AVELUMAB 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

ANSM – Merck Serono s.a.s Février 2017 – Version 1.0 1/15
ATU cohorte Avélumab
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
AVELUMAB 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution à diluer contient 20 mg d’avélumab.
Un flacon de 10 mL contient 200 mg d’avélumab.
L’avélumab est produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l’ADN
recombinant.
Excipient à effet notoire :
Chaque mL de solution à diluer contient 0,0076 mmol (soit 0,17 mg) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).
Solution limpide, incolore à légèrement jaune. Le pH de la solution est compris dans un intervalle de 5,0
à 5,6 et son osmolarité se situe entre 275 et 337 mOsmol/L.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Avélumab est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d’un carcinome à cellules de Merkel
(CCM) métastatique, dont la maladie a progressé après avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie
antérieure.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté en matière de traitement du
cancer.
Posologie
La dose recommandée d’Avélumab est de 10 mg/kg de masse corporelle à administrer par voie
intraveineuse sur 60 minutes une fois toutes les 2 semaines.
L’administration d’Avélumab doit être poursuivie selon le calendrier recommandé jusqu’à la progression
de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Prémédication
Les patients doivent recevoir une prémédication composée d’un antihistaminique et de paracétamol
avant les 4 premières perfusions d’Avélumab. La prémédication pourra également être administrée
avant les doses suivantes d’Avélumab si le médecin le juge nécessaire et selon la survenue/la sévérité
de précédentes réactions à la perfusion.
Modification de traitement
Les augmentations ou réductions de la dose ne sont pas recommandées. Un report ou une interruption
du traitement peuvent être nécessaires au cas par cas en fonction de la sécurité d’emploi et de la
tolérance.
Les recommandations précises pour la prise en charge des réactions indésirables d’origine
immunologique sont présentées dans la rubrique 4.4.

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Tableau 1 : recommandations pour la suspension ou l’arrêt d’Avélumab
Réaction indésirable
Sévérité
Modification du
traitement
Réaction liée à la
perfusion
Réaction liée à la perfusion de grade 1
Réduire le débit de la
perfusion en cours de 50 %
Réaction liée à la perfusion de grade 2
Arrêter provisoirement la
perfusion jusqu’au retour à
un grade 1 ou à la
disparition de la réaction,
puis reprendre à un débit
de perfusion réduit de
50 %
Réaction liée à la perfusion de grade 3 ou
de grade 4
Arrêter définitivement le
traitement
Pneumopathie
Pneumopathie de grade 2
Suspendre le traitement*
Pneumopathie de grade 3ou de grade 4
Arrêter définitivement le
traitement
Hépatite
Aspartate aminotransférases (ASAT) ou
alanine aminotransférases (ALAT)
supérieures à 3 fois et inférieures ou
égales à 5 fois la limite supérieure de la
normale (LSN) ou bilirubine totale
supérieure à 1,5 fois et inférieure ou
égale à 3 fois la LSN
Suspendre le traitement*
ASAT ou ALAT supérieures à 5 fois la
LSN ou bilirubine totale supérieure à
3 fois la LSN
Arrêter définitivement le
traitement
Colite
Colite de grade 2 ou de grade 3
Suspendre le traitement*
Colite ou diarrhée de grade 4
Arrêter définitivement le
traitement
Endocrinopathies
(hypothyroïdie,
hyperthyroïdie,
insuffisance
surrénalienne)
Endocrinopathies de grade 3ou de
grade 4
Suspendre le traitement*
Myocardite
Signes ou symptômes cardiaques
nouvellement apparus et/ou résultats
d’analyses ou d’imagerie cardiaque
évocateurs d’une myocardite
Suspendre le traitement**
Myocardite d’origine immunologique
Arrêter définitivement le
traitement
Myosite
Myosite d’origine immunologique de
grade 2
Suspendre le traitement*
Remarque : les grades de toxicité sont ceux des Critères Communs de Terminologie pour les Effets Indésirables
du National Cancer Institute, version 4.0 (NCI CTCAE v4.03)
* jusqu’à ce que les effets indésirables soient revenus au grade 0 ou 1.
** jusqu’à ce que les symptômes s’améliorent et la myocardite d’origine immunologique soit exclue
Le traitement par Avélumab doit être arrêté définitivement :
 En cas de tout autre effet indésirable de grade 3 lié au traitement
 En cas de toxicité de grade 4 sauf pour les endocrinopathies contrôlées par un traitement
hormonal substitutif
 En cas toxicité de grade 3 récurrente
L’administration d’Avélumab doit être reprise une fois que les réactions indésirables sont revenues à un
grade 1 ou ont disparu.

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Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubriques 5.1 et
5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Avélumab chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont
pas été établies.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
légère ou modérée. Avélumab n’a pas été évalué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
sévère (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
Avélumab doit être utilisé en perfusion intraveineuse exclusivement.
Avélumab ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ni en bolus.
Avélumab doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou 0,45 %. Il sera
ensuite administré en perfusion intraveineuse sur 60 minutes en utilisant un filtre intégré à la ligne de
perfusion ou additionnel stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, de 0,2 micromètre en
polyethersulfone ou polysulfone.
Pour les instructions concernant la préparation et l’administration du médicament, voir la rubrique 6.6.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il n’est pas recommandé d’initier le traitement dans les situations suivantes :
1. Métastases cérébrales sauf si toutes les lésions connues ont été traitées par radiothérapie ou
chirurgie stéréotaxique, ET s'il n’y a eu aucun signe évident, clinique ou radiologique, de
progression cérébrale pendant au moins les 2 semaines précédant la demande d’ATU.
2. Greffe d'organe antérieure, y compris l'allogreffe de cellules souches.
3. Antécédents connus de test positif au VIH ou infection connue par le SIDA ou infection active
par le VHB ou VHC.
4. Affection maligne concomitante active (autre qu’un carcinome à cellules de Merkel) à l’exception
d’un carcinome basocellulaire ou squameux de la peau ou d’un carcinome in situ (de la peau,
de la vessie, du col de l’utérus, colorectal, du sein ou une néoplasie intra-épithéliale prostatique
de bas grade ou un cancer de la prostate de Grade 1).
5. Maladie auto-immune antérieure ou active nécessitant un traitement immunosuppresseur
systémique.
6. Réactions d’hypersensibilité sévère connues aux anticorps monoclonaux (Grade ≥ 3 selon les
critères NCI CTCAE v 4.03), des antécédents d’anaphylaxie ou d’asthme non maîtrisé.
7. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c’est-à-dire active) : accident vasculaire
cérébral / attaque (< 6 mois avant l’inclusion), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l’inclusion),
angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classe ≥ II selon la classification de la New
York Heart Association), ou arythmie cardiaque grave nécessitant une médication.
8. Toxicité persistante due à un précédent traitement de Grade > 1 selon les critères NCI CTCAE
v 4.03. Cependant, une alopécie ou une neuropathie sensorielle de Grade ≤ 2 est acceptable.
9. Traitement chronique par des corticoïdes systémiques > 10 mg/j d’équivalent prednisone ou
autre traitement immunosuppresseur chronique.
10. Grossesse et allaitement.

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ATU cohorte Avélumab
Réactions indésirables d’origine immunologique
La plupart des réactions indésirables d’origine immunologique survenues lors du traitement par
Avélumab ont été réversibles et ont pu être gérées au moyen d’interruptions temporaires du traitement
par Avélumab, de l’administration de corticoïdes et/ou de traitements médicaux appropriés. Des
réactions indésirables d’origine immunologique se sont également produites après la dernière dose
d’Avélumab.
Lorsqu’une réaction indésirable d’origine immunologique est suspectée, une évaluation adéquate doit
être réalisée afin de confirmer l’étiologie ou d’exclure les autres étiologies. Selon la sévérité de la
réaction indésirable, le traitement par Avélumab devra être suspendu et une corticothérapie devra être
administrée. Si des corticoïdes sont utilisés afin de traiter un effet indésirable, une réduction progressive
de la corticothérapie sur une durée d’au moins 1 mois doit être initiée dès qu’une amélioration apparaît.
Un traitement immunosuppresseur autre que les corticoïdes doit être ajouté en cas d’aggravation ou si
aucune amélioration n’apparaît malgré la corticothérapie.
Pneumopathie d’origine immunologique
Des cas de pneumopathie d’origine immunologique, y compris d’issue fatale, ont été signalés chez des
patients traités par Avélumab (voir rubrique 4.8).
Les signes et symptômes de pneumopathie doivent être surveillés chez les patients et les étiologies de
pneumopathie autres que d’origine immunologique doivent être exclues. En cas de suspicion, la
pneumopathie doit être confirmée par un examen radiographique.
Une corticothérapie doit être administrée en cas d’événement de grade ≥ 2 (dose initiale de 1 - 2
mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde).
Le traitement par Avélumab doit être suspendu jusqu’à disparition de la réaction en cas de
pneumopathie de grade 2 et définitivement arrêté en cas de pneumopathie de grade 3 ou de grade 4
(voir rubrique 4.2).
Hépatite d’origine immunologique
Des cas d’hépatite d’origine immunologique, y compris d’issue fatale, ont été signalés chez des patients
traités par Avélumab (voir rubrique 4.8).
Les altérations de la fonction hépatique et les symptômes d’hépatite d’origine immunologique doivent
être surveillés chez les patients. Les étiologies d’hépatite autres que d’origine immunologique doivent
être exclues. Une corticothérapie doit être administrée (dose initiale de 1 - 2 mg/kg/jour de prednisone
ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde).
Le traitement par Avélumab doit être suspendu jusqu’à disparition de la réaction en cas d’hépatite
d’origine immunologique de grade 2 et définitivement arrêté en cas d’hépatite d’origine immunologique
de grade 3 ou de grade 4 (voir rubrique 4.2).
Colite d’origine immunologique
Des cas de colite d’origine immunologique ont été signalés chez des patients traités par Avélumab (voir
rubrique 4.8).
Les signes et symptômes de colite doivent être surveillés chez les patients et les étiologies de colite
autres que d’origine immunologique doivent être exclues. Une corticothérapie doit être administrée en
cas d’événements de grade ≥ 2 (dose initiale de 1 - 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie
d’une réduction progressive du corticoïde).
Le traitement par Avélumab doit être suspendu jusqu’à disparition de la réaction en cas de colite
d’origine immunologique de grade 2 ou de grade 3 et définitivement arrêté en cas de colite d’origine
immunologique de grade 4 (voir rubrique 4.2).
Endocrinopathies d’origine immunologique
Des cas de troubles thyroïdiens et d’insuffisance surrénalienne d’origine immunologique ont été
rapportés chez des patients traités par Avélumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés
afin de détecter des signes et symptômes cliniques d’endocrinopathies.
Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie)
Des troubles thyroïdiens peuvent survenir à tout moment pendant le traitement (voir rubrique 4.8).
Les modifications de la fonction thyroïdienne doivent être surveillées chez les patients (en début de
traitement, régulièrement au cours du traitement et dès lors qu’un suivi est indiqué en fonction de
l’évaluation clinique), ainsi que les signes et symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. La gestion
de l’hypothyroïdie se fait par le biais d’un traitement hormonal substitutif et celle de l’hyperthyroïdie avec
un médicament antithyroïdien, selon les besoins.

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ATU cohorte Avélumab
Le traitement par Avélumab doit être suspendu en cas de troubles thyroïdiens de grade 3 ou de grade
4 (voir rubrique 4.2).
Insuffisance surrénalienne
Les signes et symptômes d’insuffisance surrénalienne doivent être surveillés chez les patients pendant
et après le traitement. Une corticothérapie doit être administrée (1 - 2 mg/kg/jour de prednisone par voie
IV ou équivalent oral) en cas d’insuffisance surrénalienne de grade ≥ 2, suivie d’une réduction
progressive de la dose à 10 mg/jour ou moins.
Le traitement par Avélumab doit être suspendu en cas d’insuffisance surrénalienne symptomatique de
grade 3 ou de grade 4 (voir rubrique 4.2).
Myocardite
Des cas de myocardite d’origine immunologique, y compris d’issue fatale, ont été signalés chez des
patients traités par Avélumab (voir rubrique 4.8). Les signes et symptômes de myocardite doivent être
surveillés chez les patients et une consultation en cardiologie ainsi que des examens complémentaires
doivent ensuite être effectués afin que les mesures appropriées puissent être mises en place à un stade
précoce.
Le traitement par Avélumab doit être suspendu en cas de signes ou symptômes cardiaques
nouvellement apparus et/ou de résultats d’analyses ou d’imagerie cardiaque évocateurs d’une
myocardite. L’administration d’Avélumab doit être définitivement arrêtée en cas de myocardite d’origine
immunologique et une corticothérapie doit être débutée à la dose initiale de 1 - 2 mg/kg/jour de
prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde (voir rubrique 4.2).
Myosite
Le traitement par Avélumab doit être suspendu en cas de myosite d’origine immunologique de grade 2
et une corticothérapie doit être administrée. L’administration d’Avélumab doit être définitivement arrêtée
en cas de myosite d’origine immunologique de grade 3 récurrente (voir rubrique 4.2).
Autres réactions indésirables d’origine immunologique
D’autres réactions indésirables d’origine immunologique cliniquement importantes peuvent survenir
(voir rubrique 4.8).
Lorsqu’une réaction indésirable d’origine immunologique est suspectée, une évaluation adéquate doit
être réalisée afin de confirmer l’étiologie ou d’exclure les autres étiologies. Selon la sévérité de la
réaction indésirable, le traitement par Avélumab devra être suspendu et une corticothérapie devra être
administrée. Le traitement par Avélumab pourra être repris une fois que la réaction indésirable d’origine
immunologique aura été revenue à un grade 1 ou moins après la réduction progressive de la
corticothérapie. Le traitement par Avélumab doit être définitivement arrêté en cas de récidive d’une
réaction indésirable d’origine immunologique de grade 3 et en cas de réaction indésirable d’origine
immunologique de grade 4 (voir rubrique 4.2).
Réactions liées à la perfusion
Des réactions parfois sévères liées à la perfusion ont été signalées chez des patients traités par
Avélumab (voir rubrique 4.8).
Les signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, notamment fièvre, frissons, bouffées
vasomotrices, hypotension, dyspnée, respiration sifflante (wheezing), dorsalgie, douleur abdominale et
urticaire, doivent être surveillés chez les patients.
En cas de réaction liée à la perfusion de grade 3 ou de grade 4, la perfusion doit être interrompue et le
traitement par Avélumab doit être définitivement arrêté (voir rubrique 4.2).
Pour les réactions liées à la perfusion de grade 1, le débit de perfusion doit être réduit de 50 % pour la
perfusion en cours. En cas de réaction liée à la perfusion de grade 2, la perfusion doit être
provisoirement arrêtée jusqu’au retour à un grade 1 ou à la disparition de la réaction et elle sera ensuite
reprise à un débit de perfusion réduit de 50 % (voir rubrique 4.2).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose administrée, c’est à dire qu’il
est considéré « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec l’avélumab.
L’avélumab étant principalement métabolisé par des voies cataboliques, on ne s'attend pas à ce qu'il
interagisse avec d'autres médicaments.