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129 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n°3, mai-juin 2008
Écho des congrès
É
cho des congrès
L
e congrès annuel de l’association de langue fran-
çaise pour l’étude du diabète et des maladies méta-
boliques (ALFEDIAM) s’est déroulé du 25 au 28
mars 2008 à Bruxelles. C’est devenu une habitude, cette
rencontre francophone de la diabétologie a été une vraie
réussite, témoignant d’un dynamisme scientifique et
médical encourageant. Anne Vambergue (service de dia-
bétologie, CHRU de Lille) et Bertrand Duvillié (Inserm
E363, hôpital Necker, Paris) reviennent sur quelques
moments forts du congrès.
Actualités sur les diabètes atypiques
Les diabètes monogéniques
Le Pr Timsit nous a rappelé qu’il faut évoquer un diabète
monogénique, le plus souvent de type MODY (matu-
rity onset diabetes of the young), devant un diabète de
phénotype inhabituel: sujet jeune (moins de 25 ans), non
insulinodépendant, non cétosique, présentant un diabète
à transmission autosomique dominante. Les diabètes
MODY représentent 1 à 2 % des diabètes considérés
comme de type 2, et leur diagnostic implique d’avoir
éliminé un diabète de type 1. Ce diagnostic a des impli-
cations pronostiques et thérapeutiques, et nécessite un
dépistage familial.
Le diabète de type MODY 2, associé à une muta-
tion du gène de la glucokinase, peut être retrouvé très
précocement chez l’enfant, à l’occasion d’un dépistage
systématique, lors d’un dépistage familial, ou encore
devant l’existence d’une hyperglycémie chez une femme
enceinte sans surcharge pondérale, en particulier si elle
persiste après l’accouchement. Il s’agit le plus souvent
d’une hyperglycémie modérée prédominant à jeun,
stable dans le temps et de bon pronostic, notamment à
long terme. La pénétrance est complète. Si la mère est
porteuse de la mutation et que le fœtus ne l’est pas, l’en-
fant présentera une macrosomie à la naissance en raison
de l’hyperglycémie maternelle. En revanche, lorsque
tous deux sont porteurs de la mutation, la régulation de la
sécrétion de l’insuline chez le fœtus se fait à un niveau de
glycémie plus élevé et la croissance fœtale est normale.
Enfin, lorsque la mère n’est pas porteuse de la mutation
mais que l’enfant l’est, il aura un retard de croissance
intra-utérin expliqué par le fait que le fœtus ne sécrète
pas d’insuline à des niveaux physiologiques de glycémie.
Chez ces enfants, il a été démontré que l’exposition in
utero à l’hyperglycémie maternelle n’a pas de retentisse-
ment à long terme.
Le diabète de type MODY 3 (mutation du gène HNF-1α)
est caractérisé par une hyperglycémie modérée de révé-
lation pubertaire ou post-pubertaire et surtout évolutive
dans le temps, avec une fréquence accrue de complica-
tions microangiopathiques. Il existe une grande variabi-
lité phénotypique. Les circonstances de découverte sont
les antécédents de glycosurie, la présence d’une adéno-
matose hépatique, et celle d’un diabète gestationnel ou
d’une décompensation métabolique avec polyurie. Ce
type de diabète peut également entrer dans le cadre d’un
dépistage systématique. Sur le plan thérapeutique, il
existe une sensibilité particulière aux sulfamides hypo-
glycémiants à faibles doses ou aux glinides.
Le diabète de type MODY 1 (mutation du gène HNF-
4A) est rare. Il se caractérise par des anomalies du bilan
lipidique (HDL-cholestérol bas et LDL-cholestérol
élevé). Dans les familles où cette mutation est présente,
les enfants porteurs de la mutation sont macrosomes par
rapport à ceux qui n’en sont pas porteurs. Si cette muta-
tion est héritée du père, il existe la même différence en
matière de poids de naissance. C’est donc la présence de
la mutation et non l’exposition du fœtus à l’hyperglycémie
maternelle qui est responsable de la macrosomie. Enfin,
cette mutation peut également être associée à un hyperin-
sulinisme dans l’enfance avec hypoglycémie néonatale. La
même mutation peut donc être responsable chez le même
individu d’un hyperinsulinisme initial puis d’un diabète.
Le diabète de type MODY 5 (mutation du gène HNF-
1β) peut se présenter comme un diabète de type 2 associé
à une atteinte rénale, avec insuffisance rénale progressive
non expliquée par la néphropathie diabétique. Des kystes
Temps forts du congrès ALFEDIAM:
la diabétologie en ébullition
Bruxelles, 25-28 mars 2008
Bertrand Duvillié*, Pierre Gourdy**, Anne Vambergue***
* E363 Inserm, faculté Necker Enfants Malades, Paris.
** Service de diabétologie, maladies métaboliques, Nutrition, pôle cardio-
vasculaire et métabolique, hôpital Rangueil, Toulouse.
*** Service d’endocrinologie et pathologie hypothalamo-hypophysaire,
CHRU, Lille.

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rénaux uni- ou bilatéraux sont très fréquemment présents.
Il a également été mis en évidence des anomalies du
tractus génital, des anomalies du bilan hépatique et, dans
95% des cas, une atrophie du pancréas exocrine. L’hyper-
glycémie apparaît tardivement et nécessite le plus souvent
une insulinothérapie. Il existe néanmoins des phénotypes
exclusivement rénaux, puisque, chez des enfants présen-
tant des anomalies morphologiques rénales, des anoma-
lies moléculaires du gène HNF-1β sont mises en évidence
dans 30% des cas. Dans ce type de diabète, les délétions
sont aussi fréquentes que les mutations et, dans 60% des
cas, il s’agit d’anomalies moléculaires de novo.
Les diabètes néonataux sont caractérisés par des muta-
tions des gènes codant pour les deux sous-unités du canal
potassique de la cellule β, KIR 6.2 et SUR 1. La mutation
d’un même gène peut induire soit un hyperinsulinisme
avec hypoglycémie néonatale, soit un diabète néonatal,
selon que la mutation est activatrice ou inhibitrice.
Diagnostiquer ce type de diabète a des conséquences
pratiques, puisqu’il est particulièrement sensible à l’ac-
tion des sulfamides hypoglycémiants.
Hyperglycémie et antipsychotiques
La schizophrénie concerne 1% de la population générale,
comme l’a rappelé le Pr Buysschaert. Vingt-cinq pour
cent des schizophrènes développent un diabète, soit quatre
fois plus que dans la population générale; un patient
sur trois développera un syndrome métabolique avant
45 ans, et un sur deux après 50 ans. Chez des patients
schizophrènes en surpoids, des études de composition
corporelle ont montré qu’il existe une augmentation de la
graisse abdominale comparativement à des populations
contrôles appariées sur l’âge et l’IMC. L’espérance de vie
de ces patients est réduite en raison d’une augmentation
de la mortalité cardiovasculaire.
Ce surrisque de diabète est lié à des facteurs généti-
ques, à des facteurs environnementaux et enfin aux
antipsychotiques. Des études ont montré que 10 à 15%
des schizophrènes et 18,5% des apparentés sains ont un
prédiabète avant toute prise thérapeutique. Il existe des
antécédents familiaux de diabète dans 50% des cas.
Nous connaissons la relation entre retard de croissance
intra-utérin et risque de diabète à long terme. De la même
façon, ce retard de croissance intra-utérin est associé à un
risque de schizophrénie plus élevé à long terme. Enfin,
l’hypothèse de gènes communs entre diabète et schizoph-
rénie, maladies toutes deux polygéniques, est évoquée.
En ce qui concerne l’environnement, ces patients sont plus
souvent sédentaires, présentant une surcharge pondérale ou
une obésité, et ont par ailleurs une alimentation déséquili-
brée, ce qui est lié en partie à la pathologie psychiatrique.
Les antipsychotiques atypiques (APA) ont apporté
une aide précieuse dans la prise en charge des patients
psychiatriques. Cependant, ils semblent associés à des
effets indésirables métaboliques, avec un risque accru
d’obésité, de diabète et de syndrome métabolique. La
littérature, à partir d’études rétrospectives, fait état d’un
risque de diabète multiplié par 3 à 5. Les risques varient
en fonction du type de molécule. Les APA les plus puis-
sants comme la clozapine et l’olanzapine, prescrits en cas
d’échec des autres APA, sont les plus délétères sur le plan
métabolique, puisque la prise de poids se situe entre 4 et
10 kg et qu’ils sont responsables d’authentiques diabètes.
La prise de poids sous rispéridone et halopéridone semble
plus modérée (entre 2 et 4 kg). Les molécules les plus
récentes, telles la ziprasidone et l’aripiprazole, ont un
effet neutre sur le poids (0 à 2 kg) et sont sans effet sur la
glycémie. Les mécanismes responsables de cette hyper-
glycémie font vraisemblablement intervenir une insuli-
norésistance et un déficit de l’insulinosécrétion. Il faut
préciser que l’hyperglycémie est le plus souvent modeste,
mais certains cas de diabète se développent indépen-
damment de toute prise pondérale, avec une évolution
rapide pouvant aller jusqu’à l’acidocétose, ce qui plaide
pour une atteinte sévère de l’insulinosécrétion. Dans ce
contexte, les marqueurs immunologiques du diabète de
type 1 sont négatifs et le phénotype des patients variable,
pouvant aller de l’obésité au poids normal.
Le choix d’un APA pour un patient spécifique dépend de
nombreux facteurs, notamment du statut psychiatrique.
La possibilité de développer un syndrome métabolique ou
un diabète doit être prise en considération dans la déci-
sion thérapeutique. Suivre ces patients sur le plan clinique
et biologique (poids, tour de taille, pression artérielle,
glycémie, profil lipidique) est actuellement recommandé
par les sociétés savantes. Le traitement doit être débuté
si besoin, en fonction de l’évolution. Des mesures hygié-
nodiététiques doivent être proposées, ce qui nécessite de
mettre en place une collaboration entre les psychiatres et
les endocrinologues diabétologues nutritionnistes.
Le diabète de type 2 cétonurique
Le Pr Gautier est intervenu au cours de ce symposium
sur le diabète de type 2 cétonurique. Dans les popula-
tions originaires d’Afrique subsaharienne, la prévalence
du diabète de type 2 est de 70 à 90%, et celle du diabète
de type 1 de 5 à 20%. Dans 5 à 10% des cas, il s’agit
de formes atypiques qualifiées de diabète de type 1B
idiopathique par l’ADA, de diabète de type 1 phasique
par l’OMS, ou encore de diabète de type 2 cétonurique
dans la littérature. Ce type de diabète concerne le plus
souvent des hommes âgés de 40-45 ans, présentant une
obésité dans moins de 50% des cas, et révélant un diabète
selon le mode cétonurique. L’insulinothérapie instaurée
initialement peut être interrompue chez 50 à 75% des
patients, avec une rémission parfois prolongée, pouvant
atteindre 12 ans. Les rechutes cétosiques sont cepen-
dant fréquentes: 20 % à 3 ans et 95 % à 10 ans. En cas
de rechute, il y a également 50% de chances de pouvoir
interrompre de nouveau l’insulinothérapie.

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Sur le plan physiopathologique, on observe une insulino-
résistance au moment de l’épisode aigu. Chez les patients
en rémission avec un bon contrôle métabolique sous prise
en charge diététique ou sous hypoglycémiants, on note
une diminution de l’action de l’insuline, une diminution
et un retard de l’insulinosécrétion en réponse au glucose.
Du point de vue étiologique, les marqueurs immunolo-
giques sont négatifs. Il a été mis en évidence chez ces
patients une prévalence élevée de virus herpès HHV8
(87%) comparativement aux sujets africains normogly-
cémiques, et aux sujets diabétiques de type 2. La virémie
est positive dans 50% des cas au cours de la décompen-
sation cétosique.
L’hypothèse avancée pour rendre compte de ce type
de diabète est celle de la glucotoxicité. Il s’agit le plus
souvent de patients qui ont accès aux soins tardivement,
qui compensent la polydipsie par des prises importantes de
boissons sucrées et qui améliorent la sensibilité à l’insuline
par la correction de l’hyperglycémie. Lorsque l’HbA1c
s’élève au-dessus de 6,3%, le risque de rechute cétosique
est multiplié par trois. Il a par ailleurs été démontré que
ces patients présentant un diabète de type cétonurique ont
dans 50% des cas un déficit partiel de l’activité de l’en-
zyme glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PDH),
alors que ce déficit n’est présent que chez 20% des sujets
africains. Or, cette enzyme est impliquée dans la lutte
contre le stress oxydant. D’autres anomalies physiopa-
thologiques évoquées au cours du diabète de type 2 sont
également proposées, comme la lipotoxicité.
En ce qui concerne la prise en charge de ces patients,
il faut rechercher un facteur de décompensation, notam-
ment infectieux, réaliser un bilan pancréatique (abdomen
sans préparation et échographie pancréatique) et un bilan
immunologique (anticorps anti-îlots et anticorps anti-
GAD). Sur le plan thérapeutique, l’insulinothérapie est
utilisée en phase initiale, justifiant une éducation spéci-
fique auprès de ces patients et un suivi rapproché en
raison du risque hypoglycémique.
Actualités sur les mécanismes
physiopathologiques
Apoptose des cellules bêta :
de la physiologie au diabète
Lors d’une conférence plénière captivante, le Pr Widmann
(Lausanne) a présenté une analyse des mécanismes qui
déclenchent la mort des cellules pancréatiques bêta par
apoptose, étape physiopathologique déterminante dans
le diabète de type 1, mais également probablement dans
le diabète de type 2. Différents stress cellulaires sont
susceptibles d’induire l’activation d’enzymes appelées
caspases, qui déclenchent le processus apoptotique.
Parmi les molécules impliquées dans ce processus, citons
les JNK, NF-κB, et Akt (également appelé PKB). Il a été
récemment établi que l’inhibition de l’activité de NF-κB
protège la cellule bêta de la mort par apoptose, ce qui
démontre le rôle pro-apoptotique de cette voie de signa-
lisation (Bernal-Mizrachi E et al. J Clin Invest 2001). La
voie NF-κB est contrôlée positivement par la forme active
de Akt, mais, de façon surprenante, des souris exprimant
une forme active de Akt présentent une hypertrophie et
une hyperplasie des cellules pancréatiques bêta, et résis-
tent à l’induction d’un diabète de type 1 (Eldor R et al.
Proc Natl Acad Sci USA).
Suite à cette controverse et afin de définir clairement le
rôle d’Akt dans l’apoptose des cellules bêta, le Dr Wid-
mann a mis au point un système qui permet d’induire
Akt sans induire NF-κB. Pour cela, la stratégie consiste
à utiliser la molécule RasGap, un régulateur des GTPases
Ras et Rho. Cette molécule est un substrat atypique des
caspases, puisqu’elle inhibe l’apoptose plutôt que de
l’induire lorsqu’elle est clivée par la caspase 3. Le frag-
ment N-terminal de RasGap est capable d’activer Akt,
en bloquant la voie NF-κB. L’expression du fragment N
dans une lignée de cellules bêta protège les cellules de la
mort par apoptose (Yang JY et al. J Biol Chem 2005). De
même, après administration de streptozotocine, des souris
transgéniques qui expriment le fragment N de RasGap
ont une meilleure tolérance au glucose que des souris
sauvages, ce qui montre que le fragment N des RasGap
protège ces animaux du diabète de type 1. La voie Akt
joue par conséquent un double rôle: pro-apoptotique via
NF-κB et anti-apoptotique. L’utilisation du fragment N de
RasGap permet d’activer sélectivement la fonction anti-
apoptotique et ainsi de protéger les cellules bêta de la mort
cellulaire. Ces travaux autorisent à envisager l’utilisation
du fragment N de RasGap dans un but thérapeutique.
Pancréas endocrine du diabétique de type 2 :
une anomalie bifonctionnelle
Lors d’une conférence fort appréciée, le Pr Girard (Paris)
a rappelé les mécanismes physiopathologiques condui-
sant à l’hyperglycémie chez le diabétique de type 2. Il a
en particulier montré que l’élévation de la glucagonémie
joue un rôle important dans le développement de cette
pathologie. Le niveau élevé de glucagon circulant résulte
d’une augmentation globale de la masse de cellules
pancréatiques α, mais aussi d’un rapport accru du nombre
de cellules α par rapport aux cellules bêta. De plus, la
sécrétion de glucagon en réponse aux acides aminés est
augmentée. La possibilité que l’hyperglycémie chro-
nique désensibilise la cellule α a été évoquée, même si les
mécanismes expliquant une telle “cécité” des cellules α
vis-à-vis du glucose restent inconnus à ce jour.
L’une des conséquences de l’hyperglucagonémie chro-
nique est l’augmentation des gènes codant les enzymes
de la néoglucogenèse, en particulier la phosphoénolpyru-

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vate carboxykinase (PEPCK). Cette anomalie contribue
directement à l’hyperglycémie post-prandiale, en raison
d’un défaut de suppression de la production hépatique
de glucose. Le Pr Girard a rappelé que, dans ces condi-
tions, la néoglucogenèse est peu sensible à l’inhibition
par l’insuline, et que, de plus, la phase précoce d’insu-
linosécrétion est altérée chez les diabétiques de type 2.
En conclusion, le rétablissement d’une homéostasie
normale du glucose chez le diabétique de type 2 nécessite
de corriger les anomalies de la sécrétion précoce d’insu-
line (post-prandiale) et d’inhiber la sécrétion de glucagon
(post-prandiale et post-absorptive).
L’AMP kinase :
une enzyme au cœur du métabolisme
Le Pr Ferré (Paris) a partagé avec les congressistes sa
parfaite connaissance du rôle crucial de l’AMP kinase
(AMPK), une protéine kinase activée par l’AMP, consi-
dérée comme un détecteur énergétique de la cellule. Si
l’AMPK est inactive lorsque le rapport AMP/ATP intra-
cellulaire est faible, elle est phosphorylée et devient active
lorsque ce rapport s’élève. Plusieurs molécules contrôlent
l’activité de l’AMPK en modifiant sa phosphorylation,
mais l’AMPK peut également être activée par l’agent
pharmacologique 5-amino-imidazole-4-carboxamide-1-
β-D-ribofuranoside (AICAR). Des études récentes ont
montré que l’activation de l’AMPK par l’AICAR conduit
à un déplacement du transporteur de glucose GLUT4 vers
la membrane plasmique. L’exercice musculaire augmente
également l’activité AMPK et ainsi le transport de glucose
dans le muscle.
Une autre action majeure de l’AMPK est d’activer l’oxy-
dation des acides gras. La leptine et l’adiponectine sont
des modulateurs physiologiques de cette protéine kinase.
Notamment, l’oxydation des acides gras induite par la
leptine dans le muscle nécessite l’activation de l’AMPK.
À plus long terme, en condition de privation d’énergie,
l’AMPK initie la biosynthèse des mitochondries. Dans
le foie, elle inhibe le stockage des graisses et favorise
la bêta-oxydation. Elle inhibe notamment la synthèse
des lipides et du cholestérol, et la néoglucogenèse. Dans
le pancréas, la sécrétion d’insuline pourrait également
être une cible de l’AMPK. Dans les modèles de souris
diabétiques, l’administration d’AICAR ou d’activateurs
pharmacologiques spécifiques de l’AMPK améliore les
paramètres glucidiques et lipidiques, ce qui pourrait
ouvrir la voie à une nouvelle approche thérapeutique du
diabète de type 2. N
Nouvelles de l’industrie
Sucres et contrôle pondéral
Le monde des sucres est très hétérogène.
L’appellation “sucres” doit être réservée
aux mono- et disaccharides, dont les plus
consommés sont le glucose, le fructose
et le saccharose. Leurs utilisations indus-
trielles sont très nombreuses et vont au-
delà de la recherche du goût sucré.
Si la consommation excessive de sucres
semble mise en cause dans l’obésité, il
reste difficile au plan épidémiologique
d’établir le lien entre ingestion de sucres
et contrôle pondéral, en raison d’une ter-
minologie portant à confusion, de diffi-
cultés propres à l’analyse des glucides,
de données lacunaires sur les prises ali-
mentaires, et du fait que les sucres pro-
viennent d’aliments très différents.
On considère que les concentrations
post-prandiales en glucose et en insuline
dans le sang influencent la prise alimen-
taire, et par conséquent que les régimes
à faible indice glycémique et/ou faible
indice insulinémique jouent un rôle cer-
tain dans le contrôle pondéral. Ce rôle
n’est cependant pas clair.
Des études sur l’incapacité de l’indi-
vidu à détecter les calories présentes
sous forme liquide ont servi à rejeter la
responsabilité de l’épidémie mondiale
d’obésité sur les boissons sucrées. Tou-
tefois, les preuves scientifiques étaient,
jusqu’alors, contradictoires. Des expé-
riences récentes ont vérifié l’impact
sur la satiété et la faim de calories sous
forme liquide, et aucune différence avec
les formes solides n’a été observée. Il a
pu également être démontré que des for-
mules liquides pour régime, contenant
du sucre, des protéines et des fibres,
favorisaient la survenue de la satiété et
la perte de poids.
La saveur sucrée est un phénomène psy-
chobiologique puissant et elle est asso-
ciée à une sensation de plaisir intense.
Il est probable qu’elle a un effet facilita-
teur, voire permissif, sur l’alimentation.
Toutefois, l’impact de la saveur sucrée
sur le comportement humain présente
une grande hétérogénéité.
La préférence alimentaire pour le sucre,
comme d’autres, est en partie acquise. Le
goût sucré est apprécié du nouveau-né.
Ultérieurement, le goût pour les aliments
sucrés se développe sous l’effet d’expé-
riences répétées et des attitudes éducati-
ves des parents.
Il reste à établir dans quelle mesure le
sucré contribue aux comportements
d’ingestion compulsive observés dans
la boulimie ou chez certains patients
atteints d’obésité massive.
L’ostracisme moderne dont le sucre fait
l’objet s’est, en fait, construit autour de
la stigmatisation de la civilisation de
l’abondance et de la consommation de
masse.
MP
Communiqués publicitaires des conférences
de presse, symposiums, manifestations,
organisés par l’industrie pharmaceutique