques.
Grâce à la progression des connaissances
dans le domaine des relations système
nerveux-système immunitaire, ces tra-
vaux ont été repris dans une perspective
moins phénoménologique dans les années
1980. Il faut dire que le contexte avait
considérablement changé puisqu’on était
passé de la vision d’un système immuni-
taire fonctionnant de façon autonome,
tout en étant soumis aux aléas du fonc-
tionnement neuroendocrinien, à une
conception plus intégrée, faisant du systè-
me immunitaire un système physiolo-
gique régulé dans son fonctionnement
physiologique par le cerveau (1).
L’application au système immunitaire des
mêmes techniques immuno-histochi-
miques que celles qui avaient permis de
mettre en évidence la localisation des neu-
rotransmetteurs dans le cerveau, a révélé
l’existence d’une innervation des organes
lymphoïdes primaires (le thymus) et
secondaires (la rate et les ganglions lym-
phatiques) par la branche orthosympa-
thique du système nerveux autonome.
Cette innervation se ramifie jusqu’aux
zones de différenciation et de maturation
des lymphocytes. Parallèlement, les tech-
niques d’étude de la liaison de ligands
radioactifs sur des préparations membra-
naires de cellules immunocompétentes
ont permis de décrire, sur ces cellules, la
présence de sites de liaison aux neuro-
transmetteurs et aux neuropeptides, sem-
blables dans leurs caractéristiques biochi-
miques, à ceux identifiés sur les neurones.
Les immunocytes ont également des
récepteurs pour les médiateurs hormo-
naux, comme les hormones stéroïdes. Ces
sites de liaison apparaissent fonctionnels
puisque l’addition d’agonistes ou d’anta-
gonistes à des cultures d’immunocytes in
vitro modifie l’activité de ces cellules et
leurs capacités de prolifération. De la
même façon, l’administration in vivo de
substances interagissant avec ces média-
teurs a des répercussions sur les réponses
immunes.
Toutes ces données ont amené les cher-
cheurs travaillant dans le domaine de ce
que l’on appelle la neuro-immunomodu-
lation ou la psychoneuro-immunologie à
proposer une conception du fonctionne-
ment du système immunitaire quelque
peu différente de celle des immunolo-
gistes habitués à l’in vitro. Si les immuno-
cytes baignent dans un microenvironne-
ment dont la composition dépend du
niveau d’activité du système nerveux
autonome et du complexe hypothalamo-
hypophysaire, leur activité fonctionnelle
doit refléter les variations de composition
de ce milieu. L’exemple le plus frappant
de cette interaction entre système nerveux
et système immunitaire est fourni par les
résultats d’une expérience de lésion élec-
trolytique de la zone tubéro-infandibulai-
re de l’hypothalamus chez la souris. La
lésion entraîne un effondrement de l’acti-
vité cytotoxique des cellules tueuses natu-
relles, ces lymphocytes qui sont censés
jouer un rôle de surveillance dans la pro-
gression des tumeurs (24). Il n’est cepen-
dant nullement nécessaire d’intervenir
dans les zones du cerveau impliquées
dans les régulations neuroendocriniennes.
L’ablation unilatérale du cortex sensori-
moteur chez la souris entraîne une dimi-
nution de la réponse d’immunité cellulai-
re lorsque la lésion est effectuée à gauche
et une augmentation quand la lésion est
effectuée à droite. Ces effets surviennent
en l’absence de modification nette des
principales fonctions neuroendocri-
niennes. Ils reflètent l’existence d’une
assymétrie spontanée dans la modulation
exercée par le cerveau sur le système
immunitaire puisque les souris étiquetées
comme “gauchères”, en fonction de la
patte utilisée pour attraper une boulette de
nourriture, présentent des réponses d’im-
munité cellulaire plus élevées que les sou-
ris “droitières” (20).
Dans ce contexte, on peut s’attendre à ce
que le système immunitaire soit non seu-
lement altéré dans son fonctionnement au
cours du stress, mais que les variations
observées soient fonction des capacités
d’ajustement au stress plutôt que de la
nature physique de l’agent agresseur.
C’est effectivement le cas puisque la
diminution des réponses d’immunité cel-
lulaire qui survient chez des rats exposés
à des chocs électriques n’est apparente
que chez les animaux qui ne peuvent
contrôler ou prévoir la survenue des chocs
électriques (19). Les animaux exposés à
des chocs électriques dont ils peuvent
modifier la fréquence par leur comporte-
ment ou dont ils peuvent prévoir la surve-
nue ne diffèrent pas des animaux témoins
placés dans l’appareillage de test mais
sans choc électrique.
De nombreux exemples d’influences du
stress sur l’immunité ont été décrits chez
l’homme. La période des examens de fin
d’année est accompagnée chez les étu-
diants en médecine par une diminution de
la production d’IL-2 par les lymphocytes,
une réduction de l’activité cytotoxique des
cellules tueuses naturelles et une augmen-
tation des titres en anticorps contre le
virus de l’herpès. Les mêmes variations
sont observées chez des proches de
patients atteints de maladie d’Alzheimer
ou les membres d’un couple souffrant de
mésentente conjugale (14, 15). On
connait également la baisse des réponses
d’immunité cellulaire décrite chez les
patients déprimés (25), même si, plus
récemment, certains auteurs ont proposé
l’existence d’une activation chronique du
système immunitaire, comparable à une
réaction de phase aiguë (18).
La possibilité de conditionner, au sens
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pavlovien du terme, le système immuni-
taire a été présentée comme la preuve ulti-
me des capacités de régulation du système
immunitaire par le cerveau. Le condition-
nement d’une réponse immune consiste à
associer un stimulus inconditionnel ayant
un effet immunosuppresseur ou immuno-
stimulant à un stimulus initialement
neutre, le goût sucré d’une solution de
saccharine par exemple, afin de transférer
à ce dernier stimulus, qualifié de condi-
tionnel, une partie ou la totalité des pro-
priétés du traitement immunomodulateur.
Malgré leur haut degré de sophistication,
les expériences réalisées dans ce but
posent de nombreux problèmes d’inter-
prétation, dans la mesure où les traite-
ments immunomodulateurs utilisés
comme stimulus inconditionnel ont des
effets toxiques non négligeables pouvant
donner lieu à des phénomènes de condi-
tionnement aversif difficilement neutrali-
sables (8). Ce n’est donc pas encore
demain que l’on pourra utiliser la seule
vue de la blouse de l’infirmière ou du
médecin comme stimulus conditionnel
pour remplacer l’injection de rappel dans
un programme de vaccination !
En termes de mécanismes, ce ne sont pas
nécessairement les glucocorticoïdes dont
les concentrations plasmatiques sont plus
élevées chez les animaux exposés à des
chocs électriques inévitables ou imprévi-
sibles, qui sont en cause. Chez le rat, la
surrénalectomie, compensée ou non par la
pose d’un implant sous-cutané de cortico-
stérone, ne modifie pas la diminution des
réponses d’immunité cellulaire sous l’ef-
fet de chocs électriques inévitables (11).
Les catécholamines peuvent être en cause
puisque l’administration d’un bêta-blo-
quant à des rats, au moment de l’exposi-
tion à des chocs électriques inévitables,
empêche l’apparition de la réduction de la
réponse d’immunité cellulaire qui est
observée lorsque les animaux sont repla-
cés dans la cage dans laquelle ils ont préa-
lablement reçu les chocs électriques.
D’autres médiateurs ont également été
invoqués, qu’il s’agisse des opioïdes
endogènes ou du CRH. Il est vraisem-
blable, cependant, qu’il n’y a pas un seul
médiateur en cause, mais une combinatoi-
re, variable suivant la situation de stress et
l’effecteur immun considéré (9).
En dehors des conditions contrôlées du
laboratoire, l’impact physiopathologique
des influences du stress sur l’immunité
n’est pas facile à apprécier car, hormis les
situations extrêmes comme le syndrome
d’immunodéficience acquise, il n’y a pas
de relation évidente entre l’immunocom-
pétence, appréciée par les tests réalisés en
immunologie clinique, et le processus
pathologique sous-jacent. De plus, les
effets du stress sur l’hygiène de vie du
patient et la tendance à somatiser jouent
un rôle au moins aussi important, sinon
plus, dans la relation entre facteurs psy-
chosociaux et maladie.
La signification biologique des
interactions entre le système ner-
veux et le système immunitaire
L’existence de tout un réseau d’interac-
tions entre le système nerveux et le systè-
me immunitaire amène à se poser la ques-
tion de la signification, au sens téléolo-
gique, d’un tel réseau. On dispose mainte-
nant de plusieurs éléments de réponse à
cette question. Le premier niveau de com-
munication cellulaire est celui du système
immunitaire lui-même. Les immunocytes
utilisent tout un ensemble de molécules de
signalisation qui, bien qu’elles aient été
identifiées initialement dans le système
nerveux, jouent un rôle propre au sein du
système immunitaire. À titre d’exemple,
les monocytes sont capables de synthéti-
ser et de libérer du CRH. Celui-ci est
apparemment semblable au CRH hypo-
thalamique et il favorise la réaction
inflammatoire locale. Les lymphocytes
libèrent également l’hormone de crois-
sance et celle-ci sert d’une part à activer
les macrophages, vraisemblablement par
un effet de type paracrine et, d’autre part,
à stimuler la prolifération lymphocytaire,
vraisemblablement par un effet de type
autocrine (12). En miroir à cette utilisa-
tion par les immunocytes des médiateurs
du système nerveux, on sait maintenant
que les cellules nerveuses utilisent ces
médiateurs du système immunitaire que
sont les cytokines, non pas pour des fonc-
tions de neurotransmission classique,
mais pour la signalisation gliale ainsi que
la prolifération et la différenciation cellu-
laire tant des neurones que des cellules
gliales. À titre d’exemple, la libération de
LHRH dans l’éminence médiane par les
terminaisons nerveuses d’origine hypo-
thalamique est contrôlée, au moins en par-
tie, par du TGF-α(Transforming Growth
Factor) d’origine astrocytaire (22).
Le deuxième niveau de communication
cellulaire est celui des interactions entre
les systèmes. Au cours de la réponse
inflammatoire, la libération d’endor-
phines par les immunocytes envahissant
le site lésionnel, contribue à calmer la
douleur par un effet sur les terminaisons
nerveuses locales (24). À l’inverse, la
libération de tachykinines et en particulier
de la substance P par les terminaison ner-
veuses afférentes, sous l’effet d’un phéno-
mène de réflexe d’axone, contribue au
développement de la réaction inflamma-
toire locale (21).
Ces interactions réciproques entre sys-
tèmes interviennent non seulement dans
la régulation de la réponse locale de l’hô-
te à l’infection, mais également dans la
réponse systémique. Le syndrome de
fièvre représente le meilleur exemple de
ce dernier type d’interactions. On sait que
la réaction locale inflammatoire se double
d’une réponse systémique, caractérisée
par de la fièvre, une activation de l’axe
corticotrope et de profondes modifica-
tions comportementales et psychiques (7).
La fièvre correspond à une élévation du
point de consigne de la régulation ther-
mique. L’individu fébrile a froid aux tem-
pératures habituelles et, pour lutter contre
cela, il augmente sa température corporel-
le de façon régulée, c’est-à-dire en conser-
vant la chaleur engendrée par l’accroisse-
ment de la thermogenèse. La fièvre défi-
nit en fait un nouvel état homéostatique,
avec tout son accompagnement compor-
temental, métabolique et neuroendocri-
nien (10). La fièvre est due à l’action sur
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le cerveau des cytokines inflammatoires
synthétisées et libérées par les monocytes
et les macrophages (16). Comme les cyto-
kines, à l’instar de la plupart des neuro-
peptides, ne passent pas la barrière héma-
to-encéphalique, on pensait initialement
qu’elles agissent au niveau des zones du
cerveau dépourvues de barrière, les
organes circumventriculaires, pour entraî-
ner là la synthèse et la libération de pros-
taglandines capables de diffuser librement
dans le parenchyme cérébral. Cette
conception s’est cependant avérée fausse.
On sait maintenant que les cytokines libé-
rées à la périphérie entraînent la synthèse
et la libération de cytokines par les macro-
phages et les cellules microgliales du cer-
veau (17) et que ce sont les cytokines du
cerveau qui sont à l’origine de la fièvre et
des modifications comportementales et
neuroendocriniennes qui l’accompagnent
(7, 13). La communication entre les cyto-
kines de la périphérie et les cytokines du
cerveau passe par l’intermédiaire des ter-
minaisons nerveuses innervant la zone
infectée (3).
L’activation de l’axe corticotrope par les
cytokines inflammatoires joue un rôle
important dans la régulation des compo-
santes locale et systémique de la réponse
inflammatoire (2). Les glucocorticoïdes
libérés par le cortex surrénalien inhibent
la synthèse des cytokines inflammatoires
par les immunocytes et la microglie. Le
dysfonctionnement de cette boucle de
régulation se traduit par une exagération
de la réponse inflammatoire.
Conclusion
Les influences du stress sur le fonctionne-
ment du système immunitaire apparais-
sent comme le prix à payer pour un orga-
nisme dont le fonctionnement est basé sur
la redondance ou, plus exactement, sur
l’utilisation des mêmes molécules infor-
matives dans des systèmes physiologiques
fonctionnant en complémentarité. Ce dont
il s’agit relève de la physiologie des régu-
lations. La lutte contre l’infection engage
l’organisme dans sa totalité. Cette mobili-
sation implique une subordination du cer-
veau par le système immunitaire, ce qui se
traduit, au niveau clinique, par le passage
de l’état de santé à l’état de maladie. Pour
que le cerveau puisse revenir à son état de
fonctionnement antérieur, ce qui condi-
tionne le retour à l’état de santé, il faut
qu’il contribue à désactiver le système
immunitaire. La compréhension des pro-
cessus en jeu dans ce réseau d’interactions
réciproques entre le système immunitaire
et le système nerveux central ouvre des
perspectives fascinantes en pyschopatho-
logie.
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