Écho des congrèsÉ Bruxelles, 25-28 mars 2008 Bertrand Duvillié*, Pierre Gourdy**, Anne Vambergue*** L e congrès annuel de l’association de langue française pour l’étude du diabète et des maladies métaboliques (ALFEDIAM) s’est déroulé du 25 au 28 mars 2008 à Bruxelles. C’est devenu une habitude, cette rencontre francophone de la diabétologie a été une vraie réussite, témoignant d’un dynamisme scientifique et médical encourageant. Anne Vambergue (service de diabétologie, CHRU de Lille) et Bertrand Duvillié (Inserm E363, hôpital Necker, Paris) reviennent sur quelques moments forts du congrès. Actualités sur les diabètes atypiques Les diabètes monogéniques Le Pr Timsit nous a rappelé qu’il faut évoquer un diabète monogénique, le plus souvent de type MODY (maturity onset diabetes of the young), devant un diabète de phénotype inhabituel : sujet jeune (moins de 25 ans), non insulinodépendant, non cétosique, présentant un diabète à transmission autosomique dominante. Les diabètes MODY représentent 1 à 2 % des diabètes considérés comme de type 2, et leur diagnostic implique d’avoir éliminé un diabète de type 1. Ce diagnostic a des implications pronostiques et thérapeutiques, et nécessite un dépistage familial. Le diabète de type MODY 2, associé à une mutation du gène de la glucokinase, peut être retrouvé très précocement chez l’enfant, à l’occasion d’un dépistage systématique, lors d’un dépistage familial, ou encore devant l’existence d’une hyperglycémie chez une femme enceinte sans surcharge pondérale, en particulier si elle persiste après l’accouchement. Il s’agit le plus souvent d’une hyperglycémie modérée prédominant à jeun, stable dans le temps et de bon pronostic, notamment à long terme. La pénétrance est complète. Si la mère est * E363 Inserm, faculté Necker Enfants Malades, Paris. ** Service de diabétologie, maladies métaboliques, Nutrition, pôle cardiovasculaire et métabolique, hôpital Rangueil, Toulouse. *** Service d’endocrinologie et pathologie hypothalamo-hypophysaire, CHRU, Lille. porteuse de la mutation et que le fœtus ne l’est pas, l’enfant présentera une macrosomie à la naissance en raison de l’hyperglycémie maternelle. En revanche, lorsque tous deux sont porteurs de la mutation, la régulation de la sécrétion de l’insuline chez le fœtus se fait à un niveau de glycémie plus élevé et la croissance fœtale est normale. Enfin, lorsque la mère n’est pas porteuse de la mutation mais que l’enfant l’est, il aura un retard de croissance intra-utérin expliqué par le fait que le fœtus ne sécrète pas d’insuline à des niveaux physiologiques de glycémie. Chez ces enfants, il a été démontré que l’exposition in utero à l’hyperglycémie maternelle n’a pas de retentissement à long terme. Le diabète de type MODY 3 (mutation du gène HNF-1α) est caractérisé par une hyperglycémie modérée de révélation pubertaire ou post-pubertaire et surtout évolutive dans le temps, avec une fréquence accrue de complications microangiopathiques. Il existe une grande variabilité phénotypique. Les circonstances de découverte sont les antécédents de glycosurie, la présence d’une adénomatose hépatique, et celle d’un diabète gestationnel ou d’une décompensation métabolique avec polyurie. Ce type de diabète peut également entrer dans le cadre d’un dépistage systématique. Sur le plan thérapeutique, il existe une sensibilité particulière aux sulfamides hypoglycémiants à faibles doses ou aux glinides. Le diabète de type MODY 1 (mutation du gène HNF4A) est rare. Il se caractérise par des anomalies du bilan lipidique (HDL-cholestérol bas et LDL-cholestérol élevé). Dans les familles où cette mutation est présente, les enfants porteurs de la mutation sont macrosomes par rapport à ceux qui n’en sont pas porteurs. Si cette mutation est héritée du père, il existe la même différence en matière de poids de naissance. C’est donc la présence de la mutation et non l’exposition du fœtus à l’hyperglycémie maternelle qui est responsable de la macrosomie. Enfin, cette mutation peut également être associée à un hyperinsulinisme dans l’enfance avec hypoglycémie néonatale. La même mutation peut donc être responsable chez le même individu d’un hyperinsulinisme initial puis d’un diabète. Le diabète de type MODY 5 (mutation du gène HNF1β) peut se présenter comme un diabète de type 2 associé à une atteinte rénale, avec insuffisance rénale progressive non expliquée par la néphropathie diabétique. Des kystes Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 3, mai-juin 2008 cho des congrès Temps forts du congrès ALFEDIAM: la diabétologie en ébullition 129 Écho des congrès Écho des congrès rénaux uni- ou bilatéraux sont très fréquemment présents. Il a également été mis en évidence des anomalies du tractus génital, des anomalies du bilan hépatique et, dans 95 % des cas, une atrophie du pancréas exocrine. L’hyperglycémie apparaît tardivement et nécessite le plus souvent une insulinothérapie. Il existe néanmoins des phénotypes exclusivement rénaux, puisque, chez des enfants présentant des anomalies morphologiques rénales, des anomalies moléculaires du gène HNF-1β sont mises en évidence dans 30 % des cas. Dans ce type de diabète, les délétions sont aussi fréquentes que les mutations et, dans 60 % des cas, il s’agit d’anomalies moléculaires de novo. Les diabètes néonataux sont caractérisés par des mutations des gènes codant pour les deux sous-unités du canal potassique de la cellule β, KIR 6.2 et SUR 1. La mutation d’un même gène peut induire soit un hyperinsulinisme avec hypoglycémie néonatale, soit un diabète néonatal, selon que la mutation est activatrice ou inhibitrice. Diagnostiquer ce type de diabète a des conséquences pratiques, puisqu’il est particulièrement sensible à l’action des sulfamides hypoglycémiants. Hyperglycémie et antipsychotiques La schizophrénie concerne 1 % de la population générale, comme l’a rappelé le Pr Buysschaert. Vingt-cinq pour cent des schizophrènes développent un diabète, soit quatre fois plus que dans la population générale ; un patient sur trois développera un syndrome métabolique avant 45 ans, et un sur deux après 50 ans. Chez des patients schizophrènes en surpoids, des études de composition corporelle ont montré qu’il existe une augmentation de la graisse abdominale comparativement à des populations contrôles appariées sur l’âge et l’IMC. L’espérance de vie de ces patients est réduite en raison d’une augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Ce surrisque de diabète est lié à des facteurs génétiques, à des facteurs environnementaux et enfin aux antipsychotiques. Des études ont montré que 10 à 15 % des schizophrènes et 18,5 % des apparentés sains ont un prédiabète avant toute prise thérapeutique. Il existe des antécédents familiaux de diabète dans 50 % des cas. Nous connaissons la relation entre retard de croissance intra-utérin et risque de diabète à long terme. De la même façon, ce retard de croissance intra-utérin est associé à un risque de schizophrénie plus élevé à long terme. Enfin, l’hypothèse de gènes communs entre diabète et schizophrénie, maladies toutes deux polygéniques, est évoquée. En ce qui concerne l’environnement, ces patients sont plus souvent sédentaires, présentant une surcharge pondérale ou une obésité, et ont par ailleurs une alimentation déséquilibrée, ce qui est lié en partie à la pathologie psychiatrique. Les antipsychotiques atypiques (APA) ont apporté une aide précieuse dans la prise en charge des patients psychiatriques. Cependant, ils semblent associés à des effets indésirables métaboliques, avec un risque accru 130 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 3, mai-juin 2008 d’obésité, de diabète et de syndrome métabolique. La littérature, à partir d’études rétrospectives, fait état d’un risque de diabète multiplié par 3 à 5. Les risques varient en fonction du type de molécule. Les APA les plus puissants comme la clozapine et l’olanzapine, prescrits en cas d’échec des autres APA, sont les plus délétères sur le plan métabolique, puisque la prise de poids se situe entre 4 et 10 kg et qu’ils sont responsables d’authentiques diabètes. La prise de poids sous rispéridone et halopéridone semble plus modérée (entre 2 et 4 kg). Les molécules les plus récentes, telles la ziprasidone et l’aripiprazole, ont un effet neutre sur le poids (0 à 2 kg) et sont sans effet sur la glycémie. Les mécanismes responsables de cette hyperglycémie font vraisemblablement intervenir une insulinorésistance et un déficit de l’insulinosécrétion. Il faut préciser que l’hyperglycémie est le plus souvent modeste, mais certains cas de diabète se développent indépendamment de toute prise pondérale, avec une évolution rapide pouvant aller jusqu’à l’acidocétose, ce qui plaide pour une atteinte sévère de l’insulinosécrétion. Dans ce contexte, les marqueurs immunologiques du diabète de type 1 sont négatifs et le phénotype des patients variable, pouvant aller de l’obésité au poids normal. Le choix d’un APA pour un patient spécifique dépend de nombreux facteurs, notamment du statut psychiatrique. La possibilité de développer un syndrome métabolique ou un diabète doit être prise en considération dans la décision thérapeutique. Suivre ces patients sur le plan clinique et biologique (poids, tour de taille, pression artérielle, glycémie, profil lipidique) est actuellement recommandé par les sociétés savantes. Le traitement doit être débuté si besoin, en fonction de l’évolution. Des mesures hygiénodiététiques doivent être proposées, ce qui nécessite de mettre en place une collaboration entre les psychiatres et les endocrinologues diabétologues nutritionnistes. Le diabète de type 2 cétonurique Le Pr Gautier est intervenu au cours de ce symposium sur le diabète de type 2 cétonurique. Dans les populations originaires d’Afrique subsaharienne, la prévalence du diabète de type 2 est de 70 à 90 %, et celle du diabète de type 1 de 5 à 20 %. Dans 5 à 10 % des cas, il s’agit de formes atypiques qualifiées de diabète de type 1B idiopathique par l’ADA, de diabète de type 1 phasique par l’OMS, ou encore de diabète de type 2 cétonurique dans la littérature. Ce type de diabète concerne le plus souvent des hommes âgés de 40-45 ans, présentant une obésité dans moins de 50 % des cas, et révélant un diabète selon le mode cétonurique. L’insulinothérapie instaurée initialement peut être interrompue chez 50 à 75 % des patients, avec une rémission parfois prolongée, pouvant atteindre 12 ans. Les rechutes cétosiques sont cependant fréquentes : 20 % à 3 ans et 95 % à 10 ans. En cas de rechute, il y a également 50 % de chances de pouvoir interrompre de nouveau l’insulinothérapie. Écho des congrèsÉ Actualités sur les mécanismes physiopathologiques Apoptose des cellules bêta : de la physiologie au diabète Lors d’une conférence plénière captivante, le Pr Widmann (Lausanne) a présenté une analyse des mécanismes qui déclenchent la mort des cellules pancréatiques bêta par apoptose, étape physiopathologique déterminante dans le diabète de type 1, mais également probablement dans le diabète de type 2. Différents stress cellulaires sont susceptibles d’induire l’activation d’enzymes appelées caspases, qui déclenchent le processus apoptotique. Parmi les molécules impliquées dans ce processus, citons les JNK, NF-κB, et Akt (également appelé PKB). Il a été récemment établi que l’inhibition de l’activité de NF-κB protège la cellule bêta de la mort par apoptose, ce qui démontre le rôle pro-apoptotique de cette voie de signalisation (Bernal-Mizrachi E et al. J Clin Invest 2001). La voie NF-κB est contrôlée positivement par la forme active de Akt, mais, de façon surprenante, des souris exprimant une forme active de Akt présentent une hypertrophie et une hyperplasie des cellules pancréatiques bêta, et résistent à l’induction d’un diabète de type 1 (Eldor R et al. Proc Natl Acad Sci USA). Suite à cette controverse et afin de définir clairement le rôle d’Akt dans l’apoptose des cellules bêta, le Dr Widmann a mis au point un système qui permet d’induire Akt sans induire NF-κB. Pour cela, la stratégie consiste à utiliser la molécule RasGap, un régulateur des GTPases Ras et Rho. Cette molécule est un substrat atypique des caspases, puisqu’elle inhibe l’apoptose plutôt que de l’induire lorsqu’elle est clivée par la caspase 3. Le fragment N-terminal de RasGap est capable d’activer Akt, en bloquant la voie NF-κB. L’expression du fragment N dans une lignée de cellules bêta protège les cellules de la mort par apoptose (Yang JY et al. J Biol Chem 2005). De même, après administration de streptozotocine, des souris transgéniques qui expriment le fragment N de RasGap ont une meilleure tolérance au glucose que des souris sauvages, ce qui montre que le fragment N des RasGap protège ces animaux du diabète de type 1. La voie Akt joue par conséquent un double rôle : pro-apoptotique via NF-κB et anti-apoptotique. L’utilisation du fragment N de RasGap permet d’activer sélectivement la fonction antiapoptotique et ainsi de protéger les cellules bêta de la mort cellulaire. Ces travaux autorisent à envisager l’utilisation du fragment N de RasGap dans un but thérapeutique. cho des congrès Sur le plan physiopathologique, on observe une insulinorésistance au moment de l’épisode aigu. Chez les patients en rémission avec un bon contrôle métabolique sous prise en charge diététique ou sous hypoglycémiants, on note une diminution de l’action de l’insuline, une diminution et un retard de l’insulinosécrétion en réponse au glucose. Du point de vue étiologique, les marqueurs immunologiques sont négatifs. Il a été mis en évidence chez ces patients une prévalence élevée de virus herpès HHV8 (87 %) comparativement aux sujets africains normoglycémiques, et aux sujets diabétiques de type 2. La virémie est positive dans 50 % des cas au cours de la décompensation cétosique. L’hypothèse avancée pour rendre compte de ce type de diabète est celle de la glucotoxicité. Il s’agit le plus souvent de patients qui ont accès aux soins tardivement, qui compensent la polydipsie par des prises importantes de boissons sucrées et qui améliorent la sensibilité à l’insuline par la correction de l’hyperglycémie. Lorsque l’HbA1c s’élève au-dessus de 6,3 %, le risque de rechute cétosique est multiplié par trois. Il a par ailleurs été démontré que ces patients présentant un diabète de type cétonurique ont dans 50 % des cas un déficit partiel de l’activité de l’enzyme glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PDH), alors que ce déficit n’est présent que chez 20 % des sujets africains. Or, cette enzyme est impliquée dans la lutte contre le stress oxydant. D’autres anomalies physiopathologiques évoquées au cours du diabète de type 2 sont également proposées, comme la lipotoxicité. En ce qui concerne la prise en charge de ces patients, il faut rechercher un facteur de décompensation, notamment infectieux, réaliser un bilan pancréatique (abdomen sans préparation et échographie pancréatique) et un bilan immunologique (anticorps anti-îlots et anticorps antiGAD). Sur le plan thérapeutique, l’insulinothérapie est utilisée en phase initiale, justifiant une éducation spécifique auprès de ces patients et un suivi rapproché en raison du risque hypoglycémique. Pancréas endocrine du diabétique de type 2 : une anomalie bifonctionnelle Lors d’une conférence fort appréciée, le Pr Girard (Paris) a rappelé les mécanismes physiopathologiques conduisant à l’hyperglycémie chez le diabétique de type 2. Il a en particulier montré que l’élévation de la glucagonémie joue un rôle important dans le développement de cette pathologie. Le niveau élevé de glucagon circulant résulte d’une augmentation globale de la masse de cellules pancréatiques α, mais aussi d’un rapport accru du nombre de cellules α par rapport aux cellules bêta. De plus, la sécrétion de glucagon en réponse aux acides aminés est augmentée. La possibilité que l’hyperglycémie chronique désensibilise la cellule α a été évoquée, même si les mécanismes expliquant une telle “cécité” des cellules α vis-à-vis du glucose restent inconnus à ce jour. L’une des conséquences de l’hyperglucagonémie chronique est l’augmentation des gènes codant les enzymes de la néoglucogenèse, en particulier la phosphoénolpyru- Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 3, mai-juin 2008 131 Écho des congrès Écho des congrès vate carboxykinase (PEPCK). Cette anomalie contribue directement à l’hyperglycémie post-prandiale, en raison d’un défaut de suppression de la production hépatique de glucose. Le Pr Girard a rappelé que, dans ces conditions, la néoglucogenèse est peu sensible à l’inhibition par l’insuline, et que, de plus, la phase précoce d’insulinosécrétion est altérée chez les diabétiques de type 2. En conclusion, le rétablissement d’une homéostasie normale du glucose chez le diabétique de type 2 nécessite de corriger les anomalies de la sécrétion précoce d’insuline (post-prandiale) et d’inhiber la sécrétion de glucagon (post-prandiale et post-absorptive). L’AMP kinase : une enzyme au cœur du métabolisme Le Pr Ferré (Paris) a partagé avec les congressistes sa parfaite connaissance du rôle crucial de l’AMP kinase (AMPK), une protéine kinase activée par l’AMP, considérée comme un détecteur énergétique de la cellule. Si l’AMPK est inactive lorsque le rapport AMP/ATP intracellulaire est faible, elle est phosphorylée et devient active lorsque ce rapport s’élève. Plusieurs molécules contrôlent l’activité de l’AMPK en modifiant sa phosphorylation, mais l’AMPK peut également être activée par l’agent pharmacologique 5-amino-imidazole-4-carboxamide-1β-D-ribofuranoside (AICAR). Des études récentes ont montré que l’activation de l’AMPK par l’AICAR conduit à un déplacement du transporteur de glucose GLUT4 vers la membrane plasmique. L’exercice musculaire augmente également l’activité AMPK et ainsi le transport de glucose dans le muscle. Une autre action majeure de l’AMPK est d’activer l’oxydation des acides gras. La leptine et l’adiponectine sont des modulateurs physiologiques de cette protéine kinase. Notamment, l’oxydation des acides gras induite par la leptine dans le muscle nécessite l’activation de l’AMPK. À plus long terme, en condition de privation d’énergie, l’AMPK initie la biosynthèse des mitochondries. Dans le foie, elle inhibe le stockage des graisses et favorise la bêta-oxydation. Elle inhibe notamment la synthèse des lipides et du cholestérol, et la néoglucogenèse. Dans le pancréas, la sécrétion d’insuline pourrait également être une cible de l’AMPK. Dans les modèles de souris diabétiques, l’administration d’AICAR ou d’activateurs pharmacologiques spécifiques de l’AMPK améliore les paramètres glucidiques et lipidiques, ce qui pourrait ouvrir la voie à une nouvelle approche thérapeutique du N diabète de type 2. Nouvelles de l’industrie Sucres et contrôle pondéral Le monde des sucres est très hétérogène. L’appellation “sucres” doit être réservée aux mono- et disaccharides, dont les plus consommés sont le glucose, le fructose et le saccharose. Leurs utilisations industrielles sont très nombreuses et vont audelà de la recherche du goût sucré. Si la consommation excessive de sucres semble mise en cause dans l’obésité, il reste difficile au plan épidémiologique d’établir le lien entre ingestion de sucres et contrôle pondéral, en raison d’une terminologie portant à confusion, de difficultés propres à l’analyse des glucides, de données lacunaires sur les prises alimentaires, et du fait que les sucres proviennent d’aliments très différents. On considère que les concentrations post-prandiales en glucose et en insuline dans le sang influencent la prise alimentaire, et par conséquent que les régimes 132 à faible indice glycémique et/ou faible indice insulinémique jouent un rôle certain dans le contrôle pondéral. Ce rôle n’est cependant pas clair. Des études sur l’incapacité de l’individu à détecter les calories présentes sous forme liquide ont servi à rejeter la responsabilité de l’épidémie mondiale d’obésité sur les boissons sucrées. Toutefois, les preuves scientifiques étaient, jusqu’alors, contradictoires. Des expériences récentes ont vérifié l’impact sur la satiété et la faim de calories sous forme liquide, et aucune différence avec les formes solides n’a été observée. Il a pu également être démontré que des formules liquides pour régime, contenant du sucre, des protéines et des fibres, favorisaient la survenue de la satiété et la perte de poids. La saveur sucrée est un phénomène psychobiologique puissant et elle est associée à une sensation de plaisir intense. Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 3, mai-juin 2008 Communiqués publicitaires des conférences de presse, symposiums, manifestations, organisés par l’industrie pharmaceutique Il est probable qu’elle a un effet facilitateur, voire permissif, sur l’alimentation. Toutefois, l’impact de la saveur sucrée sur le comportement humain présente une grande hétérogénéité. La préférence alimentaire pour le sucre, comme d’autres, est en partie acquise. Le goût sucré est apprécié du nouveau-né. Ultérieurement, le goût pour les aliments sucrés se développe sous l’effet d’expériences répétées et des attitudes éducatives des parents. Il reste à établir dans quelle mesure le sucré contribue aux comportements d’ingestion compulsive observés dans la boulimie ou chez certains patients atteints d’obésité massive. L’ostracisme moderne dont le sucre fait l’objet s’est, en fait, construit autour de la stigmatisation de la civilisation de l’abondance et de la consommation de masse. MP