Croissance pondérale précoce et âge de survenue de la puberté »

La transition enfant-adolescent
dossier
thématique
Croissance pondérale précoce
et âge de survenue de la puberté
Weight gain in infancy and the timing of puberty
Jacques Beltrand*
»•La restriction de croissance fœtale aboutissant à un petit poids
de naissance est un facteur favorisant le développement d’une
puberté avancée.
»•Cette restriction de croissance fœtale est souvent suivie d’une
période de croissance accélérée survenant au cours des 2 premières
années de vie et qui serait le vrai facteur favorisant la survenue
d’une puberté avancée.
P o i nt s f o rt s
»•Cette croissance fœtale accélérée favoriserait l’apparition de
modifications de la composition corporelle caractérisée par un
excès de masse grasse à prédominance tronculaire.
»•Ces modifications de la composition corporelle s’accompagneraient
de l’augmentation de différentes hormones clés du métabolisme :
l’insuline, la leptine et les androgènes surrénaliens favorisant in fine
une puberté avancée.
»•Les mécanismes moléculaires sous-jacents sont encore mal connus,
mais des modifications épigénétiques des gènes régulant le
métabolisme pourraient être impliquées. Elles surviendraient lors
de la vie fœtale ou au cours des premiers mois de vie.
Mots-clés : Puberté – Croissance précoce – Masse grasse – insulinorésistance
– Leptine – Androgènes surrénaliens – Restriction de croissance fœtale.
Keywords : Puberty – Early growth – Fat mass – Insulin resistance – Leptin
– Adrenal androgens – Fetal growth restriction.
L
* Unité d’endocrinologie,
diabétologie et
gynécologie pédiatrique,
hôpital Necker-Enfants
malades, Paris.
152
e rôle que jouerait la prise de poids pendant l’enfance dans l’avancée de la maturation pubertaire
est exploré depuis de nombreuses années (1). Les
enfants dont la puberté débute de façon avancée sont
souvent ceux ayant développé un surpoids pendant
l’enfance. J.M. Tanner, dès le milieu des années 1950,
a rapporté ce phénomène, en montrant que l’âge du
pic de croissance statural pubertaire était d’autant plus
jeune que le rapport poids/taille était élevé. Des résultats similaires ont ensuite été retrouvés dans différentes
études épidémiologiques montrant des différences
nettes d’indice de masse corporelle (IMC) entre les
enfants développant une puberté avancée et ceux
développant une puberté tardive. On pourrait d’abord
penser que le lien épidémiologique entre un gain de
masse grasse plus important pendant l’enfance et une
puberté avancée pourrait simplement être un reflet de
l’effet d’une maturation plus précoce sur l’acquisition
péripubertaire de la masse grasse et de la masse maigre.
Cependant, de plus en plus de données montrent que
la croissance pondérale pendant les premières années,
voire pendant les premiers mois de vie, serait un réel
déterminant de l’âge de la puberté. La petite enfance
serait donc une période de la vie ou des modifications
de l’environnement nutritionnel pourraient induire
ou “programmer” des modifications de la croissance
et du développement pubertaire. Si les mécanismes
moléculaires restent mal compris, l’insulinorésistance
et le surpoids joueraient un rôle central dans l’induction
des modifications hormonales affectant l’initiation de
la puberté.
Influence de la période périnatale
sur la prise de poids précoce (fi gure)
Depuis le milieu des années 1980, de nombreuses
études épidémiologiques ont montré que les mensurations de naissance influençaient la croissance
précoce (2). En effet, un petit poids et une maigreur
à la naissance favoriseraient un gain de poids précoce
modifiant la répartition et la quantité de masse grasse
et, plus tard dans la vie, le risque de développer une
obésité (3). Pour de nombreux chercheurs, cette association entre poids de naissance et risque d’obésité
serait le reflet clinique d’un phénomène biologique,
la “programmation” pendant la vie fœtale du développement ultérieur du tissu adipeux. Cependant, la
restriction de croissance fœtale aboutissant à un petit
poids de naissance est souvent suivie d’une période
de croissance accélérée, ou croissance de rattrapage,
et c’est cette croissance précoce accélérée qui pourrait
être le vrai facteur influençant le risque d’obésité (4).
La croissance pendant les premiers mois de vie est lar-
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XV - n° 5 - mai 2011
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Rôle de l’insulinorésistance
La prise de poids rapide pendant l’enfance et le développement d’une adiposité tronculaire seraient associés
à l’apparition d’une insulinorésistance. Les différentes
études réalisées chez des enfants ou de jeunes adultes
nés avec un petit poids de naissance ont bien montré
que la transition d’un état de maigreur à la naissance
à un poids normal ou à un surpoids pendant l’enfance
ou l’adolescence s’accompagnait d’un risque plus élevé
de développer des stigmates biologiques évocateurs
d’une insulinorésistance (7), qui peut-être détectable
dès la deuxième décennie de vie. De plus, chez les
jeunes adultes nés avec un petit poids de naissance,
cette insulinorésistance ne se retrouvait que chez les
sujets dont l’IMC était dans les limites supérieures de
la normale ou dans des valeurs élevées traduisant le
rôle déterminant joué par le gain de poids après la
naissance. Il est donc difficile dans de nombreuses
études de déterminer quel est, des mensurations de
naissance ou de la prise de poids pendant l’enfance,
le facteur contribuant directement à l’apparition de
l’insulinorésistance.
Ainsi, bien que les enfants nés avec un poids de naissance élevé et restant en surpoids pendant l’enfance
présentent dans les études de cohortes un risque d’obésité ultérieure, ce sont les enfants nés avec un petit
poids de naissance et ayant présenté une croissance
accélérée pendant l’enfance qui sont le plus à risque
de développer un excès de masse grasse, une adiposité
tronculaire et une insulinorésistance. Certaines études
ont même montré que des signes de diminution de la
sensibilité à l’insuline pouvaient être détectés dès l’âge
Environnement fœtal
optimal
Âge à la ménarche
gement influencée par l’environnement nutritionnel, et
une prise de poids rapide pendant les premiers mois
de vie pourrait être induite par un meilleur appétit et
par des concentrations plasmatiques plus élevées de
leptine, une hormone satiétogène, notamment chez
les enfants exposés à une restriction de croissance
fœtale (5). De plus, les laits maternisés, dont la densité
énergétique est plus élevée que celle du lait maternel,
pourraient aussi expliquer les différences de prise de
poids entre les enfants allaités et les enfants nourris
au biberon.
Les études épidémiologiques réalisées dans des
cohortes d’ethnies différentes ont bien montré que la
transition d’un petit poids de naissance à un IMC normal
entraîne des modifications de la composition corporelle : répartition de la masse grasse à prédominance
tronculaire avec excès de tissu adipeux viscéral (6).
Restriction de croissance
fœtale
Environnement
nutritionnel
riche
Environnement
nutritionnel
pauvre
Environnement nutritionnel pendant l’enfance
Figure. L’impact de l’environnement nutritionnel postnatal sur l’âge à la ménarche est influencé
par l’environnement nutritionnel prénatal.
Chacune des 2 lignes représente des sujets soit exposés à un environnement nutritionnel prénatal
optimal (ligne bleue), soit à un environnement nutritionnel prénatal délétère (ligne rouge). En
cas d’environnement nutritionnel postnatal riche (cadre vert), la période de restriction de croissance fœtale va entraîner une avance encore plus marquée de l’âge de survenue de la puberté.
de 1 an chez ces nourrissons, alors même que leur IMC
restait inférieur à celui des enfants nés avec un poids de
naissance normal (8). Cela pourrait être dû à l’apparition,
dès la première année de vie, de modifications de la
répartition de la masse grasse. Cette insulinorésistance
et ces modifications de la répartition de la masse grasse
pourraient avoir des conséquences dans le profil de
croissance ultérieur et dans l’initiation de la puberté.
Croissance staturale
et croissance pondérale
L’âge à la puberté est étroitement lié à la croissance
staturale précoce et à la maturation osseuse. La puberté
débute, en moyenne, lorsque l’âge osseux atteint
11,7 ans chez le garçon et 11,1 ans chez la fille. Le profil
de croissance ultérieur pourrait être prédit à partir du
profil de croissance pendant les 2 premières années de
vie, une croissance pondérale accélérée pendant l’enfance étant hautement annonciatrice d’une croissance
staturale plus rapide, d’une maturation osseuse plus
précoce et donc d’une puberté avancée. À l’inverse,
une mauvaise croissance infantile entraîne un retard
de croissance staturale et, dans les cas les plus sévères,
une diminution de la taille à l’âge adulte. Une étude
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de cohorte anglaise a bien montré que la prise pondérale rapide pendant les 2 premières années de vie
était associée à une taille plus élevée à 8 ans que celle
prédite par la taille cible génétique (9). De même, une
étude japonaise portant sur des variations séculaires
de la croissance a montré que si la taille de naissance
moyenne n’avait pas varié entre 1950 et 1990, à l’âge
de 2 ans les enfants nés en 1990 étaient en moyenne
plus grands de 4 cm que ceux nés en 1950 (10). De
plus, cette différence de taille n’augmentait pas avec
les années, illustrant l’importance de la croissance dans
les 2 premières années de vie dans le déterminisme
de la taille définitive. En réalité, nombreuses sont les
données illustrant le rôle majeur joué par la croissance
pondérale précoce dans le profil de croissance ultérieur
et la maturation osseuse ainsi que le peu d’influence à
long terme de la prise de poids pendant la deuxième
partie de l’enfance.
Les mécanismes par lesquels la prise de poids précoce
influencerait le profil de croissance staturale et l’âge à
la puberté restent spéculatifs. La croissance durant la
petite enfance est largement régulée par l’insuline et
l’IGF-1 (Insulin Growth Factor-1) alors que le rôle prédominant de l’hormone de croissance ne devient évident
qu’après l’âge de 1 an. L’IGF-1 est une hormone sécrétée
par le foie en réponse à l’activation des récepteurs à
l’hormone de croissance dont le nombre varie avec la
concentration plasmatique d’insuline. La croissance
pondérale rapide pendant la première année de vie,
et l’insulinorésistance qu’elle entraîne, pourrait donc
favoriser l’augmentation du nombre de récepteurs à
l’hormone de croissance et la sécrétion d’IGF-1 puis, in
fine, la croissance pondérale (11).
S’il est séduisant, ce modèle est cependant un peu
réducteur. En effet, de nombreuses autres hormones
(comme la leptine) pourraient voir leur sécrétion modifiée par la prise de poids précoce et seraient capables
d’influencer la sécrétion de GnRH et donc le profil de
croissance ultérieur puis l’âge d’initiation de la puberté.
Prise de poids
et développement pubertaire
Dès les années 1970, il a été montré qu’il existait un
niveau critique de masse grasse au-dessous duquel un
développement pubertaire normal, et en particulier l’apparition de cycles menstruels réguliers, ne pouvait avoir
lieu. Ainsi, un poids d’au moins 48 kg et un pourcentage
de masse grasse d’au moins 22 % étaient nécessaires
pour permettre une apparition des menstruations (12).
Si ces résultats ont depuis été l’objet de controverses, la
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découverte de la leptine dans les années 1990 a permis
de trouver un candidat hormonal indiquant le niveau de
masse grasse au cerveau et pouvant agir sur la sécrétion
de gonadotrophines, des concentrations plus élevées
de leptine à la suite d’une croissance précoce rapide
pouvant être un déclencheur d’une puberté avancée.
La leptine est une hormone sécrétée par les adipocytes
et qui agit au niveau de l’hypothalamus pour réguler
l’appétit et l’homéostasie énergétique. Plusieurs études
animales ont mis en évidence que la leptine pourrait
être un facteur hormonal important pour l’initiation
de la puberté, et des études épidémiologiques ont
montré l’existence chez l’humain d’une augmentation
prépubertaire de la sécrétion de leptine. Si elle n’est pas
le facteur principal à l’origine du déclenchement de la
puberté, la leptine y joue probablement un rôle permissif (13). Ce rôle a été confirmé à la fois chez les patients
ayant une mutation du récepteur de la leptine, chez
qui l’administration de leptine améliorait la pulsatilité
de sécrétion des gonadotrophines – uniquement pour
les sujets les plus proches de l’âge de la puberté –, et
chez des femmes atteintes d’aménorrhée secondaire
d’origine hypothalamique, pour qui l’administration de
leptine améliorait la pulsatilité de la sécrétion d’hormone lutéinisante et le volume ovarien.
Une augmentation de la sécrétion d’androgènes surrénaliens précède couramment la puberté. Ce phénomène, indépendant de l’axe hypothalamo-hypohysaire
est cependant partiellement sous le contrôle de l’adrénocorticotrophine (ACTH). Des concentrations plus élevées d’androgènes surrénaliens ont été observées chez
des enfants prépubères présentant un petit poids de
naissance ainsi qu’une croissance précoce accélérée. Le
rôle potentiel joué par l’augmentation de la sécrétion de
ces androgènes dans la survenue d’une puberté précoce
a bien été montré chez les sujets atteints d’hyperplasie
congénitale des surrénales. Un phénomène similaire
a été mis en évidence chez des jeunes filles nées avec
un petit poids de naissance, et le rôle central joué par
l’insulinorésistance a été confirmé lorsque ces sujets ont
été traités par de la metformine (un médicament améliorant la sensibilité à l’insuline). Ce traitement diminuait
de façon significative la concentration plasmatique
d’hormones surrénaliennes et retardait l’apparition
de la puberté (14).
L’insulinorésistance et l’hyperinsulinémie compensatoire
qui s’y ajoute pourraient aussi réduire les concentrations
de la protéine porteuse des hormones sexuelles (Sex
Hormone-Binding Globulin [SHBG]). La SHBG régule la
biodisponibilité des hormones sexuelles et l’hyperinsulinémie pourrait donc l’augmenter (15). Chez des sujets
obèses ou en surpoids, cette augmentation, associée à
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celle de la conversion des androgènes en œstrogènes
dans le tissu adipeux (liée à l’accroissement de l’activité
de l’aromatase du tissu adipeux), pourrait augmenter la
concentration d’hormones sexuelles libres et ainsi activer la sécrétion de gonadotrophines hypothalamiques.
L’augmentation des concentrations d’IGF-1 suivant
une période de prise de poids rapide joueraient aussi
un rôle dans la survenue d’une puberté avancée. Le
rôle éventuel de l’IGF-1 dans l’initiation de la puberté
a en effet été suggéré depuis de nombreuses années.
Si le lien de causalité direct n’est pas prouvé par toutes
ces études, la relation entre une prise de poids précoce,
des modifications de la sensibilité à l’insuline et les
modifications hormonales qui en découlent expliquerait les différences dans le risque de développer une
puberté avancée observée entre les filles et les garçons.
Le risque de puberté avancée est en effet plus élevé
chez les filles, qui ont tendance à avoir des concentrations plasmatiques d’insuline, d’IGF-1 et de leptine
plus élevées ainsi qu’une masse grasse plus importante
que celle des garçons. En cas de croissance précoce
accélérée, l’exacerbation de ces facteurs participerait
à l’apparition d’une puberté avancée de façon plus
fréquente chez les filles.
Déterminants génétiques
et épigénétiques de la prise de poids
infantile et de la puberté
La forte héritabilité de l’âge d’apparition de la puberté a
été largement démontrée. Une étude épidémiologique
récente a montré que la puberté avancée résultant
d’une prise de poids rapide pendant l’enfance était susceptible de se répéter dans les générations suivantes et
cela en l’absence de restriction de croissance fœtale. Cet
effet transgénérationnel serait la conséquence de modifications épigénétiques des gènes contrôlant l’appétit
ou le développement du tissu adipeux survenant chez
le fœtus pendant la période de restriction de croissance
ou chez le nourrisson pendant la période de croissance
rapide. Il pourrait aussi être lié à une transmission plus
mendélienne de la prédisposition à une prise de poids
infantile plus rapide (16).
Conclusion
Les 2 premières années de vie sont donc la période de
la vie au cours de laquelle des modifications de la prise
de poids influenceraient la croissance staturale et l’initiation de la puberté. Même si le lien direct de causalité
ne peut être affirmé, on peut proposer que l’apparition
d’une insulinorésistance dans les suites d’une restriction
de croissance fœtale puis d’une croissance pondérale
précoce accélérée joueraient un rôle majeur dans la
survenue d’une puberté précoce. Inversement, un poids
de naissance plus élevé ou une accélération de la croissance pendant la deuxième partie de l’enfance auraient
l’un comme l’autre moins d’effets sur l’âge d’apparition
de la puberté. Si les mécanismes liant insulinorésistance
et âge d’apparition de la puberté sont encore mal compris, d’un point de vue évolutionnaire, la capacité de
l’organisme de l’enfant à ressentir la transition entre
un environnement nutritionnel prénatal délétère et
un environnement postnatal riche pourrait être avantageuse. En effet, une croissance précoce rapide conduisant à une masse grasse plus importante (notamment
chez la fille) et à une maturation de la fonction sexuelle
plus précoce pourrait être une réponse adaptative de
l’organisme à la période de restriction de croissance
fœtale.
■
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