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Xénogreffe : de la recherche à la santé publique
avec un coup d’œil sur le foie
● D. Houssin*
a xénogreffe chez l’homme cherche, par la greffe d’un
organe, de tissus ou de cellules d’origine animale, à
résoudre le principal problème de faisabilité que pose
l’allogreffe : l’obtention d’un greffon. Elle revient à tenter d’effacer les différences biologiques établies au cours de plusieurs millions ou dizaines de millions d’années de divergence, dans le
cadre de l’évolution des espèces. Si les primates supérieurs, dits
anthropomorphes, sont rapidement écartés, si le babouin garde
quelques partisans, le porc, pour de multiples raisons, notamment
de commodité, et malgré le fossé de la divergence phylogénétique entre le porc et l’homme, est le donneur potentiel le plus
souvent évoqué. La maîtrise du rejet reste la problématique dominante de l’efficacité des xénogreffes, mais des considérations ou
des obstacles morphologiques, physiologiques, pratiques et économiques en constituent l’arrière-plan.
La xénogreffe est un vieux projet. Après les deux tentatives de
Jaboulay à Lyon avec un rein de porc et un rein de chèvre en
1906, tentatives qui échouèrent (1), d’autres essais furent effectués en Europe, avec des reins de primates, toujours sans succès
(2, 3). La xénogreffe marqua alors un temps d’arrêt pour les
organes, s’orienta des années 10 aux années 30 vers les glandes
endocrines à l’initiative en particulier de Voronoff (4), puis tomba
dans l’oubli.
Alors que l’hémodialyse débutait et que les premières allogreffes
de rein avec donneur vivant étaient effectuées avec succès, le
manque de donneurs relança, dès la fin des années 50, la xénogreffe rénale (5-8). La survie des receveurs fut si limitée qu’un
moratoire de fait s’instaura. Pourtant, de cette sombre succession
d’échecs médicaux émergea une information étonnante : un patient
avait survécu neuf mois avec un rein de chimpanzé et avait pu
reprendre ses activités d’instituteur.
L’espoir suscité pour le rein le fut aussi pour le cœur. Chez
l’homme, la première greffe de cœur n’a pas été réalisée par Barnard, au Cap en 1967, mais elle a été tentée par Hardy, en 1964
(9), avec le cœur d’un chimpanzé. Elle se solda par un échec au
bout de deux heures, en raison de la trop petite taille du greffon.
Alors qu’une nouvelle molécule immunosuppressive, la ciclosporine, venait d’apparaître, la série d’échecs de quelques autres
tentatives avec des cœurs de chimpanzé ou de babouin se conclut
L
* Directeur général de l’établissement français des greffes.
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en 1985, chez un bébé prématuré, Baby Fae, porteur d’une malformation cardiaque, qui survécut cependant 20 jours avec un
cœur de babouin (10).
L’essor très important des greffes de foie, l’espoir qu’un foie
d’animal résiste au virus de l’hépatite B et qu’une récidive de
cette hépatite ne soit donc pas observée chez le receveur après la
greffe, l’émergence du potentiel d’exploration de la biologie
moléculaire, incitèrent, en 1992, l’équipe de Starzl à réaliser un
essai de quatre xénogreffes hépatiques chez l’homme. Les résultats furent décevants et conduisirent à suspendre l’essai (11).
Pourtant, un homme parvint à vivre quelques semaines avec le
foie d’un animal, dont il est séparé, semble-t-il, depuis près de
25 millions d’années.
L’utilisation des primates s’avérant limitée quant aux réussites
des xénogreffes, l’intérêt commença à se focaliser sur le porc.
Dans la même période, Religa tenta en Pologne la greffe d’un
cœur de porc chez l’homme, avec une issue fatale en quelques
heures. En 1995, une xénogreffe hétérotopique d’un foie de porc
fut pratiquée par Makowka à titre d’assistance temporaire chez
un patient atteint d’hépatite fulminante (12), mais la survie fut
limitée à 34 heures.
À ces tentatives concernant les greffes d’organes, s’ajoutèrent
des projets de perfusion d’éléments viables d’origine porcine,
principalement dans le cadre du traitement de l’hépatite aiguë
grave. La première perfusion extracorporelle d’un foie de porc
entier avait été réalisée en 1965 par Eiseman, suggérant une amélioration de l’état neurologique des patients (13). Tentée également avec des foies d’autres animaux (babouin, macaque, vache,
porc), cette technique reste encore, pour certains (14), la mieux
adaptée au problème posé par l’hépatite fulminante. De ces tentatives, il faut rapprocher les essais vite abandonnés de xénoperfusion hépatique par circulation croisée en attente d’une allogreffe, entre le babouin et l’homme (15-17), et entre le chimpanzé et l’homme (18), et les essais plus récemment développés
de foies bioartificiels par perfusion extracorporelle d’hépatocytes
de lapin (19), puis de porc (20-23), selon des modalités techniques variées (24).
Pour compléter cette liste des tentatives de xénogreffes, il faut
mentionner : les perfusions de rate de porc effectuées en Russie,
en 1991, dans des infections purulentes pleuropulmonaires (25)
et dans d’autres indications telles que l’asthme (26), les complications septiques de la chirurgie (27) ou le lupus érythémateux
(28), afin de relancer le système de défense immunitaire ; les perfusions de reins de porc à Göteborg en 1995 (29) ; les xénogreffes
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de peau de porc pour le traitement de brûlures graves, dans les
années 80 (30), relancées récemment en Chine (31), mais aussi
en Allemagne et aux États-Unis ; quelques greffes de cellules
nerveuses. Enfin, malgré l’échec de Ricordi à Pittsburgh en 1994
(32), Ilstadt pratiqua (33) en 1996, après autorisation de la Food
and Drug Administration (34), une greffe de moelle osseuse de
babouin chez un patient américain atteint du sida (35). L’objectif était que les lymphocytes T du babouin, résistants au VIH,
puissent reconstituer le système immunitaire du patient. La greffe
des cellules de babouin échoua (36), probablement en raison
d’une radiochimiothérapie initiale chez le receveur insuffisante.
En 1997, une mise au point générale sur la xénogreffe établissait la
liste des essais cliniques réalisés dans la fin du XXe siècle
dans le monde, la plupart utilisant le porc comme source animale :
perfusion/filtration du foie (35 cas aux États-Unis, 10 cas en
France et 2 en Australie) dans l’indication d’hépatite fulminante
ou d’insuffisance hépatique ; perfusion/filtration de la rate (environ 100 cas en Russie) ; perfusion/filtration du rein (2 cas en
Suède) ; greffe d’îlots pancréatiques, éventuellement encapsulés
(4 cas en Nouvelle-Zélande et 10 cas en Suède), dans le traitement du diabète (38) ; greffe de cellules fœtales dans les maladies de Parkinson (12 cas aux États-Unis, phase I) (39), de Huntington (40) et dans la sclérose latérale amyotrophique (41) ;
greffe intrathécale de cellules chromaffines (il s’agissait de cellules bovines) en cas d’algies rebelles sur cancer terminal (3 cas
en Suisse) (42).
Malgré ce long et lourd passé d’échec médical, le projet de xénogreffe a peu à peu pris de l’importance au milieu des années 90. La
raison de cet élan nouveau a été la poussée scientifique des années
1980-1990 qui donnait une plus grande crédibilité au projet.
ASPECTS SCIENTIFIQUES
Le contact entre le sang de l’homme receveur et les tissus du greffon porcin déclenche une cascade d’événements biologiques, fondée sur l’activation des cellules endothéliales du greffon et du
système du complément du receveur, et conduisant à une nécrose
hémorragique rapide du greffon. Cette cascade est déclenchée
par les anticorps présents chez l’homme qui, en dehors de toute
immunisation préalable, reconnaissent naturellement des antigènes qualifiés de xénogéniques. Ceux-ci sont principalement
des déterminants biochimiques à type d’hydrates de carbone. Le
plus concerné semble être l’alpha-(1-3)-galactose qui est exprimé
sur les cellules endothéliales tapissant la paroi interne des vaisseaux sanguins du porc. Le contact entre ces anticorps et ces antigènes est à l’origine de l’activation des cellules endothéliales et
du système du complément. Éviter la catastrophe biologique que
représente le rejet hyperaigu xénogénique entre espèces très éloignées du point de vue de l’évolution semble aujourd’hui possible.
Les progrès de la biologie moléculaire, en créant la possibilité de
fabriquer des animaux transgéniques, ont conduit à des stratégies
de recherche visant à prévenir la réaction antigène-anticorps, par
exemple en modifiant par transgenèse le patrimoine génétique
d’un animal, afin de faire en sorte que les cellules qui le composent expriment à leur surface de nouveaux déterminants antigéniques. Cette stratégie se heurte au fait que les déterminants
concernés sont des sucres et que la modification par transgenèse
de l’expression biochimique à la surface des cellules porte à ce
jour essentiellement sur les protéines, ce qui ne répond pas à
l’objectif visé.
La stratégie à ce jour la plus intéressante a donc été d’agir en aval
de la réaction antigène-anticorps, c’est-à-dire au niveau de l’activation du système complémentaire. Celle-ci, très délétère quant
au rejet d’un greffon xénogénique, peut être bloquée ou ralentie
fortement si une protéine inhibitrice est présente dans l’environnement du greffon lorsque celui-ci est reperfusé par le sang
humain. L’une de ces protéines s’appelle le Decay Accelerating
Factor (DAF). Le greffon prélevé chez un animal dont les cellules expriment le DAF humain a donc, en son sein, un élément
biochimique à même de limiter les conséquences de l’activation
inévitable du système complémentaire liée à la mise en présence
des xénoantigènes porcins et des anticorps naturels humains (43).
Ainsi, sans permettre de maîtriser, loin de là, l’ensemble du processus de rejet, l’utilisation d’animaux transgéniques, dont certaines cellules expriment des déterminants biochimiques
humains, semble en mesure de retarder, voire d’éviter, la violente
composante humorale initiale du rejet. Un tel progrès pourrait
être amplifié par une manipulation spécifique concomitante du
système immunitaire du receveur visant à l’instauration d’un état
de tolérance immunologique spécifique. Il ne faut cependant pas
prendre ces avancées scientifiques, et encore moins ces perspectives de progrès, pour des succès médicaux.
Beaucoup de recherches en vue du développement des xénogreffes
chez l’homme s’orientent aujourd’hui, en effet, vers le risque de
transmission éventuelle à l’homme d’agents infectieux d’origine
animale. Alors qu’au cours des tentatives éparses effectuées au
siècle passé, peu d’intérêt avait été accordé à ce risque, cette situation a considérablement évolué. Le contexte de l’infection par le
virus VIH, celui de la maladie de Creutzfeldt-Jakob ont conduit
à s’interroger sur le passage d’agents infectieux de l’animal à
l’homme, notamment dans la perspective des xénogreffes. La
question s’est posée en particulier pour les virus intégrés dans le
génome du porc et dont il serait donc difficile de se débarrasser.
Les rétrovirus endogènes porcins sont des fragments d’ADN
génomiques proviraux intégrés, aptes à se transmettre sur le mode
mendelien. Au moins cinquante copies existent dans les chromosomes du porc. Compte tenu du caractère potentiellement
pathogène de ces rétrovirus et de leur tropisme pour les cellules
humaines en culture, de nombreux microbiologistes ont attiré
l’attention sur le risque qui pourrait être lié à la xénogreffe, non
seulement pour le receveur, mais aussi du fait du passage éventuel d’agents infectieux du receveur à son entourage et, plus largement, dans l’espèce humaine.
Un travail récent a consisté à recueillir du sang de plusieurs
dizaines de malades qui, au cours des années passées, ont été en
contact pour une raison thérapeutique avec des cellules vivantes
porcines dans le cadre des essais variés de xénogreffes mentionnés ci-dessus. Chez tous ces malades, l’utilisation de techniques
fines de détection d’ADN viraux génomiques ou d’antigènes
viraux dans le sérum a abouti à des résultats négatifs (44).
Cette constatation aura peut-être un effet stimulant pour la continuation des travaux en vue d’une application clinique des xéno-
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greffes. Elle ne répond cependant pas à toutes les interrogations :
qu’en serait-il si les cellules provenaient, non pas de porcs normaux, mais de porcs transgéniques, et surtout si les greffons porteurs de rétrovirus endogènes et provenant d’animaux transgéniques interfèrent alors avec l’activation du système
complémentaire, un des systèmes de défense contre les virus ?
Qu’en est-il d’autres types de virus que la sélection animale risquerait de ne pouvoir complètement éliminer tels que des parvovirus ou des circovirus porcins (45) ?
ASPECTS ÉTHIQUES ET JURIDIQUES
Aux annonces d’essais cliniques de xénogreffes au début des
années 90, sur une large échelle et impliquant la participation de
l’industrie, a répondu une réflexion éthique considérant l’efficacité thérapeutique prévisible, épousant le parti des malades en
attente de greffe, considérant également les animaux, songeant à
la manière par laquelle la société recevrait une telle nouveauté,
mais tentant surtout d’en analyser les risques, notamment pour
la collectivité. Les enquêtes sur l’acceptabilité sociale d’un tel
projet ne révèlent pas d’obstacles insurmontables. Le risque sanitaire pour la collectivité domine en fait actuellement le débat
éthique, l’alerte ayant été donnée par des microbiologistes, le
message étant entendu par les autorités sanitaires.
La réflexion éthique a pris une forme variée : elle a débuté au niveau
national, d’abord en Grande-Bretagne (46), pays où l’application
clinique semblait la plus proche, pour s’étendre au niveau international au sein de différents organismes. En France, le Comité
consultatif national d’éthique, sollicité en 1996, a rendu un avis en
1999 qui conclut à l’importance de la recherche sur les xénogreffes
mais au caractère prématuré des essais cliniques, principalement
pour un motif de sécurité sanitaire et de démonstration insuffisante,
à ce jour, d’une efficacité thérapeutique potentielle.
Rétrovirus porcins, rôle éventuel de la modification génétique du
porc dans la facilitation d’une préadaptation des virus animaux à
l’infection de l’homme, contact étroit entre greffon animal et receveur humain, rôle potentiellement favorisant du traitement immunosuppresseur, latence possiblement prolongée de l’infection du
receveur, voire de son environnement, résument les motifs
d’inquiétudes quant aux risques que la greffe interespèces pourrait faire courir, du fait de la transmission à l’espèce humaine
d’agents infectieux d’origine animale mal connus ou inconnus.
La recherche sur des tests de dépistage des rétrovirus porcins, la
sélection, la naissance, l’élevage d’animaux donneurs exempts
d’organismes pathogènes spécifiques, la définition des conditions
de prélèvement, de transport des greffons et des modalités de surveillance à court, moyen, voire long terme, du receveur et de son
environnement, l’enregistrement et la traçabilité des différentes
tentatives cliniques, la constitution de mémoires biologiques, la
coordination internationale des modalités d’encadrement et de surveillance sont parmi les mesures les plus importantes actuellement prises ou envisagées, selon les pays. Plusieurs de ces mesures
ont d’ores et déjà pris une forme juridique et tout d’abord en
France, dans le cadre de la loi du 1er juillet 1998, mais aussi en
Grande-Bretagne, par la création d’un comité ad hoc : l’United
Kingdom Xenotransplantation Interim Regulatory Authority.
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La preuve que des xénogreffes sont réalisées ou envisagées dans
certains pays en dehors de tout cadre juridique spécifique, sous
prétexte qu’il ne s’agit pas de xénogreffes d’organes au sens strict,
soulève cependant des inquiétudes et a conduit les parlementaires
du Conseil de l’Europe à demander un moratoire sur ces essais.
Les ministres de ce Conseil ont alors demandé à une commission
ad hoc de faire des recommandations quant à un éventuel passage aux essais cliniques en matière de xénogreffe.
Les moteurs de la marche vers la xénogreffe sont puissants : soigner la douleur ou des affections chroniques aussi banales que
le diabète, éviter un handicap ou un décès prématuré à des
malades, non seulement dans les pays où la greffe d’organes
humains n’est pas pratiquée, mais aussi dans ceux où elle est fréquente. L’esprit de progrès des cliniciens, le caractère insupportable de l’attente des malades, et la curiosité humaine animent ces moteurs. L’enthousiasme des cliniciens chercheurs a
fait écho au sein de l’industrie qui, après avoir peu à peu pris la
mesure du marché de l’allogreffe, a compris l’ampleur de celui
de la xénogreffe.
“Certain promise, uncertain risk (44)”. La marche vers la xénogreffe rencontre et va rencontrer des résistances. Tout d’abord,
de la part de ceux qui, sans méconnaître l’utilité éventuelle de la
xénogreffe, en perçoivent avant tout le risque, qu’il soit théorique, potentiel ou réel, non seulement pour le malade mais pour
ceux qui le soignent, pour sa famille et éventuellement pour le
public, peut-être dans longtemps. Ce risque de transmission d’une
maladie infectieuse par le greffon est soulevé par les microbiologistes, professionnels de santé ou chercheurs dont le savoir ne
peut être aisément contesté par les cliniciens ou les industriels,
et qui ont l’oreille des responsables de santé publique (47). Résistent également tous ceux à qui cette nouvelle exploitation du corps
animal, a fortiori si elle est préparée par une modification de son
patrimoine génétique, paraît une marque de l’hégémonie insupportable de l’homme sur les animaux.
Le public confond aujourd’hui volontiers greffe et chimère et
n’a sans doute saisi, ni toute la dimension humaine du projet
xénogreffe, ni les aspects positifs et non dramatiques des techniques de génie génétique qui pourraient y contribuer. Par sa
portée symbolique, par l’interrogation qu’elle pose sur ce qu’est
la personne humaine et sa relation au monde animal, la xénogreffe ne manque pas d’interloquer. En Europe, le public a une
opinion plutôt négative de la manipulation génétique visant à
modifier des animaux en vue de xénogreffe pour l’homme (48).
Il n’en a pas perçu l’utilité, il en mesure mal les risques mais y
est sensible, et ne juge pas cela très naturel. Information, débat
public et réflexions de fond, avec toutes leurs difficultés, sont
un versant indispensable du projet.
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
Après cent ans d’échecs, et alors que le succès médical semble
pointer, l’espoir thérapeutique que porte la xénogreffe voit donc
se dresser, d’une part un obstacle culturel et d’autre part la peur
des risques qu’elle pourrait générer pour la collectivité au nom
des soins donnés à un malade. Il ne fait cependant guère de doute,
qu’en l’absence d’accident décelé, alors que toutes les mesures
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possibles de sécurité auront été prises, la démonstration expérimentale incontestable d’un succès de xénogreffe, par exemple un
primate vivant depuis plusieurs mois dans de bonnes conditions
avec un organe xénogénique assurant à lui seul une fonction
vitale, portera avec force vers l’étape des essais cliniques des
xénogreffes.
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Mots clés. Xénogreffe – Xénogreffe hépatique.
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La lettre de l’hépato-gastroentérologue - no 6 - vol. III - novembre-décembre 2000
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