AVELUMAB 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT AVELUMAB 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque mL de solution à diluer contient 20 mg d’avélumab. Un flacon de 10 mL contient 200 mg d’avélumab. L’avélumab est produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l’ADN recombinant. Excipient à effet notoire : Chaque mL de solution à diluer contient 0,0076 mmol (soit 0,17 mg) de sodium. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile). Solution limpide, incolore à légèrement jaune. Le pH de la solution est compris dans un intervalle de 5,0 à 5,6 et son osmolarité se situe entre 275 et 337 mOsmol/L. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Avélumab est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d’un carcinome à cellules de Merkel (CCM) métastatique, dont la maladie a progressé après avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie antérieure. 4.2. Posologie et mode d'administration Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté en matière de traitement du cancer. Posologie La dose recommandée d’Avélumab est de 10 mg/kg de masse corporelle à administrer par voie intraveineuse sur 60 minutes une fois toutes les 2 semaines. L’administration d’Avélumab doit être poursuivie selon le calendrier recommandé jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Prémédication Les patients doivent recevoir une prémédication composée d’un antihistaminique et de paracétamol avant les 4 premières perfusions d’Avélumab. La prémédication pourra également être administrée avant les doses suivantes d’Avélumab si le médecin le juge nécessaire et selon la survenue/la sévérité de précédentes réactions à la perfusion. Modification de traitement Les augmentations ou réductions de la dose ne sont pas recommandées. Un report ou une interruption du traitement peuvent être nécessaires au cas par cas en fonction de la sécurité d’emploi et de la tolérance. Les recommandations précises pour la prise en charge des réactions indésirables d’origine immunologique sont présentées dans la rubrique 4.4. ANSM – Merck Serono s.a.s ATU cohorte Avélumab Février 2017 – Version 1.0 1/15 Tableau 1 : recommandations pour la suspension ou l’arrêt d’Avélumab Réaction indésirable Réaction perfusion liée à Pneumopathie Sévérité Modification traitement du la Réaction liée à la perfusion de grade 1 Réduire le débit de la perfusion en cours de 50 % Réaction liée à la perfusion de grade 2 Arrêter provisoirement la perfusion jusqu’au retour à un grade 1 ou à la disparition de la réaction, puis reprendre à un débit de perfusion réduit de 50 % Réaction liée à la perfusion de grade 3 ou Arrêter définitivement le de grade 4 traitement Pneumopathie de grade 2 Suspendre le traitement* Pneumopathie de grade 3ou de grade 4 Hépatite Colite Endocrinopathies (hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne) Myocardite Myosite Arrêter définitivement le traitement Aspartate aminotransférases (ASAT) ou Suspendre le traitement* alanine aminotransférases (ALAT) supérieures à 3 fois et inférieures ou égales à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine totale supérieure à 1,5 fois et inférieure ou égale à 3 fois la LSN ASAT ou ALAT supérieures à 5 fois la Arrêter définitivement le LSN ou bilirubine totale supérieure à traitement 3 fois la LSN Colite de grade 2 ou de grade 3 Suspendre le traitement* Colite ou diarrhée de grade 4 Arrêter définitivement le traitement Endocrinopathies de grade 3ou de Suspendre le traitement* grade 4 Signes ou symptômes cardiaques Suspendre le traitement** nouvellement apparus et/ou résultats d’analyses ou d’imagerie cardiaque évocateurs d’une myocardite Myocardite d’origine immunologique Arrêter définitivement le traitement Myosite d’origine immunologique de Suspendre le traitement* grade 2 Remarque : les grades de toxicité sont ceux des Critères Communs de Terminologie pour les Effets Indésirables du National Cancer Institute, version 4.0 (NCI CTCAE v4.03) * jusqu’à ce que les effets indésirables soient revenus au grade 0 ou 1. ** jusqu’à ce que les symptômes s’améliorent et la myocardite d’origine immunologique soit exclue Le traitement par Avélumab doit être arrêté définitivement : En cas de tout autre effet indésirable de grade 3 lié au traitement En cas de toxicité de grade 4 sauf pour les endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif En cas toxicité de grade 3 récurrente L’administration d’Avélumab doit être reprise une fois que les réactions indésirables sont revenues à un grade 1 ou ont disparu. ANSM – Merck Serono s.a.s ATU cohorte Avélumab Février 2017 – Version 1.0 2/15 Populations particulières Personnes âgées Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubriques 5.1 et 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Avélumab chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Avélumab n’a pas été évalué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2). Mode d’administration Avélumab doit être utilisé en perfusion intraveineuse exclusivement. Avélumab ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ni en bolus. Avélumab doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou 0,45 %. Il sera ensuite administré en perfusion intraveineuse sur 60 minutes en utilisant un filtre intégré à la ligne de perfusion ou additionnel stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, de 0,2 micromètre en polyethersulfone ou polysulfone. Pour les instructions concernant la préparation et l’administration du médicament, voir la rubrique 6.6. 4.3. Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Il n’est pas recommandé d’initier le traitement dans les situations suivantes : 1. Métastases cérébrales sauf si toutes les lésions connues ont été traitées par radiothérapie ou chirurgie stéréotaxique, ET s'il n’y a eu aucun signe évident, clinique ou radiologique, de progression cérébrale pendant au moins les 2 semaines précédant la demande d’ATU. 2. Greffe d'organe antérieure, y compris l'allogreffe de cellules souches. 3. Antécédents connus de test positif au VIH ou infection connue par le SIDA ou infection active par le VHB ou VHC. 4. Affection maligne concomitante active (autre qu’un carcinome à cellules de Merkel) à l’exception d’un carcinome basocellulaire ou squameux de la peau ou d’un carcinome in situ (de la peau, de la vessie, du col de l’utérus, colorectal, du sein ou une néoplasie intra-épithéliale prostatique de bas grade ou un cancer de la prostate de Grade 1). 5. Maladie auto-immune antérieure ou active nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique. 6. Réactions d’hypersensibilité sévère connues aux anticorps monoclonaux (Grade ≥ 3 selon les critères NCI CTCAE v 4.03), des antécédents d’anaphylaxie ou d’asthme non maîtrisé. 7. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c’est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral / attaque (< 6 mois avant l’inclusion), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l’inclusion), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classe ≥ II selon la classification de la New York Heart Association), ou arythmie cardiaque grave nécessitant une médication. 8. Toxicité persistante due à un précédent traitement de Grade > 1 selon les critères NCI CTCAE v 4.03. Cependant, une alopécie ou une neuropathie sensorielle de Grade ≤ 2 est acceptable. 9. Traitement chronique par des corticoïdes systémiques > 10 mg/j d’équivalent prednisone ou autre traitement immunosuppresseur chronique. 10. Grossesse et allaitement. ANSM – Merck Serono s.a.s ATU cohorte Avélumab Février 2017 – Version 1.0 3/15 Réactions indésirables d’origine immunologique La plupart des réactions indésirables d’origine immunologique survenues lors du traitement par Avélumab ont été réversibles et ont pu être gérées au moyen d’interruptions temporaires du traitement par Avélumab, de l’administration de corticoïdes et/ou de traitements médicaux appropriés. Des réactions indésirables d’origine immunologique se sont également produites après la dernière dose d’Avélumab. Lorsqu’une réaction indésirable d’origine immunologique est suspectée, une évaluation adéquate doit être réalisée afin de confirmer l’étiologie ou d’exclure les autres étiologies. Selon la sévérité de la réaction indésirable, le traitement par Avélumab devra être suspendu et une corticothérapie devra être administrée. Si des corticoïdes sont utilisés afin de traiter un effet indésirable, une réduction progressive de la corticothérapie sur une durée d’au moins 1 mois doit être initiée dès qu’une amélioration apparaît. Un traitement immunosuppresseur autre que les corticoïdes doit être ajouté en cas d’aggravation ou si aucune amélioration n’apparaît malgré la corticothérapie. Pneumopathie d’origine immunologique Des cas de pneumopathie d’origine immunologique, y compris d’issue fatale, ont été signalés chez des patients traités par Avélumab (voir rubrique 4.8). Les signes et symptômes de pneumopathie doivent être surveillés chez les patients et les étiologies de pneumopathie autres que d’origine immunologique doivent être exclues. En cas de suspicion, la pneumopathie doit être confirmée par un examen radiographique. Une corticothérapie doit être administrée en cas d’événement de grade ≥ 2 (dose initiale de 1 - 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde). Le traitement par Avélumab doit être suspendu jusqu’à disparition de la réaction en cas de pneumopathie de grade 2 et définitivement arrêté en cas de pneumopathie de grade 3 ou de grade 4 (voir rubrique 4.2). Hépatite d’origine immunologique Des cas d’hépatite d’origine immunologique, y compris d’issue fatale, ont été signalés chez des patients traités par Avélumab (voir rubrique 4.8). Les altérations de la fonction hépatique et les symptômes d’hépatite d’origine immunologique doivent être surveillés chez les patients. Les étiologies d’hépatite autres que d’origine immunologique doivent être exclues. Une corticothérapie doit être administrée (dose initiale de 1 - 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde). Le traitement par Avélumab doit être suspendu jusqu’à disparition de la réaction en cas d’hépatite d’origine immunologique de grade 2 et définitivement arrêté en cas d’hépatite d’origine immunologique de grade 3 ou de grade 4 (voir rubrique 4.2). Colite d’origine immunologique Des cas de colite d’origine immunologique ont été signalés chez des patients traités par Avélumab (voir rubrique 4.8). Les signes et symptômes de colite doivent être surveillés chez les patients et les étiologies de colite autres que d’origine immunologique doivent être exclues. Une corticothérapie doit être administrée en cas d’événements de grade ≥ 2 (dose initiale de 1 - 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde). Le traitement par Avélumab doit être suspendu jusqu’à disparition de la réaction en cas de colite d’origine immunologique de grade 2 ou de grade 3 et définitivement arrêté en cas de colite d’origine immunologique de grade 4 (voir rubrique 4.2). Endocrinopathies d’origine immunologique Des cas de troubles thyroïdiens et d’insuffisance surrénalienne d’origine immunologique ont été rapportés chez des patients traités par Avélumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes cliniques d’endocrinopathies. Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie) Des troubles thyroïdiens peuvent survenir à tout moment pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Les modifications de la fonction thyroïdienne doivent être surveillées chez les patients (en début de traitement, régulièrement au cours du traitement et dès lors qu’un suivi est indiqué en fonction de l’évaluation clinique), ainsi que les signes et symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. La gestion de l’hypothyroïdie se fait par le biais d’un traitement hormonal substitutif et celle de l’hyperthyroïdie avec un médicament antithyroïdien, selon les besoins. ANSM – Merck Serono s.a.s ATU cohorte Avélumab Février 2017 – Version 1.0 4/15 Le traitement par Avélumab doit être suspendu en cas de troubles thyroïdiens de grade 3 ou de grade 4 (voir rubrique 4.2). Insuffisance surrénalienne Les signes et symptômes d’insuffisance surrénalienne doivent être surveillés chez les patients pendant et après le traitement. Une corticothérapie doit être administrée (1 - 2 mg/kg/jour de prednisone par voie IV ou équivalent oral) en cas d’insuffisance surrénalienne de grade ≥ 2, suivie d’une réduction progressive de la dose à 10 mg/jour ou moins. Le traitement par Avélumab doit être suspendu en cas d’insuffisance surrénalienne symptomatique de grade 3 ou de grade 4 (voir rubrique 4.2). Myocardite Des cas de myocardite d’origine immunologique, y compris d’issue fatale, ont été signalés chez des patients traités par Avélumab (voir rubrique 4.8). Les signes et symptômes de myocardite doivent être surveillés chez les patients et une consultation en cardiologie ainsi que des examens complémentaires doivent ensuite être effectués afin que les mesures appropriées puissent être mises en place à un stade précoce. Le traitement par Avélumab doit être suspendu en cas de signes ou symptômes cardiaques nouvellement apparus et/ou de résultats d’analyses ou d’imagerie cardiaque évocateurs d’une myocardite. L’administration d’Avélumab doit être définitivement arrêtée en cas de myocardite d’origine immunologique et une corticothérapie doit être débutée à la dose initiale de 1 - 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde (voir rubrique 4.2). Myosite Le traitement par Avélumab doit être suspendu en cas de myosite d’origine immunologique de grade 2 et une corticothérapie doit être administrée. L’administration d’Avélumab doit être définitivement arrêtée en cas de myosite d’origine immunologique de grade 3 récurrente (voir rubrique 4.2). Autres réactions indésirables d’origine immunologique D’autres réactions indésirables d’origine immunologique cliniquement importantes peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Lorsqu’une réaction indésirable d’origine immunologique est suspectée, une évaluation adéquate doit être réalisée afin de confirmer l’étiologie ou d’exclure les autres étiologies. Selon la sévérité de la réaction indésirable, le traitement par Avélumab devra être suspendu et une corticothérapie devra être administrée. Le traitement par Avélumab pourra être repris une fois que la réaction indésirable d’origine immunologique aura été revenue à un grade 1 ou moins après la réduction progressive de la corticothérapie. Le traitement par Avélumab doit être définitivement arrêté en cas de récidive d’une réaction indésirable d’origine immunologique de grade 3 et en cas de réaction indésirable d’origine immunologique de grade 4 (voir rubrique 4.2). Réactions liées à la perfusion Des réactions parfois sévères liées à la perfusion ont été signalées chez des patients traités par Avélumab (voir rubrique 4.8). Les signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, notamment fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, hypotension, dyspnée, respiration sifflante (wheezing), dorsalgie, douleur abdominale et urticaire, doivent être surveillés chez les patients. En cas de réaction liée à la perfusion de grade 3 ou de grade 4, la perfusion doit être interrompue et le traitement par Avélumab doit être définitivement arrêté (voir rubrique 4.2). Pour les réactions liées à la perfusion de grade 1, le débit de perfusion doit être réduit de 50 % pour la perfusion en cours. En cas de réaction liée à la perfusion de grade 2, la perfusion doit être provisoirement arrêtée jusqu’au retour à un grade 1 ou à la disparition de la réaction et elle sera ensuite reprise à un débit de perfusion réduit de 50 % (voir rubrique 4.2). Teneur en sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose administrée, c’est à dire qu’il est considéré « sans sodium ». 4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec l’avélumab. L’avélumab étant principalement métabolisé par des voies cataboliques, on ne s'attend pas à ce qu'il interagisse avec d'autres médicaments. ANSM – Merck Serono s.a.s ATU cohorte Avélumab Février 2017 – Version 1.0 5/15 4.6. Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de l’avélumab chez la femme enceinte. Aucune étude des effets de l’avélumab sur la reproduction animale n’a été effectuée. Cependant, chez les modèles murins gravides, il a été montré que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 entraînait une perturbation de la tolérance au fœtus, aboutissant à une augmentation des avortements (voir rubrique 5.3). Ces résultats indiquent que l’administration d’avélumab pendant la grossesse, étant donné son mécanisme d’action, expose à un risque potentiel d’effets délétères sur le fœtus, notamment à des taux plus élevés d’avortement ou d’enfant mort-né. Les immunoglobulines IgG1 humaines sont connues pour traverser la barrière placentaire. L’avélumab est donc susceptible de passer de la mère au fœtus en cours de développement. Il n’est pas recommandé d’utiliser l’avélumab pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec l’avélumab. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter de débuter une grossesse pendant qu’elles reçoivent l’avélumab et elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l’avélumab et pendant au moins 2 mois après la dernière dose d’avélumab. Allaitement On ne sait pas si l’avélumab est excrété dans le lait maternel. Dans la mesure où l’on sait que les anticorps peuvent être excrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant 2 mois après la dernière dose en raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités. Fertilité Les effets de l’avélumab sur la fertilité masculine et féminine ne sont pas connus. Bien qu’aucune étude n’ait été réalisée pour évaluer les effets de l’avélumab sur la fertilité, il n’a été constaté aucun effet notable sur les organes reproducteurs des singes mâles et femelles lors des études de toxicologie en administration répétée sur 1 mois et 3 mois (voir rubrique 5.3). 4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines L’avélumab n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été signalée après l’administration d’avélumab (voir rubrique 4.8). 4.8. Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les réactions indésirables d’origine immunologique sont l’effet associé le plus fréquemment à Avélumab. La plupart d’entre elles, y compris les réactions sévères, se sont résorbées après instauration d’un traitement médical approprié ou arrêt d’Avélumab (voir « Description de certaines réactions indésirables particulières » ci-dessous). La sécurité d’emploi d’Avélumab a été évaluée chez 1 540 patients au total, dans l’étude 001, une étude de phase I multicentrique à groupe unique menée chez des patients présentant d’autres tumeurs solides (N = 1 452) et dans l’étude 003, une étude multicentrique à groupe unique menée chez des patients atteints de CCM métastatique (N = 88). Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 20 %) étaient la fatigue, la diarrhée, les nausées et étaient de grade 1 ou de grade 2. Les réactions indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquentes (≥ 3 %) étaient l’anémie, l’hypertension, la lymphopénie, une élévation de gamma-glutamyltransférase et une élévation du taux de lipase. Aucun des 88 patients traités par Avélumab n’a présenté de réaction indésirable entraînant la mort. Les réactions indésirables graves rapportées chez ≥ 2 % des patients, étaient l’anémie, la fatigue et des douleurs abdominales. Le traitement par Avélumab a été définitivement arrêté chez un patient en raison d’une élévation des transaminases (ASAT, ALAT) dans l’étude 003. Des réactions indésirables ont mené à une interruption temporaire du traitement par Avélumab chez trois patients présentant respectivement une anémie, de la diarrhée et une élévation du taux d’ALAT. ANSM – Merck Serono s.a.s ATU cohorte Avélumab Février 2017 – Version 1.0 6/15 Tableau récapitulatif des réactions indésirables Les réactions indésirables signalées chez les 88 patients de l’étude 003 atteints de CCM métastatique, et traités par 10 mg/kg d’Avélumab, ainsi que certaines réactions indésirables rapportées dans l’étude 001 sont présentées dans le tableau 2. Ces réactions sont présentées par système organe classe MedDRA, par fréquence et par degré de sévérité (grade). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). ANSM – Merck Serono s.a.s ATU cohorte Avélumab Février 2017 – Version 1.0 7/15 Tableau 2 : réactions indésirables survenues chez les patients traités par Avélumab au cours de l’étude clinique 003 et certaines réactions indésirables particulières survenues chez les patients traités par Avélumab au cours de l’étude 001. Fréquence Réactions indésirables médicament1 au Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Anémie Fréquent Lymphopénie Fréquent Thrombocytopénie Affections du système immunitaire Très fréquent Réaction liée à la perfusiona Affections endocriniennes Fréquent Hypothyroïdieb, 2 Peu fréquent Hyperthyroïdie2 Peu fréquent Insuffisance surrénaliennec, *, 2 Peu fréquent Thyroïdited, *, 2 Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Diminution de l’appétit Affections du système nerveux Très fréquent Vertiges Affections vasculaires Très fréquent Hypertension Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Toux Peu fréquent Pneumopathie*, 2 Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée Très fréquent Nausée Très fréquent Constipation Très fréquent Douleur abdominalee Très fréquent Vomissements Fréquent Colitef, *, 2 Affections hépatobiliaires Peu fréquent Hépatite auto-immunegf, *, 2 Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Eruption cutanée hg Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Très fréquent Douleurs musculo-squelettiques ih Très fréquent Arthralgie Peu fréquent Myosite* Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent Fatigueji Très fréquent Œdème périphériquekj Investigations Très fréquent Perte de poids Fréquent Elévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) Fréquent Elévation de l’aspartate amino transférase (ASAT) Fréquent Elévation du taux de lipase Fréquent Elévation de la bilirubine* Fréquent Elévation du taux d’amylase Avélumab (N = 88) Toxicité tous grades (%) Toxicité De Grade ≥ 3 (%) 14,8 6,8 1,1 10,2 6,8 0 17,0 0 3,9 0,6 0,4 0,24 0,1 0 0,1 0 19,3 2,3 12,5 0 12,5 5,7 17,0 0,8 0 0,3 22,7 20,5 17,0 15,9 11,4 1,0 0 0 1,1 2,3 0 0,2 0,9 0,5 17,1 0 32,9 15,9 0,3 2,3 1,1 0,1 50,0 19,3 2,3 0 13,6 6,8 0 2,3 5,7 1,1 3,4 1,6 1,1 3,4 0,6 0 * Réactions indésirables observées seulement dans l’étude 001 1 MedDRA version 18.1 2 Les fréquences sont basées sur les réactions indésirables d’origine immunologique observées dans l'étude 003 et l'étude 001. Pour la définition des réactions indésirables d’origine immunologique, voir « Description de certaines réactions indésirables particulières » ci-dessous. Réaction liée à la perfusion est un terme composite qui comprend l’hypersensibilité au médicament, l’hypersensibilité, l’hypersensibilité de type I et la réaction anaphylactique. b L’hypothyroïdie est un terme composite qui comprend l’hypothyroïdie auto-immune. a ANSM – Merck Serono s.a.s ATU cohorte Avélumab Février 2017 – Version 1.0 8/15 L’insuffisance surrénalienne est un terme composé qui comprend l’insuffisance cortico-surrénalienne aiguë. La thyroïdite est un terme composé qui comprend la thyroïdite auto-immune et la thyroïdite aiguë. e Douleur abdominale est un terme composite qui comprend la douleur abdominale supérieure et la douleur abdominale inférieure. f Colite est un terme composite qui comprend la diarrhée d’origine immunologique. gf Hépatite auto-immune est un terme composite qui comprend l’insuffisance hépatique aiguë, l’insuffisance hépatique, augmentation des transaminases, élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT), élévation de l’aspartate amino transférase (ASAT). hg Eruption cutanée est un terme composite qui comprend l’éruption maculo-papuleuse, l’éruption prurigineuse, l’éruption érythémateuse, l’éruption maculaire, l’éruption papulaire, l’éruption généralisée. ih La douleur musculo-squelettique est un terme composite qui comprend la douleur dorsale, la myalgie, la douleur cervicale, la douleur dans les extrémités. ji La fatigue est un terme composite qui comprend l’asthénie. kj L’œdème périphérique est une terme composite qui comprend les gonflements périphériques. c d Description de certaines réactions indésirables particulières Les données relatives aux réactions indésirables d’origine immunologique suivantes reposent sur les 1 452 patients dans l’étude 001 et les 88 patients dans l’étude 003 ayant reçu Avélumab (voir rubrique 5.1). Les recommandations pour la prise en charge de ces réactions indésirables sont fournies dans la rubrique 4.4. Pneumopathie d’origine immunologique Des pneumopathies d’origine immunologique, définies comme des réactions nécessitant une corticothérapie et pour lesquelles il n’existe aucune autre étiologie claire, se sont produites chez des patients traités par Avélumab. Dans les différentes études cliniques, des pneumopathies d’origine immunologique ont été observées chez 0,8 % (12/1 540) des patients. L’issue a été fatale chez l’un de ces patients (0,1 %) et la pneumopathie d’origine immunologique a été de grade 4 chez 1 patient (0,1 %), de grade 3 chez 3 patients (0,2 %), de grade 2 chez 7 patients (0,5 %) et de grade 1 chez 1 patient (0,1 %). Au cours de l’étude 003, aucun des 88 patients atteints de CCM métastatique n’a présenté de pneumopathie d’origine immunologique. Le délai médian d’apparition de la pneumopathie d’origine immunologique a été de 6 semaines (intervalle : 1 jour à 5 mois). La durée médiane de la réaction a été de 21 jours (intervalle : 4 jours à 3 mois). L’administration d’Avélumab a été interrompue chez 1 patient et les 12 patients ont tous été traités par des corticoïdes. La pneumopathie d’origine immunologique s’était résolue chez 9 patients au moment de la collecte des données. Hépatite d’origine immunologique Des hépatites d’origine immunologique, définies comme des réactions nécessitant une corticothérapie et pour lesquelles il n’existe aucune autre étiologie claire, se sont produites chez des patients traités par Avélumab. Dans les différentes études cliniques, des hépatites d’origine immunologique ont été observées chez 0,9 % (14/1 540) des patients. L’issue a été fatale chez deux de ces patients (0,1 %) et l’hépatite d’origine immunologique a été de grade 3 chez 7 patients (0,5 %), de grade 2 chez 3 patients (0,2 %) et de grade 1 chez 2 patients (0,1 %). Au cours de l’étude 003, 1 des 88 patients atteints de CCM métastatique a présenté une hépatite d’origine immunologique de grade 3. Le délai médian d’apparition de l’hépatite d’origine immunologique a été de 5 semaines (intervalle : 1 semaine à 10 mois). La durée médiane de la réaction a été de 50 jours (intervalle : 15 jours à 10 semaines). L’administration d’Avélumab a été interrompue chez 6 patients et les 14 patients ont tous été traités par des corticoïdes. L’hépatite d’origine immunologique s’était résolue chez 5 patients au moment de la collecte des données. ANSM – Merck Serono s.a.s ATU cohorte Avélumab Février 2017 – Version 1.0 9/15 Colite d’origine immunologique Des colites d’origine immunologique définies comme des réactions nécessitant une corticothérapie et pour lesquelles il n’existe aucune autre étiologie claire, se sont produites chez des patients traités par Avélumab. Dans les différentes études cliniques, des colites ont été observées chez 1,0 % (15/1 540) des patients. La colite d’origine immunologique a été de grade 3 chez 3 patients (0,2 %), de grade 2 chez 8 patients (0,5 %) et de grade 1 chez 4 patients (0,3 %). Au cours de l’étude 003, 2 des 88 patients atteints de CCM métastatique ont présenté une colite d’origine immunologique de grade 2. Le délai médian d’apparition de la colite d’origine immunologique a été de 5 semaines (intervalle : 2 jours à 11 mois). La durée médiane de la réaction a été de 18 jours (intervalle : 2 jours à 10 mois). L’administration d’Avélumab a été interrompue chez 3 patients et les 15 patients ont tous été traités par des corticoïdes. La colite d’origine immunologique s’était résolue chez 7 des 15 patients au moment de la collecte des données. Endocrinopathies d’origine immunologique Des cas de troubles thyroïdiens et d’insuffisance surrénalienne d’origine immunologique se sont produits chez des patients traités par Avélumab. Troubles thyroïdiens Dans les différentes études cliniques, 4,6 % (71/1 540) des patients ont présenté des troubles thyroïdiens d’origine immunologique, dont 61 cas (3,9 %) d’hypothyroïdie, 9 cas (0,6 %) d’hyperthyroïdie et 4 cas (0,2 %) de thyroïdite. Les troubles thyroïdiens d’origine immunologique ont été de grade 3 chez 1 patient (0,1 %), de grade 2 chez 50 patients (3,2 %) et de grade 1 chez 20 patients (1,3 %). Au cours de l’étude 003, 5 des 88 patients atteints de CCM métastatique ont présenté des troubles thyroïdiens d’origine immunologique de grade 2 (3 patients) ou de grade 1 (2 patients), dont 4 cas d’hypothyroïdie et 2 cas d’hyperthyroïdie. Le délai médian d’apparition des troubles thyroïdiens a été de 3 mois (intervalle : 2 semaines à 13 mois). La durée médiane de la réaction n’a pas pu être évaluée (intervalle : 1 jour à plus de 18 mois). L’administration d’Avélumab a été interrompue chez 1 patient (0,1 %). Les troubles thyroïdiens s’étaient résolus chez 18 patients au moment de la collecte des données. Insuffisance surrénalienne Dans les différentes études cliniques, une insuffisance surrénalienne d’origine immunologique a été observée chez 0,4 % (6/1 540) des patients. La réaction a été de grade 3 chez 1 patient (0,1 %) et de grade 2 chez 5 patients (0,3 %). Au cours de l’étude 003, aucun des 88 patients atteints de CCM métastatique n’a présenté d’insuffisance surrénalienne d’origine immunologique. Le délai médian d’apparition de l’insuffisance surrénalienne d’origine immunologique a été de 11 semaines (intervalle : 1 jour à 8 mois). La durée médiane de la réaction n’a pas pu être évaluée (intervalle : 2 jours à plus de 6 mois). L’administration d’Avélumab a été interrompue chez 1 patient et les 6 patients ont été traités par des corticoïdes, 2 (0,1 %) patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes à action systémique (≥ 40 mg de prednisone ou équivalent) suivies d’une diminution progressive. L’insuffisance surrénalienne s’est résolue chez 1 patient au moment de la collecte des données. Myocardite d’origine immunologique Des myocardites d’origine immunologique ont été observées au cours des essais cliniques dont 2 d’issues fatales. Immunogénicité Sur les 1 383 patients traités par 10 mg/kg d’avélumab une fois toutes les 2 semaines, 49 (3,5 %) ont eu un résultat positif au test de détection des anticorps anti-médicament (AAM) apparus sous traitement. D’après les données disponibles, y compris la faible incidence de l’immunogénicité, les AAM dirigés contre l’avélumab n’ont pas semblé avoir d’impact sur la pharmacocinétique, la sécurité et l’efficacité du médicament. ANSM – Merck Serono s.a.s ATU cohorte Avélumab Février 2017 – Version 1.0 10/15 Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l’aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d’Utilisation Thérapeutique et de recueil d’informations (voir Annexe D du PUT). 4.9. Surdosage L’expérience en matière de surdosage d’Avélumab au cours des études cliniques est limitée. En cas de surdosage, les signes ou symptômes de réactions indésirables doivent être étroitement surveillés chez les patients. Le traitement visera à prendre en charge les symptômes. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplastiques, anticorps monoclonaux code ATC : non encore attribué. Mécanisme d’action Le PD-L1 peut être exprimé par les cellules tumorales et/ou les cellules immunitaires infiltrant la tumeur et peut contribuer à l’inhibition de la réponse immunitaire anti-tumorale au sein du micro-environnement tumoral. La liaison du PD-L1 avec les récepteurs de PD-1 et B7.1 présents sur les lymphocytes T et les cellules présentatrices d’antigène inhibe l’activité des lymphocytes T cytotoxiques, la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines. L’avélumab est un anticorps monoclonal (immunoglobuline G1, IgG1) entièrement humain dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD-L1). L’avélumab se lie au PD-L1 et bloque l’interaction entre le PD-L1 et ses récepteurs, PD-1 (protéine de mort programmée 1) et B7.1. Cela conduit à la suppression des effets inhibiteurs du PD-L1 sur les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, rétablissant ainsi les réponses anti tumorales des lymphocytes T. Chez les modèles syngéniques de tumeur chez la souris, le blocage de l’activité du PD-L1 a entraîné une diminution de la croissance de la tumeur. Il a également été montré que l’avélumab induisait une lyse directe des cellules tumorales par les cellules NK via la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (CCDA) in vitro. Efficacité et sécurité clinique Carcinome à cellules de Merkel (étude 003) La sécurité et l’efficacité d’Avélumab ont été évaluées dans le cadre de l’étude 003, une étude multicentrique à groupe unique menée chez 88 patients atteints de CCM métastatique dont la maladie avait progressé après au moins une chimiothérapie. Les patients présentant des métastases actives dans le système nerveux central (SNC), une maladie auto-immune active ou antérieure, des antécédents d’autres tumeurs malignes dans les 5 années précédentes, une greffe d’organe, une affection nécessitant un traitement immunosuppresseur ou une infection active par le VIH ou une hépatite B ou C ont été exclus. Les patients ont reçu l’avélumab à la dose de 10 mg/kg une fois toutes les 2 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Les patients présentant une progression radiologique de la maladie ont pu recevoir des doses de traitement supplémentaires, sauf si la progression était associée à une détérioration significative du tableau clinique. Des évaluations de la réponse tumorale ont été menées toutes les 6 semaines à l’aide des critères RECIST v 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides), tel que l’a établi l’IERC (Independent Endpoint Review Committee, comité d’examen indépendant des critères d’évaluation). Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la meilleure réponse globale (MRG) confirmée ; les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité comprenaient la durée de réponse (DDR) et la survie sans progression (SSP). L’efficacité a été évaluée dans le cadre de l’analyse primaire programmée chez les patients suivis pendant un minimum de 6 mois. La durée médiane de suivi a été de 10,4 mois. Les patients ont reçu un nombre médian de 7 doses d’avélumab (intervalle : 1 dose à 35 doses) et la durée médiane du traitement a été de 17 semaines (intervalle : 2 semaines à 76 semaines). ANSM – Merck Serono s.a.s ATU cohorte Avélumab Février 2017 – Version 1.0 11/15 Parmi les 88 patients, 65 (73,9 %) étaient de sexe masculin ; l’âge médian était de 72,5 ans (intervalle : 33 ans à 88 ans) ; 81 patients (92,0 %) étaient caucasiens ; 49 patients (55,7 %) et 39 patients (44,3 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 1, respectivement. Globalement, 52 (59,1 %) des patients avaient reçu au préalable 1 traitement anticancéreux pour leur CCM métastatique, 26 (29,5 %) avaient reçu 2 traitements, 7 (8,0 %) avaient reçu 3 traitements et 3 (3,4 %) avaient reçu 4 traitements ou plus. Quarante-sept (53,4 %) des patients présentaient des métastases viscérales. Le taux de réponse objective (TRO) a été de 31,8 % (intervalle de confiance [IC] à 95,9 % : 21,9 - 43,1), dont 8 réponses complètes et 20 réponses partielles chez les patients traités par Avélumab. Chez les 28 patients ayant obtenu des réponses objectives, la durée de réponse a été comprise entre 2,8+ et 17,5+ mois. Chez 23 patients (82,1 %), la réponse se maintenait encore au moment de la collecte des données pour l’analyse. Le délai médian d’apparition de la réponse a été de 6 semaines (intervalle : 6 semaines à 18 semaines) après la première dose d’Avélumab. Chez 22 des 28 patients (78,6 %) ayant répondu au traitement, la réponse a été obtenue dans les 7 semaines après la première dose d’Avélumab. Chez un patient de l’étude 003, une augmentation initiale de ≥ 20 % de la charge tumorale totale a été observée par rapport aux mesures des lésions cibles en début d’étude, ce qui a été considéré comme une progression de la maladie conformément aux critères RECIST v1.1. Le patient a conservé un bon indice de performance et a été autorisé à poursuivre le traitement par l’avélumab conformément au protocole de l’étude. La dimension des lésions cibles du patient a ensuite diminué, conduisant à une réduction de 30 % de la charge tumorale totale au bout de 24 semaines par rapport au début de l’étude et, lors du dernier suivi, 30 semaines après le début de l’étude, le patient présentait toujours une réponse clinique, avec une réduction de 35 % de la charge tumorale totale. Des réponses ont été observées chez les patients indépendamment de l’expression de PD-L1 et/ou du stade d’évolution de l’infection par le polyomavirus de Merkel. Le tableau 3 résume les résultats de l’évaluation des critères d’efficacité chez les patients traités par l’avélumab à la dose recommandée. Tableau 3 : réponse au traitement par l’avélumab à 10 mg/kg une fois toutes les 2 semaines chez les patients atteints de CCM métastatique dans l’étude 003 Critères d’efficacité Résultats (critères RECIST v1.1, évalués par l’IERC) (N = 88) Meilleure réponse globale (MRG) confirmée Réponse complète (RC)* n (%) 8 (9,1 %) Réponse partielle (RP)* n (%) 20 (22,7 %) Taux de réponse objective (TRO) Taux de réponse, RC + RP* n (%) 28 (31,8 %) (IC à 95,9 %) a (21,9 ; 43,1) Durée de réponse (DDR) b Médiane, mois (IC à 95 %) NA (8,3 ; non évaluée) Minimale, maximale 2,8+ ; 17,5+ ≥ 6 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) 92 % (70 ; 98) Survie sans progression (SSP) Taux de SSP à 6 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) 40 % (29 ; 50) IC : intervalle de confiance ; RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides) ; IERC : Independent Endpoint Review Committee (comité d’examen indépendant des critères d’évaluation) ; K-M : Kaplan-Meier ; NA : non atteinte ; le signe + signale une valeur censurée * La RC ou la RP a été confirmée lors d’une évaluation suivante de la tumeur. a Rendant compte du test séquentiel par groupe effectué lors de l’analyse intermédiaire et de l’analyse primaire b Basée sur le nombre de sujets ayant présenté une réponse confirmée (RC ou RP) ANSM – Merck Serono s.a.s ATU cohorte Avélumab Février 2017 – Version 1.0 12/15 La courbe de Kaplan-Meier correspondant à la SSP chez les 88 patients atteints de CCM métastatique est présentée sur la Figure 1. Figure 1 : estimations de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST v1.1, évalués par l’IERC Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Avélumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du carcinome à cellules de Merkel (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). 5.2. Propriétés pharmacocinétiques Distribution Une distribution de l’avélumab dans la circulation générale est attendue et, dans une moindre mesure, dans le compartiment extracellulaire. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 4,72 L. En cohérence avec la distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de l’avélumab à l’état d’équilibre est faible. Comme attendu pour un anticorps, l’avélumab ne se lie pas de façon spécifique aux protéines plasmatiques. Élimination D’après l’analyse pharmacocinétique de population effectuée chez 1 629 patients, la clairance systémique totale (CL) est de 0,59 L/jour. Les concentrations de l’avélumab ont atteint l’état d’équilibre au bout d’environ 4 à 6 semaines (2 à 3 cycles) d’administration répétée à 10 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et une accumulation systémique d’un facteur 1,25 environ a été observée. À la dose recommandée, la demi-vie d’élimination (t½) est de 6,1 jours, d’après l’analyse PK de population. Linéarité/non-linéarité L’exposition à l’avélumab augmente de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle posologique de 10 mg/kg à 20 mg/kg une fois toutes les 2 semaines. Populations particulières L’analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucune différence au niveau de la clairance systémique totale de l’avélumab en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, du statut PD-L1, de la charge tumorale, de la présence d’une insuffisance rénale ou d’une insuffisance hépatique légère ou modérée. ANSM – Merck Serono s.a.s ATU cohorte Avélumab Février 2017 – Version 1.0 13/15 La clairance systémique totale augmente avec la masse corporelle. Insuffisance rénale Aucune différence cliniquement notable n’a été constatée au niveau de la clairance de l’avélumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] de 60 à 89 mL/min, n = 560), modérée (DFG de 30 à 59 mL/min, n = 287) ou sévère (DFG de 15 à 29 mL/min, n = 4) et les patients présentant une fonction rénale normale (DFG supérieur ou égal à 90 mL/min, n = 628). Insuffisance hépatique Aucune différence cliniquement notable n’a été constatée au niveau de la clairance de l’avélumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine inférieure ou égale à la LSN et ASAT supérieures à la LSN ou bilirubine comprise entre 1 et 1,5 fois la LSN, n = 217) ou modérée (bilirubine comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, n = 4) et ceux présentant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT inférieures ou égales à la LSN, n = 1 388) lors de l’analyse PK de population. L’avélumab n’a pas été évalué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (bilirubine supérieure à 3 fois la LSN). 5.3. Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée chez des singes Cynomolgus traités par des doses IV de 20, 60 ou 140 mg/kg une fois par semaine au cours d’une étude sur 1 mois et d’une étude sur 3 mois, suivies d’une période de récupération (de 1 mois et 2 mois, respectivement), n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans les deux études effectuées chez les primates, la dose sans effet nocif observé (DSENO) a été ≥ 140 mg/kg, soit 10 à 14 fois l’exposition clinique humaine sur la base de l’ASC. Aucune étude des effets de l’avélumab sur la reproduction animale n’a été effectuée. La voie PD-1/PDL1 pourrait être impliquée dans le maintien de la tolérance au fœtus tout au long de la grossesse. Il a été montré, chez les modèles murins gravides, que le blocage de la voie de signalisation du PD-L1 perturbait la tolérance au fœtus, entraînant une augmentation des avortements. Ces résultats indiquent que l’administration d’avélumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d’effets délétères sur le fœtus, notamment à des taux plus élevés d’avortement ou d’enfant mort-né. Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène ou génotoxique de l’avélumab. Les effets de l’avélumab sur la fertilité n’ont pas été étudiés. Les études de toxicologie en administration répétée sur 1 mois et 3 mois chez le singe n’ont révélé aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et femelles. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Mannitol Acide acétique glacial Polysorbate 20 Hydroxyde de sodium Eau pour préparations injectables. 6.2. Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. 6.3. Durée de conservation Flacon avant ouverture 2 ans Après ouverture D’un point de vue microbiologique, après ouverture, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement. Après préparation de la solution pour perfusion La stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée sur une durée de 24 heures à température ambiante et sous une lumière d’intérieur. Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. Ne pas congeler ni agiter la solution diluée. ANSM – Merck Serono s.a.s ATU cohorte Avélumab Février 2017 – Version 1.0 14/15 6.4. Précautions particulières de conservation À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3. 6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur 10 mL de solution à diluer dans un flacon de 16 mL (en verre de type I) fermé par un bouchon en caoutchouc halobutyle et un opercule scellé en aluminium avec capuchon amovible en plastique. Boîte de 1 flacon. Précautions particulières d’élimination et de manipulation 6.6. Avélumab est compatible avec les poches de perfusion en polyéthylène, en polypropylène et en éthylène-acétate de vinyle, avec les flacons en verre, le matériel de perfusion en polychlorure de vinyle et les filtres intégrés à la ligne de perfusion ou additionnels stériles, apyrogènes, à faible liaison aux protéines avec membranes en polyethersulfone ou polysulfone dotées de pores d’un diamètre de 0,2 micromètre. Instructions de manipulation La solution pour perfusion doit être préparée en respectant les règles d’asepsie. Le flacon doit être inspecté visuellement afin de rechercher les possibles particules ou changements de coloration. Avélumab est une solution limpide, incolore à légèrement jaune. Si la solution est trouble, a changé de couleur ou contient des particules, le flacon doit être éliminé. Une poche de perfusion de dimension appropriée (de préférence 250 mL) contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou 0,45 % doit être utilisée. Le volume nécessaire d’Avélumab doit être prélevé dans le(s) flacon(s) et transféré dans la poche de perfusion. Tout flacon entamé ou vide doit être éliminé. La solution diluée doit être mélangée en retournant délicatement la poche de façon à éviter de faire mousser la solution ou de la soumettre à une force de cisaillement trop importante. La solution doit être inspectée afin de vérifier qu’elle est limpide, incolore et exempte de particules visibles. Une fois préparée, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. Les autres médicaments ne doivent pas être coadministrés dans la même ligne de perfusion intraveineuse. La perfusion doit être administrée comme indiqué dans la rubrique 4.2. Après l’administration d’Avélumab, la ligne de perfusion doit être purgée à l’aide d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou 0,45 %. Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION MERCK SERONO 37 RUE SAINT ROMAIN 69379 LYON CEDEX 08 8. NUMERO(S) D’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION 34009 589 009 2 1 : 10 mL en flacon : Boîte de 1 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Février 2017 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament réservé à l’usage hospitalier. Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. ANSM – Merck Serono s.a.s ATU cohorte Avélumab Février 2017 – Version 1.0 15/15
