I m m u n o l o g i... Stress et immunité

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Immunologie et psychiatrie
Stress et immunité
R. Dantzer*
L
’idée que le stress influence le déroulement d’une maladie et puisse même en déclencher la survenue a connu un
nouveau regain d’intérêt au cours des quinze dernières
années, avec le développement des recherches en psychoneuro-immunologie sur les influences du stress sur l’immunité. Il est toutefois encore dif ficile de passer des
recherches de laboratoire à la clinique, d’autant plus qu’il
y a une grande variabilité dans les effets observés, suivant
les caractéristiques individuelles, la nature de l’agent
agresseur, le type de réponse immune étudiée et sa dynamique. L’étude des interactions entre le système nerveux et
le système immunitaire a cependant fourni un certain
nombre de résultats inattendus, dont le moindre n’est pas
la mise en évidence de l’existence dans le cerveau d’une
nouvelle classe de molécules, les cytokines, connues auparavant uniquement pour leur rôle de médiateurs de la communication cellulaire au sein du système immunitaire. Ces
cytokines interviennent dans la régulation des interactions
entre les cellules gliales et les neurones, et leurs profonds
effets psychiques laissent penser qu’elles pourraient jouer
un rôle non négligeable en psychopathologie.
La notion de stress
Le stress est un terme emprunté à la physique. Il désigne la contrainte exercée sur
un matériau au risque de le déformer ou de
le rompre. Chez un organisme vivant, le
matériau est l’homéostasie et le terme de
stress désigne à la fois la cause, le facteur
susceptible de perturber l’homéostasie, et
la conséquence, c’est-à-dire la rupture de
l’homéostasie. La notion de stress a acquis
une respectabilité scientifique en biologie
au travers de la théorie du stress popularisée par Hans Selye. Selon cette théorie,
tout agent agresseur menaçant l’intégrité
*Neurobiologie intégrative, INSERM U394,
Bordeaux.
physique ou psychique de l’individu
entraîne, de façon non spécifique, une
contre-réaction coordonnée au niveau
comportemental, physiologique et métabolique. Cette réponse permet normalement à l’organisme de mobiliser ses ressources pour faire face de façon adaptée à
l’agent agresseur. Mais si cette réponse est
inadéquate, en intensité ou en durée, elle
taxe les ressources de l’organisme et peut
déboucher sur un processus pathogène (6).
Les neuroendocrinologistes ont montré
que la réaction de stress mobilise l’axe corticotrope (le syndrome général d’adaptation de Selye) et la branche orthosympathique du système nerveux autonome (la
réaction d’urgence de Cannon). Le pivot
de cette réaction est représenté par la cor-
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ticolibérine ou CRH. Ce peptide, synthétisé par les neurones parvocellulaires du
noyau paraventriculaire de l’hypothalamus, est libéré dans le système porte au
niveau de l’éminence médiane et stimule
la libération d’ACTH. En plus de cette
activité hormonale, il fonctionne également comme neurotransmetteur au sein de
neurones contenus dans le tronc cérébral,
l’hypothalamus et le système limbique. Sa
libération entraîne une activation du système nerveux sympathique, une augmentation de la vigilance et une activation comportementale. De nombreux autres systèmes neuroendocriniens sont impliqués
dans la réaction de stress. C’est le cas en
particulier des axes somatotrope et gonadique qui sont habituellement inhibés au
cours du stress, alors que la prolactine est
augmentée (6).
Les psychologues ont, pour leur part, précisé à quoi correspond exactement sur le
plan cognitif, émotionnel et comportemental, la notion de stress. Le stress survient quand le sujet ne peut plus faire face
parce que la situation est difficilement
contrôlable, qu’elle comporte un certain
nombre d’éléments d’incertitude et que le
soutien social dont il dispose est faible ou
absent. Le stress est donc le résultat d’une
transaction entre le sujet et la situation à
laquelle il est confronté et les modalités de
cette transaction dépendent des moyens
dont dispose le sujet pour s’ajuster, ce que
l’on appelle les stratégies d’ajustement (4).
Les influences du stress sur les
réponses immunes
L’idée que le stress puisse altérer la sensibilité de l’organisme aux agents infectieux, voire aux processus tumoraux, est
très répandue. Sur le plan expérimental,
les biologistes du stress avaient montré
dès les années 1950-1960 que l’exposition d’animaux de laboratoire à divers
agents agresseurs diminue la résistance de
l’hôte aux infections virales, microbiennes ou parasitaires, et que cet effet est
accompagné d’une réduction des titres en
anticorps circulants (9). Connaissant le
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rôle des glucocorticoïdes dans le syndrome général d’adaptation et la sensibilité
du système immunitaire aux glucocorticoïdes, le responsable était tout trouvé.
Ces résultats ont été d’autant plus facilement acceptés qu’ils correspondaient parfaitement à ce à quoi on pouvait s’attendre, dans le cadre de la théorie du
stress. Toutefois, l’examen attentif des
données disponibles à l’époque montrait
déjà quelques discordances. Il n’était pas
rare d’observer des effets paradoxaux du
stress, les animaux stressés s’avérant parfois plus résistants au processus pathologique que les animaux non stressés. De
plus, l’administration de glucocorticoïdes
à des doses physiologiques – plutôt que
pharmacologiques – n’avait que peu ou
pas d’incidence sur les réponses immunes
et l’évolution de divers processus pathologiques.
Grâce à la progression des connaissances
dans le domaine des relations système
nerveux-système immunitaire, ces travaux ont été repris dans une perspective
moins phénoménologique dans les années
1980. Il faut dire que le contexte avait
considérablement changé puisqu’on était
passé de la vision d’un système immunitaire fonctionnant de façon autonome,
tout en étant soumis aux aléas du fonctionnement neuroendocrinien, à une
conception plus intégrée, faisant du système immunitaire un système physiologique régulé dans son fonctionnement
physiologique par le cerveau (1).
L’application au système immunitaire des
mêmes techniques immuno-histochimiques que celles qui avaient permis de
mettre en évidence la localisation des neurotransmetteurs dans le cerveau, a révélé
l’existence d’une innervation des organes
lymphoïdes primaires (le thymus) et
secondaires (la rate et les ganglions lymphatiques) par la branche orthosympathique du système nerveux autonome.
Cette innervation se ramifie jusqu’aux
zones de différenciation et de maturation
des lymphocytes. Parallèlement, les techniques d’étude de la liaison de ligands
radioactifs sur des préparations membranaires de cellules immunocompétentes
ont permis de décrire, sur ces cellules, la
présence de sites de liaison aux neurotransmetteurs et aux neuropeptides, semblables dans leurs caractéristiques biochimiques, à ceux identifiés sur les neurones.
Les immunocytes ont également des
récepteurs pour les médiateurs hormonaux, comme les hormones stéroïdes. Ces
sites de liaison apparaissent fonctionnels
puisque l’addition d’agonistes ou d’antagonistes à des cultures d’immunocytes in
vitro modifie l’activité de ces cellules et
leurs capacités de prolifération. De la
même façon, l’administration in vivo de
substances interagissant avec ces médiateurs a des répercussions sur les réponses
immunes.
Toutes ces données ont amené les chercheurs travaillant dans le domaine de ce
que l’on appelle la neuro-immunomodulation ou la psychoneuro-immunologie à
proposer une conception du fonctionnement du système immunitaire quelque
peu différente de celle des immunologistes habitués à l’in vitro. Si les immunocytes baignent dans un microenvironnement dont la composition dépend du
niveau d’activité du système nerveux
autonome et du complexe hypothalamohypophysaire, leur activité fonctionnelle
doit refléter les variations de composition
de ce milieu. L’exemple le plus frappant
de cette interaction entre système nerveux
et système immunitaire est fourni par les
résultats d’une expérience de lésion électrolytique de la zone tubéro-infandibulaire de l’hypothalamus chez la souris. La
lésion entraîne un effondrement de l’activité cytotoxique des cellules tueuses naturelles, ces lymphocytes qui sont censés
jouer un rôle de surveillance dans la progression des tumeurs (24). Il n’est cependant nullement nécessaire d’intervenir
dans les zones du cerveau impliquées
dans les régulations neuroendocriniennes.
L’ablation unilatérale du cortex sensorimoteur chez la souris entraîne une diminution de la réponse d’immunité cellulaire lorsque la lésion est effectuée à gauche
et une augmentation quand la lésion est
effectuée à droite. Ces effets surviennent
en l’absence de modification nette des
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principales fonctions neuroendocriniennes. Ils reflètent l’existence d’une
assymétrie spontanée dans la modulation
exercée par le cerveau sur le système
immunitaire puisque les souris étiquetées
comme “gauchères”, en fonction de la
patte utilisée pour attraper une boulette de
nourriture, présentent des réponses d’immunité cellulaire plus élevées que les souris “droitières” (20).
Dans ce contexte, on peut s’attendre à ce
que le système immunitaire soit non seulement altéré dans son fonctionnement au
cours du stress, mais que les variations
observées soient fonction des capacités
d’ajustement au stress plutôt que de la
nature physique de l’agent agresseur.
C’est effectivement le cas puisque la
diminution des réponses d’immunité cellulaire qui survient chez des rats exposés
à des chocs électriques n’est apparente
que chez les animaux qui ne peuvent
contrôler ou prévoir la survenue des chocs
électriques (19). Les animaux exposés à
des chocs électriques dont ils peuvent
modifier la fréquence par leur comportement ou dont ils peuvent prévoir la survenue ne diffèrent pas des animaux témoins
placés dans l’appareillage de test mais
sans choc électrique.
De nombreux exemples d’influences du
stress sur l’immunité ont été décrits chez
l’homme. La période des examens de fin
d’année est accompagnée chez les étudiants en médecine par une diminution de
la production d’IL-2 par les lymphocytes,
une réduction de l’activité cytotoxique des
cellules tueuses naturelles et une augmentation des titres en anticorps contre le
virus de l’herpès. Les mêmes variations
sont observées chez des proches de
patients atteints de maladie d’Alzheimer
ou les membres d’un couple souffrant de
mésentente conjugale (14, 15). On
connait également la baisse des réponses
d’immunité cellulaire décrite chez les
patients déprimés (25), même si, plus
récemment, certains auteurs ont proposé
l’existence d’une activation chronique du
système immunitaire, comparable à une
réaction de phase aiguë (18).
La possibilité de conditionner, au sens
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pavlovien du terme, le système immunitaire a été présentée comme la preuve ultime des capacités de régulation du système
immunitaire par le cerveau. Le conditionnement d’une réponse immune consiste à
associer un stimulus inconditionnel ayant
un effet immunosuppresseur ou immunostimulant à un stimulus initialement
neutre, le goût sucré d’une solution de
saccharine par exemple, afin de transférer
à ce dernier stimulus, qualifié de conditionnel, une partie ou la totalité des propriétés du traitement immunomodulateur.
Malgré leur haut degré de sophistication,
les expériences réalisées dans ce but
posent de nombreux problèmes d’interprétation, dans la mesure où les traitements immunomodulateurs utilisés
comme stimulus inconditionnel ont des
effets toxiques non négligeables pouvant
donner lieu à des phénomènes de conditionnement aversif difficilement neutralisables (8). Ce n’est donc pas encore
demain que l’on pourra utiliser la seule
vue de la blouse de l’infirmière ou du
médecin comme stimulus conditionnel
pour remplacer l’injection de rappel dans
un programme de vaccination !
En termes de mécanismes, ce ne sont pas
nécessairement les glucocorticoïdes dont
les concentrations plasmatiques sont plus
élevées chez les animaux exposés à des
chocs électriques inévitables ou imprévisibles, qui sont en cause. Chez le rat, la
surrénalectomie, compensée ou non par la
pose d’un implant sous-cutané de corticostérone, ne modifie pas la diminution des
réponses d’immunité cellulaire sous l’effet de chocs électriques inévitables (11).
Les catécholamines peuvent être en cause
puisque l’administration d’un bêta-bloquant à des rats, au moment de l’exposition à des chocs électriques inévitables,
empêche l’apparition de la réduction de la
réponse d’immunité cellulaire qui est
observée lorsque les animaux sont replacés dans la cage dans laquelle ils ont préalablement reçu les chocs électriques.
D’autres médiateurs ont également été
invoqués, qu’il s’agisse des opioïdes
endogènes ou du CRH. Il est vraisemblable, cependant, qu’il n’y a pas un seul
médiateur en cause, mais une combinatoire, variable suivant la situation de stress et
l’effecteur immun considéré (9).
En dehors des conditions contrôlées du
laboratoire, l’impact physiopathologique
des influences du stress sur l’immunité
n’est pas facile à apprécier car, hormis les
situations extrêmes comme le syndrome
d’immunodéficience acquise, il n’y a pas
de relation évidente entre l’immunocompétence, appréciée par les tests réalisés en
immunologie clinique, et le processus
pathologique sous-jacent. De plus, les
effets du stress sur l’hygiène de vie du
patient et la tendance à somatiser jouent
un rôle au moins aussi important, sinon
plus, dans la relation entre facteurs psychosociaux et maladie.
La signification biologique des
interactions entre le système nerveux et le système immunitaire
L’existence de tout un réseau d’interactions entre le système nerveux et le système immunitaire amène à se poser la question de la signification, au sens téléologique, d’un tel réseau. On dispose maintenant de plusieurs éléments de réponse à
cette question. Le premier niveau de communication cellulaire est celui du système
immunitaire lui-même. Les immunocytes
utilisent tout un ensemble de molécules de
signalisation qui, bien qu’elles aient été
identifiées initialement dans le système
nerveux, jouent un rôle propre au sein du
système immunitaire. À titre d’exemple,
les monocytes sont capables de synthétiser et de libérer du CRH. Celui-ci est
apparemment semblable au CRH hypothalamique et il favorise la réaction
inflammatoire locale. Les lymphocytes
libèrent également l’hormone de croissance et celle-ci sert d’une part à activer
les macrophages, vraisemblablement par
un effet de type paracrine et, d’autre part,
à stimuler la prolifération lymphocytaire,
vraisemblablement par un effet de type
autocrine (12). En miroir à cette utilisation par les immunocytes des médiateurs
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du système nerveux, on sait maintenant
que les cellules nerveuses utilisent ces
médiateurs du système immunitaire que
sont les cytokines, non pas pour des fonctions de neurotransmission classique,
mais pour la signalisation gliale ainsi que
la prolifération et la différenciation cellulaire tant des neurones que des cellules
gliales. À titre d’exemple, la libération de
LHRH dans l’éminence médiane par les
terminaisons nerveuses d’origine hypothalamique est contrôlée, au moins en partie, par du TGF-α (Transforming Growth
Factor) d’origine astrocytaire (22).
Le deuxième niveau de communication
cellulaire est celui des interactions entre
les systèmes. Au cours de la réponse
inflammatoire, la libération d’endorphines par les immunocytes envahissant
le site lésionnel, contribue à calmer la
douleur par un effet sur les terminaisons
nerveuses locales (24). À l’inverse, la
libération de tachykinines et en particulier
de la substance P par les terminaison nerveuses afférentes, sous l’effet d’un phénomène de réflexe d’axone, contribue au
développement de la réaction inflammatoire locale (21).
Ces interactions réciproques entre systèmes interviennent non seulement dans
la régulation de la réponse locale de l’hôte à l’infection, mais également dans la
réponse systémique. Le syndrome de
fièvre représente le meilleur exemple de
ce dernier type d’interactions. On sait que
la réaction locale inflammatoire se double
d’une réponse systémique, caractérisée
par de la fièvre, une activation de l’axe
corticotrope et de profondes modifications comportementales et psychiques (7).
La fièvre correspond à une élévation du
point de consigne de la régulation thermique. L’individu fébrile a froid aux températures habituelles et, pour lutter contre
cela, il augmente sa température corporelle de façon régulée, c’est-à-dire en conservant la chaleur engendrée par l’accroissement de la thermogenèse. La fièvre définit en fait un nouvel état homéostatique,
avec tout son accompagnement comportemental, métabolique et neuroendocrinien (10). La fièvre est due à l’action sur
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le cerveau des cytokines inflammatoires
synthétisées et libérées par les monocytes
et les macrophages (16). Comme les cytokines, à l’instar de la plupart des neuropeptides, ne passent pas la barrière hémato-encéphalique, on pensait initialement
qu’elles agissent au niveau des zones du
cerveau dépourvues de barrière, les
organes circumventriculaires, pour entraîner là la synthèse et la libération de prostaglandines capables de diffuser librement
dans le parenchyme cérébral. Cette
conception s’est cependant avérée fausse.
On sait maintenant que les cytokines libérées à la périphérie entraînent la synthèse
et la libération de cytokines par les macrophages et les cellules microgliales du cerveau (17) et que ce sont les cytokines du
cerveau qui sont à l’origine de la fièvre et
des modifications comportementales et
neuroendocriniennes qui l’accompagnent
(7, 13). La communication entre les cytokines de la périphérie et les cytokines du
cerveau passe par l’intermédiaire des terminaisons nerveuses innervant la zone
infectée (3).
L’activation de l’axe corticotrope par les
cytokines inflammatoires joue un rôle
important dans la régulation des composantes locale et systémique de la réponse
inflammatoire (2). Les glucocorticoïdes
libérés par le cortex surrénalien inhibent
la synthèse des cytokines inflammatoires
par les immunocytes et la microglie. Le
dysfonctionnement de cette boucle de
régulation se traduit par une exagération
de la réponse inflammatoire.
Conclusion
Les influences du stress sur le fonctionnement du système immunitaire apparaissent comme le prix à payer pour un organisme dont le fonctionnement est basé sur
la redondance ou, plus exactement, sur
l’utilisation des mêmes molécules informatives dans des systèmes physiologiques
fonctionnant en complémentarité. Ce dont
il s’agit relève de la physiologie des régulations. La lutte contre l’infection engage
l’organisme dans sa totalité. Cette mobilisation implique une subordination du cer-
veau par le système immunitaire, ce qui se
traduit, au niveau clinique, par le passage
de l’état de santé à l’état de maladie. Pour
que le cerveau puisse revenir à son état de
fonctionnement antérieur, ce qui conditionne le retour à l’état de santé, il faut
qu’il contribue à désactiver le système
immunitaire. La compréhension des processus en jeu dans ce réseau d’interactions
réciproques entre le système immunitaire
et le système nerveux central ouvre des
perspectives fascinantes en pyschopathologie.
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