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La Lettre
de l’Hépato-gastroentérologue
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La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. X - nos 5-6 - mai-juin 2007
Éditorial
Cancers digestifs :
l’essor inéluctable
des thérapies ciblées
GI cancers: the ineluctable rise of targeted therapies
쐌쎲 Bruno Landi, Gabriel Rahmi*
Les vingt dernières années ont été marquées par des avancées majeures
dans les connaissances en biologie moléculaire, concernant aussi bien
le fonctionnement des cellules normales que celui des cellules cancé-
reuses. Les thérapies ciblées sont des traitements dirigés contre des cibles mo-
léculaires (des gènes ou des protéines) impliquées soit dans la transformation
néoplasique de la cellule, soit dans la croissance tumorale (1). Plusieurs mé-
dicaments de ce type sont désormais disponibles dans le traitement des can-
cers digestifs. Les deux premiers ont été l’imatinib (Glivec
®
), dans les tumeurs
stromales gastro-intestinales (GIST) avancées, puis le bévacizumab (Avastin
®
),
dans les cancers du côlon et du rectum métastatiques. Récemment, l’erlotinib
(Tarceva
®
) a obtenu un agrément dans le cancer du pancréas, et d’autres sont
à l’étude. Les grandes lignes de ces avancées méritent d’être rappelées.
Le cancer résulte des effets cumulés de mutations sur des gènes qui ont un rôle
dans la croissance cellulaire. Ces données étaient bien connues dès les années
1990 dans le cancer colorectal. Une succession de mutations est nécessaire pour
une évolution de l’épithélium normal vers le cancer, en passant par les différentes
étapes d’adénome et de dysplasie. Les mutations sur certains gènes peuvent
conduire à des conséquences telles que l’augmentation de l’activité d’oncogènes,
la diminution de l’activité de gènes suppresseurs de tumeur, la dysrégulation de
facteurs de croissance ou de leurs récepteurs, qui sont d’importants régulateurs
de la croissance et de la division cellulaire (par exemple, la famille HER), ou la
dysrégulation de protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire.
La transduction du signal est le processus par lequel un signal extracellulaire
déclenche des voies de signalisations intracellulaires, qui peuvent fournir à la
cellule différents messages (prolifération, différenciation, etc.). L’accumulation
de ces anomalies aboutit à l’acquisition par la cellule cancéreuse de propriétés
anormales comme une stimulation continue de la multiplication, l’insensibilité
aux signaux apoptotiques, la stimulation de l’angiogenèse et l’acquisition du
potentiel métastatique. De multiples molécules sont à l’étude, car il est possible
de “s’attaquer” aux différentes anomalies qui caractérisent la cellule tumorale.
Les mécanismes du développement, de la croissance et de la progression de la
tumeur sont bien évidemment extrêmement complexes à l’échelle moléculaire. De
manière schématique, les deux stratégies actuellement les plus développées afin
de cibler des anomalies de la transmission du signal cellulaire sont des anticorps
dirigés contre des récepteurs impliqués dans la transduction du signal, et des
petites molécules qui bloquent l’activation de récepteurs tyrosine-kinase.
Dans les cancers du côlon, le bévacizumab (Avastin
®
) et le cétuximab
(Erbitux
®
) font partie de l’arsenal thérapeutique. Le bévacizumab est un
* Hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.

Éditorial
Éditorial
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La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. X - nos 5-6 - mai-juin 2007
anticorps anti-VEGF (93 % humain, 7 % murin). Le VEGF est
un facteur de croissance vasculaire qui a un rôle pivot dans
l’angiogenèse. Il peut être sécrété par les cellules tumorales
et se fixe au niveau d’un récepteur spécifique sur les cellules
endothéliales. La sécrétion de VEGF entraîne la prolifération
d’une néovascularisation autour de la tumeur, permettant
sa croissance et sa dissémination. Le bévacizumab inhibe la
fixation du VEGF à ses récepteurs. Ce traitement a donc pour
cible l’environnement tumoral, l’angiogenèse dans ce cas, et
non pas la cellule cancéreuse elle-même. Le bévacizumab
a démontré son impact sur la survie dans les cancers
colorectaux métastatiques. Il est actuellement à l’étude dans
d’autres localisations tumorales.
La dysrégulation de facteurs de croissance et de leurs
récepteurs est fréquente au cours du cancer, comme par
exemple celle du récepteur à l’EGF (facteur de croissance
épidermique qui appartient à la famille des récepteurs HER)
observée dans de nombreuses tumeurs, en particulier les
cancers du côlon. L’activation d’EGFR (le récepteur à l’EGF)
induit la prolifération des cellules tumorales en affectant le
cycle cellulaire, amplifie le processus d’angiogenèse, et a aussi
un effet antiapoptotique. Cette voie de l’EGF peut être inhibée
par des anticorps monoclonaux anti-EGFR ou des inhibiteurs
de l’activité tyrosine-kinase du récepteur.
Le cétuximab (Erbitux
®
) est un anticorps monoclonal
anti-EGFR chimérique (humain à 66 %, murin à 34 %)
qui a démontré son intérêt dans les cancers colorectaux
métastatiques en association avec l’irinotécan après échec
d’une chimiothérapie avec ce produit. Si l’AMM précise que
la tumeur doit exprimer l’EGFR en immunohistochimie, on
sait désormais qu’il n’y a pas de corrélation avec l’efficacité,
et qu’en pratique il n’est pas nécessaire de rechercher cette
éventuelle expression. Le panitumumab (Vectibix
®
) est
un anticorps monoclonal complètement humanisé anti-
EGFR (100 % humain) qui devrait avoir un agrément très
prochainement dans le cancer colorectal, permettant d’éviter
d’éventuelles réactions allergiques. L’erlotinib (Tarceva
®
)
est un inhibiteur de l’activité tyrosine-kinase du récepteur
EGF, qui était déjà utilisé dans le cancer du poumon, et qui
vient d’obtenir un agrément dans le cancer du pancréas
métastatique en association à la gemcitabine. L’avantage
de ce type de molécule est une administration orale, et
l’inconvénient une toxicité dose-dépendante (en particulier
gastro-intestinale, hématologique et cutanée).
La première thérapie ciblée disponible dans les cancers
digestifs était l’imatinib (Glivec
®
), un inhibiteur de protéine
tyrosine-kinase, en particulier contre le récepteur c-kit. Il
existe dans les GIST une mutation activatrice du gène c-kit
entraînant l’activation constitutionnelle de la protéine c-kit.
S’agissant d’une anomalie moléculaire causale, l’imatinib
a de ce fait une efficacité importante dans les GIST et
a bouleversé le pronostic des formes métastatiques ou
localement avancées. D’autres molécules sont en cours de
développement dans cette indication, et le sunitinib (Sutent
®
)
est disponible, outre dans le cancer du rein, pour les patients
ayant une GIST résistante à l’imatinib ou une intolérance
à ce médicament. Il s’agit d’un inhibiteur de protéine
tyrosine-kinase multicible ayant, en particulier, une action
antiangiogénique. Les résultats d’une étude de phase III menée
dans l’hépatocarcinome avec un autre inhibiteur de tyrosine-
kinase multicible, le sorafénib (Nexavar
®
), sont attendus avec
impatience à l’ASCO en juin 2007 (lire p. 83 : “Le” scoop en
oncologie digestive à l’ASCO 2007 : un traitement systémique
efficace dans l’hépatocarcinome).
On dispose désormais de preuves d’efficacité des approches
ciblées en oncologie digestive. Ces traitements supposent
un apprentissage dans leur maniement, conduisent à une
nouvelle réflexion sur les stratégies thérapeutiques ainsi qu’à
une nouvelle dynamique de recherche. L’action préférentielle
sur les cellules tumorales ou sur leur environnement est en
théorie associée à un profil de toxicité moindre que celui des
chimiothérapies. Cependant, le clinicien a dû apprendre à
gérer par exemple les risques de toxicité vasculaire associés
au bévacizumab ou la toxicité cutanée liée au cétuximab. Il
persiste de nombreuses questions sur les thérapies ciblées.
L’évaluation de leur efficacité peut être problématique, et
les critères morphologiques de type OMS ou RECIST ne sont
pas toujours adaptés. Potentiellement, ces traitements sont
efficaces dans différents types de tumeurs dès lors que les
anomalies moléculaires ciblées sont présentes. En fait, les
résultats sont inconstants d’un type tumoral à l’autre et d’un
patient à l’autre. Cela est probablement lié au fait que, au
sein de la cellule cancéreuse, de multiples voies métaboliques
sont défectueuses simultanément. Les associations
thérapeutiques ont donc certainement un intérêt, avec la
chimiothérapie, mais possiblement aussi plusieurs thérapies
ciblées. Un des principaux défis à venir des thérapies ciblées
est l’identification des paramètres corrélés à leur efficacité.
Cela est indispensable du point de vue clinique, afin de
mieux sélectionner les patients susceptibles d’en bénéficier,
mais aussi d’un point de vue économique, du fait des coûts
engendrés. Des facteurs prédictifs de réponse ou de résistance
à l’imatinib dans les GIST et au cétuximab dans les cancers
colorectaux ont déjà été rapportés (2, 3). Plusieurs dizaines
de médicaments agissant sur différentes cibles sont à l’étude,
et, on ne peut plus en douter, les thérapies dites ciblées ont
désormais une place de plus en plus prépondérante dans le
traitement des tumeurs digestives. ■
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1. Blay JY.  érapies ciblées du cancer: not lost in translation. Bull Cancer
2006;93:799-804.
2. Heinrich MC, Corless CL, Blanke CD et al. Molecular correlates of imatinib
resistance in gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2006;24:4764-74.
3. Lièvre A, Bachet JB, Le Corre D et al. KRAS mutation status is predictive of
response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 2006;66:3992-5.