14 09 15 8h 10h willand

2015-2016
Les polyfonctionnels
– UE 6 : Chimie organique et bio-inorganique –
Annexe du cours sur Moodle
Semaine : n°2 (du 14/09/15 au
18/09/15)
Date : 14/09/2015
Heure : de 8h00 à
10h00
Binôme : n°31
Professeur : Pr. Willand
Correcteur : n°33
PLAN DU COURS
I)
Les dérivés carbonylés insaturés
A)
Différents types de dérivés carbonylés insaturés
1)
Insaturés
2)
Alpha-bêta insaturés
B)
Nomenclature
1)
Alpha-énal
2)
Alpha-énone
C)
Voie d'accès aux énals
1)
Rétrosynthèse
2)
Synthèse
D)
II)
Structure et réactivité
Carbonyle alpha-bêta insaturé
A)
Structure
B)
Stabilité de la forme conjuguée
C)
Réaction avec les électrophiles
1)
Propriétés chimiques
2)
Structure OMHO
3)
Réaction avec Br2
D)
Réaction avec les nucléophiles
1)
2 sites d'attaque possibles
2)
Addition d'organométalliques
3)
Réaction de Michaël
4)
Addition de Michaël
5)
Annélation de Robinson
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2015-2016
III)
Les polyfonctionnels
Addition 1,4 en biologie
A)
Détoxification par le glutathion
B)
Réaction type Michael
IV)
Substances actives
A)
Mytomycine C
B)
Syringolin A et B
C)
Neratinib
V)
Mobilité des H en gamma
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2015-2016
I)
Les polyfonctionnels
Les dérivés carbonylés insaturés
A)
Différents types de dérivés carbonylés insaturés
1)
Insaturés
Lorsqu'on trouve une liaison simple entre une double
liaison, on parle de diène conjugué
Il peut être S-trans ou S-cis → rotation autour de la
liaison sigma
2)
Alpha-bêta insaturés
Dérivés carbonylés alpha bêta insaturés, ces dérivés sont retrouvés dans des
composés naturels, composés qui dérivent des terpènes (carbone qu'on retrouve dans
la menthe : produit d'oxydation du menthol )
→ double liaison conjuguée à cette cétone
On trouve aussi le cortisol, la testostérone, la progestérone
B)
Nomenclature
1)
Les alpha-énal :
→ découlent des aldéhydes
•
Acroléine (propénal) : alcène + aldéhyde :
•
Aldéhyde crotonique (but-2-énal)
•
Aldéhyde cinnamique : cycle aromatique (3 phénylpropénal)
Il est le composant principal (90%) de l'essence de cannelle
2)
Les alpha-énone
→ découlent des cétones
•
Chalcone (1,3-diphénylpropénone)
•
Dibenzalacétone (2 double liaisons de chaque
côté de la fonction carbonylée)
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2015-2016
C)
1)
Les polyfonctionnels
Voie d'accès aux énals
Rétrosynthèse
Exemple : aldéhyde cinnamique → on cherche à le synthétiser
On obtient les alcènes grâce à des réactions de
déshydratation → réaction d'élimination car
perte d'eau.
On fait de la rétrosynthèse (fait de partir de la
fin) pour essayer de trouver les produits de
départ pour obtenir à la fin ce médicament.
Il faut rajouter sur cette structure un atome
d'oxygène et un hydrogène : obtention d'une
molécule d'eau. Celle-ci va être éliminée et
permettra l'obtention du produit final.
Le carbone sp2 devient sp3, on rajoute une
liaison avec la fonction hydroxyle. On rajoute
aussi un hydrogène de l'autre côté.
2eme flèche de rétrosynthèse : On part d'un
dérivé aldéhyde avec un cycle aromatique et de
l'autre côté, (on déconnecte) on obtient aussi un
aldéhyde. On a donc 2 réactifs.
Il faut un nucléophile et un électrophile.
Réactif 1 : Le benzaldéhyde est électrophile
car le carbone est delta + et l'oxygène est delta Réactif 2 : Le carbone en alpha présente des
hydrogènes mobiles, on obtient un anion qui
pourra jouer le rôle de nucléophile
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2)
Les polyfonctionnels
Synthèse
Si on inverse le chemin : synthèse
•
La réaction se fait à partir du
benzaldéhyde et du cétaldéhyde.
Le cétaldéhyde, en présence d'une
base, perd un H au niveau de son
carbone alpha. On obtient donc
une charge négative sur ce
carbone
Ce produit attaque le carbone
électrophile du benzaldéhyde pour
former une liaison sigma.
Délocalisation des électrons pi
vers l'atome le plus
électronégatif.
•
2ème étape : formation d'une
liaison sigma
•
3ème étape : on a un alcoolate qui
va chercher un proton dans le
milieu réactionnel pour se
stabiliser → obtention d'un alcool
non chargé donc plus stable
= c'est un aldol
•
4ème étape : on chauffe la
réaction ce qui va favoriser
l'élimination qui conduit à
l'aldéhyde apha béta insaturé
OH- qui est toujours présent dans
le milieu vient arracher le proton.
On observe le retour des électrons avec l'apparition d'une molécule d'eau
→ formation d'un aldéhyde alpha béta insaturé + H2O
La crotonisation c'est la réaction de déshydratation.
D)
Structure et réactivité
Alcène : 2 atomes de carbone sp2 → structure plane avec 6 atomes coplanaires
Région de densité électronique élevée , les alcènes sont des nucléophiles donc peuvent réagir avec des
électrophiles.
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Les polyfonctionnels
Carbonyle : carbone électrophile, structure plane : 4 atomes coplanaires
Liaison polarisée : carbone déficitaire en électrons
Interaction avec les nucléophiles
Présence d'hydrogène mobile en alpha
Enolisation, réaction du carbanion en tant que nucléophile
II)
A)
Carbonylé alpha-bêta insaturé
Structure
Liaison sigma entre les 2 fonctions
→
O n v a a v o i r 8 atomes
coplanaires
En fonction de la disposition au
niveau de la liaison sigma on va avoir
une configuration s-cis ou s-trans
→ On passe d'une configuration a
une autre par une rupture de liaison
(différent de conformation)
On a une restriction du au fait qu'on a
des or bita les 2p conjuguée s,
= les électrons Π de la double liaison
peuvent passer par ces différentes
orbitales → impossibilité de pouvoir
tourner autour de la liaison
B)
Stabilité de la forme conjuguée
Le fait d'avoir des doubles liaisons conjuguées entraîne une stabilisation. On peut l'observer dans le cas des
s
t
é
r
o
ï
d
e
s
.
Si on part du stéroïde dessiné à gauche on peut réaliser l'oxydation de l'hydroxyle en cétone = la double liaison a
migré.
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Les polyfonctionnels
Du fait de leur forme conjugué, les alpha énones sont plus stables que les béta énones. Lorsque les conditions
sont requises, celles-ci ont tendance à conduire aux premières par isomérisation. La migration de la double liaison
est catalysée par les acides.
C)
Réaction avec les électrophiles
On a une fonction cétone et une
double liaison. Elles ne sont pas
conjuguées car il y a 2 liaisons
sigma entre les 2 doubles liaisons.
Au niveau du carbone sp3 pas
d'orbitale 2p donc pas de
possibilité de transférer les
électrons.
En milieu acide on va protoner la
double liaison. Le proton en
s'additionnant va donner le
carbocation le plus stable possible
( H sur le carbone Nter)
Deux solutions :
–
On peut revenir au produit du début en faisant partir H+ (bleu)
–
La fonction carbonylée tire des électrons. On a donc un retour possible des électrons vers l'oxygène.
Le carbocation récupère ses électrons grâce au départ de H+ : on obtient l'isomère du produit de départ
C'est un isomère de position car la fonction alcène est en position alpha béta alors qu'au départ elle était
en position alpha gamma → on a donc un système conjuguée, qui est + stable
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•
Les polyfonctionnels
Addition de Br2
Avec un diène, obtention de 2 produits
Dans le cas des carbonylés alpha béta insaturé → réaction nettement plus difficile car la vitesse de réaction est
10 000 fois plus faible = l'addition électrophile est plus compliquée sur ces carbonylés que sur les diènes.
•
Addition des hydracides
Produit cinétique et thermodynamique sur les diènes
Sur les carbonylés : régiosélectivité inverse
→ Brome fixé sur le carbone terminal
→ Mécanisme différent qui ne passe pas par une attaque électrophile de l'alcène
1)
Propriétés chimiques
Un carbone chargé + et un oxygène chargé -, on veut délocaliser les
électrons de l'alcène vers le carbocation
→ Déficience en électrons sur le carbone terminal.
•
Diminution de la densité électronique au niveau de l'alcène
•
Diminution de la réactivité avec les électrophiles
•
Délocalisation de la charge delta + : 2 sites possibles pour l'attaque des nucléophiles
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2)
Les polyfonctionnels
Structure et OMHO
Dans le cas des diènes les électrons sont dans les orbitales au niveau des doubles liaisons
Au niveau de l'aldéhyde alpha bêta insaturé : le seul atome accessible est l'atome d'oxygène, c'est le seul site
accessible à l'électrophile.
3)
Réaction avec Br2
Dans le cas de l'acroline, on a H+ et Br - :
•
Première étape : fixation du proton sur l'oxygène.
•
Deuxième étape : apparition d'une charge sur l'oxygène qui a perdu un électron au profit de l'hydrogène et
de l'ion Br - . L'oxygène étant chargé +, les électrons Π de la liaison avec le carbone sont délocalisés. La
charge positive se retrouve donc sur le carbone et on a toujours Br - à côté. (forme en résonance)
La double liaison carbone-carbone est directement liée au carbocation → délocalisation de ces électrons Π
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Les polyfonctionnels
vers le carbocation
C'est le carbone terminal qui a dès à présent la charge positive (3ème forme en résonance)
•
Troisième étape : fixation de Br -,
On a 2 produits potentiels
–
addition de Br - sur le premier carbone relié à OH (2ème forme en résonance)
–
addition de Br - sur le carbone terminal
De ces 2 produits le plus stable est le produit d'addition du brome sur le carbone terminal
Donc pour la deuxième forme en résonance → rapide retour à la forme de départ.
On a un énol → beaucoup plus stable sous la forme d'un aldéhyde : retour des électrons de l'oxygène vers la
liaison. Délocalisation des électrons de la double liaison : le carbone va récupérer un proton, ce qui entraîne la
formation d'un dérivé carbonylé. → produit de la réaction
Br + devrait se fixer comme H+ sur l'oxygène sauf que le brome a des orbitales plus volumineuses que l'oxygène
→ la réaction a du mal à se produire
D)
Réaction avec les nucléophiles
1)
Il y a 2 sites d'attaques potentiels
•
Attaque au niveau du carbone le plus électrophile (celui lié à l'oxygène)
•
Orbitale au niveau du carbone terminal
Nucléophile fort, l'attaque du carbonyle est directe (exemple les organolithiens) → addition 1,2
Nucléophiles faibles → l'addition va se faire en 1,4 c'est à dire oxygène et carbone terminal
→ nécessité de protonation préalable de l'oxygène
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2015-2016
2)
Les polyfonctionnels
Addition d'organométalliques
Addition 1,2 ou 1,4 en proportions variables, selon l'organométallique utilisé.
→ obtention d'un alcool avec addition 1,2
→ obtention d'une cétone avec addition 1,4
3)
Avec les carbanions stabilisés : réaction de Michael
→ Addition de HCN, en milieu acide
→ Addition d'énolates : énolate vient réagir sur le carbone en position 4
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4)
Les polyfonctionnels
Addition de Michaël
L'addition conjuguée d'un nucléophile sur un substrat alpha béta éthylénique a été mise en évidence par le chimiste
américain A. Michael en 1887.
Cette réaction, très précieuse pour réaliser des allongements de chaînes carbonées met en jeu des nucléophiles
variés : ions énolate, ion cyanure, énamine, carbanions issus de dérivés nitrés...
5)
Annélation de Robinson
→ A permis de synthétiser des stéroïdes.
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Les polyfonctionnels
On a une cyclohexadione méthylée qui porte son substituant méthyle entre les 2 fonction cétones. On est en milieu
basique : présence d'éthanolate de sodium.
Composée de 2 cétones, la molécule a donc 3 carbones alpha qui portent chacun des hydrogènes.
Le plus mobile est celui en bleu sur le dessin. Après départ de cet hydrogène, on obtient la base conjuguée de la
molécule, qui porte une charge négative sur le carbone entre les 2 cétones. On peut délocaliser cette charge
négative pour donner une première forme mésomère. Une deuxième forme mésomère est possible en délocalisant
la charge négative de l'autre côté.
Une fois la base conjuguée formée, elle réagit avec un électrophile qui est une cétone alpha-bêta insaturée.
Le nucléophile est encombré donc l'accès est difficile. Comme le nucléophile n'est pas aussi fort qu'un
organolithiens, il s'agit d'une addition 1,4. Les électrons portés par la double liaison sont poussés à côtés jusqu'à
l'atome d'oxygène → effet domino
La charge négative se retrouve en position 1 sur l'oxygène de la cétone initiale.
On obtient finalement un énol → pas la forme la plus stable.
On a donc un équilibre cétone-énol → double liaison transférée et hydrogène relié à l'oxygène également
transféré vers le carbone.
Le 6ème sommet joue le rôle de nucléophile, le carbone au niveau de la cétone du cycle aromatique joue le rôle
d’électrophile
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2015-2016
Les polyfonctionnels
Obtention d'un carbanion qui va attaquer le carbone électrophile qui se trouve à côté → délocalisation des
électrons Π.
→ On se retrouve avec 2 cycles accolés grâce à la nouvelle liaison sigma.
On a un alcoolate qui va rencontrer une molécule d'éthanol, qui joue le rôle de solvant. L'oxygène retrouve ses
électrons : O- devient OH.
En travaillant à chaud on va favoriser une réaction d'élimination. L'hydrogène le plus mobile est celui en alpha''.
L'élimination est facilitée par la base qui est l'éthanolate → formation de l'alpha bêta cétone insaturée
Cette réaction est l'annélation de Robinson car on favorise la formation de cycles.
NB : Toxicité potentielle des alpha énones
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2015-2016
Les polyfonctionnels
Modification de la structure protéique irréversible. → modification de sa réactivité
Modification du comportement de la cellule et des mécanismes cellulaires. → possibilité d'apparition d'un
cancer
III)
A)
Addition 1,4 en biologie (réaction de type Michaël)
Détoxification de certains produits par le glutathion
→ Acide
glutamique,
cystéine et
glycine
Soufre
= meilleur
nucléophile
→ permet de
détoxifier,
formation d'une
liaison
covalente avec
l'ADM, énol
généré se
retransforme en
dérivé
carbonylé
Dérivé nettement plus soluble dans l'eau → élimination (urines...)
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B)
Les polyfonctionnels
Accepteur de Michael : acide etacrynique (Edecrine)
→ diurétique de l'anse (dérivé de l'acide phénoxyacétique),
arrêt de commercialisation en 1989
IV)
A)
Substances actives
La mitomycine C
→ Mécanisme d'action
Substance antinéoplasique et antibiotique extraite du Streptomyces caespitosus.
Elle a un effet alkylant : formation d'adduits avec l'ADN, action particulièrement marquée en phase G1 et S.
→ Cas d'usage :
•
La mitomycine est utilisée dans la prise en charge :
•
cancers colorectaux
•
cancers de l'estomac
•
cancers du pancréas
•
cancers du sein
•
cancers de la vessie
Réaction de réduction : quinone réduite en
phénol.
→ 2ème étape : perte d'une molécule de
méthanol et formation de double liaison
Système énolique, double liaison, cycle à 3
sommets, on a réarrangement de la structure
pour aboutir à la forme finale.
Base de l'ADN qui va réagir sur le carbone
électrophile.
ADN endommagé → réaction irréversible
Nouvelle application grâce à des accepteurs de Michael : en 2008 les chercheurs ont identifié un facteur de
purulence produit par bactérie qui va générer la mort des plantes, formation de tâches brunes.
La mort passe par l'inhibition du protéasome : mise en place par la cellule pour éliminer des protéines, la plante
utilise ce système de digestion.
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2015-2016
Les polyfonctionnels
Le protéasome peut être inhibé aussi au niveau des cellules cancéreuses.
B)
Syringolin A et B
La syringoline A exerce son action via l'inhibition du
protéasome.
On observe urée, acide carboxylique, cycle, partie
rouge constituée d'une fonction carbonylée.
Comment cette molécule inhibe le protéasome ? →
Réagit avec la thréonine de ce protéasome
La structure cristallographique du complexe formé a
permis de comprendre le mécanisme d'inhibition.
On explique cette liaison covalente par l'accepteur de
Michael, cette fonction chimique (syringolin) va
réagir : thréonine vient s'additionner sur le carbone
→ alkylation de la zone catalytique du
protéaosome
→ les peptides ne vont plus se fixer dans cette partie
→ induction de la mort cellulaire.
C)
Neratinib
→ Inhibiteur de tyrosine kinase
On retrouve encore une fois la fonction de type accepteur de Michael.
On va prendre la place de l'ATP : une cystéine va former une liaison covalente avec l'accepteur de Michael de
façon irréversible → inhibition de tyrosine kinase
V)
Mobilité des hydrogènes en gamma
Notion de vinylogie
Donc possibilité de formation de carbanion nucléophile en cette position
à travers le vinyle, réactivité en gamma équivalente à la réactivité en alpha
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