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Échos des congrès...Échos des congrès...Échos des congrès...Échos des congrès...Échos des congrès...Échos
la différenciation de la lignée corticotrope apparaît de façon
es
synchrone avec l’expres43 Jo urnée s inte rn ation ale s
sion de NeuroD1 (facd’e n do c rinologie clinique
teur transcriptionnel
histospécifique de
H e n ri-Pie rre Klot z (Pa ris, 4-5 mai 2000)
type bHLH). Les
facteurs transcriptionnels, qui diriSymposium “De l’hy poth alamus
gent la différenciation cellulaire, contrôà la surrén ale : le co rtisol
lent également l’expresda n s to us se s états”
sion des gènes codant pour les
hormones hypophysaires. Ainsi, la
transcription du gène de la POMC requiert
la présence des facteurs Pitx1 et NeuroD1,
de même que celle d’autres facteurs qui
es 43es journées d’endocrinologie clirelayent l’action de plusieurs hormones
nique Henri-Pierre Klotz étaient consacrées
telles que la CRH (Corticotropin-Releasing
aux données les plus récentes de la physioHormone) et les glucocorticoïdes. L’actilogie et de la pathologie de l’axe corticovation transcriptionnelle du gène de la
trope. Ce symposium d’une grande rigueur
POMC par la CRH fait intervenir des
scientifique a réuni les meilleurs spéciarécepteurs nucléaires orphelins (Nur77,
listes internationaux des thèmes abordés.
Nurr1 et NDR1) qui se lient au promoteur
Les conférenciers ont couvert l’ensemble
sous forme d’hétéro- ou d’homodimères.
du spectre de l’endocrinologie surrénalienLes facteurs Nur peuvent interagir avec le
ne depuis les données fondamentales jusrécepteur des glucocorticoïdes. Ces derqu’aux problèmes pratiques posés par les
niers bloquent l’activation de Nur par la
démarches diagnostique et thérapeutique.
CRH, formant ainsi la base moléculaire du
rétrocontrôle négatif du cortisol sur les cellules corticotropes.
L
Physiologie de l’axe
hypothalamo-hypophysosurrénalien
J. Drouin (Montréal, Canada) a brillamment fait le point sur les facteurs moléculaires impliqués dans le développement
embryologique de l’hypophyse, la différenciation des cellules corticotropes hypophysaires et l’expression du gène de la POMC
(ProOpio-MelanoCortin, précurseur de
l’ACTH) dans ces cellules. En réponse à
différents facteurs de croissance d’origine
mésenchymateuse, la poche de Rathke va
exprimer des facteurs de transcription dont
les plus précoces sont Pitx1 et Pitx2. Après
développement de l’ébauche hypophysaire,
Les connaissances en matière de physiologie
de
l’axe
hypothalamo-hypophysosurrénalien ont également bénéficié de la
caractérisation et de l’invalidation des récepteurs de la CRH (W. Vale, La Jolla, ÉtatsUnis). La CRH et ses récepteurs sont largement distribués dans l’encéphale. Deux
types de récepteurs (CRH-R1 et CRH-R2),
dérivés de deux gènes différents, relayent les
effets physiologiques de la CRH. Le récepteur R1 est impliqué dans l’effet hypophysaire du peptide, alors que le récepteur R2
intervient dans les effets vasculaire, inotrope
et anorexigène de la neurohormone hypothalamique. Un modèle d’invalidation du gène
du récepteur CRH-R1 a été récemment mis
au point chez la souris. Chez ces animaux,
on constate une diminution de l’activité de
l’axe corticotrope, à la fois à l’état basal et
lors de la réponse au stress. Les tests comportementaux montrent également que les
souris CRH-R1 -/- sont moins sensibles au
stress. À l’inverse, l’invalidation du gène du
récepteur CRH-R2 entraîne une augmentation de la sensibilité au stress. D’autres peptides peuvent se lier aux récepteurs de la
CRH. Ainsi, l’urocortine, peptide apparenté
à l’urotensine des vertébrés inférieurs, est
capable de se lier aux récepteurs CRH-R2 et
de diminuer la prise alimentaire. Dans le
futur, les analogues non peptidiques de la
CRH devraient présenter un grand intérêt en
thérapeutique. Les antagonistes du récepteur
CRH-R1 présentent des propriétés antidépressives et neuroprotectrices potentielles.
Les agonistes du récepteur CRH-R2 pourraient, quant à eux, être utilisés dans le traitement des excès pondéraux ou comme
anxiolytiques.
R. Gaillard (Genève, Suisse) a résumé les
principaux mécanismes impliqués dans les
interactions entre l’axe corticotrope et le
système immunitaire. Ces interactions, complexes et multiples, intéressent les trois
niveaux (hypothalamique, hypophysaire et
surrénalien) de l’axe corticotrope. Elles sont
bidirectionnelles car, si le système immunitaire est une cible de l’ACTH et des hormones surrénaliennes, les secrétions des cellules immuno-compétentes sont capables de
moduler l’activité corticotrope par le biais
des cytokines. En outre, il est maintenant
bien démontré que les cellules endocriniennes peuvent produire des cytokines et
que le système immunitaire est susceptible
de libérer de l’ACTH et de la CRH. La
démonstration de l’intérêt clinique de ces
notions est fournie par la publication ancienne d’un cas de syndrome de Cushing
satellite d’une lésion pulmonaire de type
inflammatoire. À titre d’exemple des interactions du système immunitaire et de l’axe
corticotrope, on peut citer l’interleukine 1,
dont l’effet stimulant sur la production
d’ACTH est bien documenté. L’interleukine 1 peut également atteindre le système nerveux central en traversant la barriè-
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re hémato-encéphalique grâce à différents
systèmes de transport. Le nerf vague peut
également relayer l’effet de l’interleukine 1.
Les cellules corticotropes produisent elles
aussi des cytokines telles que le LIF
(Leukemia Inhibitory Factor) et le MIF
(Macrophage Migrating Inhibitory Factor).
Le LIF stimule la sécrétion d’ACTH en
potentialisant l’effet de la CRH par un effet
autocrine. La production hypophysaire de
MIF est, à l’inverse de la production
d’ACTH, stimulée par les glucocorticoïdes.
Il semble que le MIF puisse empêcher l’action immunosuppressive des glucocorticoïdes. En conclusion, ces multiples systèmes de communication entre l’axe corticotrope et les cellules immunocompétentes
paraissent jouer un rôle essentiel dans le
maintien de l’homéostasie globale.
Physiopathologie du syndrome
de Cushing et de l’insuffisance
surrénale
La connaissance des facteurs moléculaires
impliqués dans la physiopathologie des
syndromes de Cushing ACTH-dépendants
a connu récemment des avancées significatives. L. Muller (New Orleans, ÉtatsUnis) a rapporté les données nouvelles sur
le rôle potentiel de la protéine 7B2. La
POMC est amenée à maturation en ACTH
grâce à l’intervention de différentes proconvertases (PCs) : PC2 dans les cellules
mélanotropes et PC1 dans les cellules corticotropes. La protéine 7B2 est un facteur
neuroendocrinien de la famille des sécrétogranines, dont l’un des rôles est d’activer
PC2 au niveau hypophysaire. L’invalidation du gène codant pour la protéine
7B2 chez la souris a provoqué, comme on
pouvait s’y attendre, un effondrement de
l’activité PC2. En revanche, de façon surprenante, ces souris ont présenté un tableau
clinique et biologique réalisant l’équivalent
d’une maladie de Cushing. L’étude immunohistochimique de l’hypophyse de ces
animaux a montré l’absence de POMC
dans le lobe antérieur, alors que la protéine
était présente en excès dans le lobe intermédiaire. L’explication de ces résultats
totalement inattendus reste imprécise mais
pourrait fournir de nouvelles pistes pour
l’étude des mécanismes impliqués dans la
physiopathologie des syndromes de
Cushing ACTH-dépendants.
Les mécanismes cellulaires impliqués dans
les sécrétions ectopiques d’ACTH font toujours l’objet de recherches actives. Y. de
Keyzer (Paris) a présenté les résultats de
ses travaux sur le mode d’expression de la
POMC dans les tumeurs non hypophysaires. L’activation du promoteur du gène
de la POMC dans une lignée cellulaire de
type anaplasique bronchique (DMS-79)
utilise des voies inhabituelles. Notamment,
le facteur NeuroD1, essentiel pour l’expression hypophysaire de la POMC, n’est
pas présent dans la lignée DMS-79. Les
études de biologie moléculaire montrent
que le domaine IV du promoteur de la
POMC est activé, dans les cellules DMS-79,
par des facteurs de type E2F. Ces protéines
sont ubiquitaires et interviennent dans le
cycle de division cellulaire. Elles sont normalement inactivées par la protéine du rétinoblastome. Or, la protéine du rétinoblastome est elle-même inactive dans les cellules DMS-79 comme dans beaucoup de
lignées tumorales. On peut, par conséquent, en conclure que l’expression du
gène de la POMC, dans certaines tumeurs,
utilise des facteurs transcriptionnels activés
au cours du processus de transformation
tumorale (tels que E2F) qui s’avèrent fortuitement adaptés à sa transcription et suffisent à entraîner une activité transcriptionnelle basale. Un tel mécanisme est donc
très différent de celui impliqué dans les
tumeurs hypophysaires.
Les phénomènes cellulaires et moléculaires
impliqués dans les syndromes de Cushing
ACTH-indépendants (tumeurs sécrétantes
unilatérales et hyperplasies bilatérales des
surrénales) ont été sur le devant de la scène
au cours des sept dernières années. Dans
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ces situations, il a été notamment montré
que le maintien de la stéroïdogenèse en
l’absence d’ACTH pouvait résulter de l’expression anormale de récepteurs ectopiques
ou eutopiques par le tissu corticosurrénalien pathologique. A. Lacroix (Montréal,
Canada), qui est à l’origine de ce concept,
a fait une remarquable conférence sur ce
thème en prenant trois exemples de récepteurs illégitimes surrénaliens : le récepteur
du GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide), le
récepteur ß-adrénergique et le récepteur de
la LH. Ces anomalies étaient à l’origine
d’hypercorticismes sensibles respectivement à l’ingestion de nourriture, à l’orthostatisme et à l’élévation de la LH plasmatique consécutive à la ménopause. La description de ces observations isolées a incité
A. Lacroix et son groupe à proposer systématiquement toute une série de tests pharmocologiques aux patients atteints de syndrome de Cushing ACTH-indépendant, dans
le but de dépister l’expression anormale de
ces récepteurs. Leur mise en évidence peut
en effet déboucher sur des actions thérapeutiques ciblées, tel un traitement bêtabloquant. Par ailleurs, F. Grunenberger
et al. (Strasbourg) ont présenté une nouvelle observation d’hypercorticisme par
hyperplasie macronodulaire bilatérale des
surrénales associée à une réponse anormale du cortisol à la lysine vasopressine. Ce
cas s’inscrivait dans un contexte familial,
ce qui montre que l’expression surrénalienne anormale de récepteurs peut être d’origine génétique.
La compréhension des mécanismes impliqués dans la physiopathologie de l’insuffisance surrénalienne primitive a, elle aussi,
sensiblement progressé au cours des dernières années. Notamment, certaines
formes congénitales d’insuffisance surrénale ont maintenant des bases moléculaires bien identifiées, telles que le gène
Dax1 (A. Tabarin, Bordeaux). Le gène
Dax1 est situé sur le bras court du chromosome X. Il est exprimé dans les trois
couches du cortex surrénalien, dans les
cellules de Leydig et de Sertoli, les cel-
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lules hypophysaires gonadotropes et les
cellules du noyau ventro-médian de l’hypothalamus. La protéine qui en dérive présente la structure d’un récepteur nucléaire.
Elle interagit avec le facteur SF1
(Steroidogenic Factor 1), qui contrôle le
développement de l’axe gonadotrope et de
la corticosurrénale. Les mutations inactivatrices du gène Dax1 sont responsables
de l’hypoplasie surrénalienne congénitale
liée à l’X, maladie caractérisée par une
insuffisance surrénale très précoce et un
hypogonadisme hypogonadotrope responsable d’un impubérisme. Des formes partielles avec développement pubertaire sont
possibles dans ce cadre, de même que des
atteintes sertoliennes responsables d’une
infertilité. A. Tabarin et al. ont décrit une
mutation faux-sens touchant la partie Cterminale de la protéine Dax1, mutation
particulièrement intéressante, puisqu’elle
est responsable d’un phénotype atténué
associant une insuffisance surrénale tardive, découverte à l’âge adulte, et un hypogonadisme hypogonadotrope partiel.
L’insuffisance corticosurrénalienne primitive d’origine congénitale peut également
être liée à l’accumulation d’acides gras à
très longue chaîne dans le cadre de l’adrénoleucodystrophie (ALD). Elle s’associe
alors à une atteinte neurologique pouvant
être sévère et dont l’apparition suit l’atteinte surrénalienne (P. Aubourg, Paris). Il
s’agit classiquement d’une maladie de l’enfant, mais certaines formes peuvent se
révéler à l’âge adulte où elles représenteraient au moins 10 % de toutes les insuffisances surrénaliennes primitives. Le diagnostic repose sur le dosage plasmatique
des acides gras à longue chaîne. Ce dosage
devrait logiquement être réalisé devant
toute insuffisance surrénalienne primitive
pour dépister les insuffisances surrénales
susceptibles de s’associer secondairement
à des atteintes neurologiques. Le gène de
l’ALD a été caractérisé et codé pour une
protéine qui appartient à la famille des
transporteurs membranaires ABC (ATPBinding Cassette). Le rôle de la protéine
ALD n’est pas clair. Il est possible qu’elle
intervienne dans le transport transmembranaire des acides gras à très longue chaîne.
À l’heure actuelle, aucun traitement n’est
efficace sur l’atteinte neurologique de la
maladie, en dehors de la greffe de moelle
osseuse, dont la mortalité reste élevée. Les
recherches actuelles portent sur la mise au
point de molécules pharmacologiques
capables d’augmenter la β-oxydation des
acides gras ainsi que sur des approches de
thérapie génique.
L’insuffisance surrénalienne congénitale
peut également relever d’une insensibilité
du tissu surrénalien à l’ACTH. A. Clark
(Londres, Royaume-Uni) a fait le point sur
la résistance à l’ACTH qui peut s’intégrer
dans deux grands syndromes distincts : le
syndrome adrenal insufficiency-alacrimaachalasia (insuffisance surrénale-alacrimie-achalasie œsophagienne, ou syndrome
triple A) et l’insuffisance familiale en glucocorticoïdes. Dans le premier cas, le locus
de la maladie a été situé sur le bras long du
chromosome 12, mais aucun gène n’a été
pour l’instant identifié. En revanche, des
mutations du récepteur de l’ACTH ont été
décrites dans le déficit familial en glucocorticoïdes.
Les insuffisances surrénaliennes primitives d’origine auto-immune peuvent être
isolées ou assicuées à d’autres maladies
auto-immunes et intégrées éventuellement dans un cadre familial. La polyendocrinopathie auto-immune de type 1
associe classiquement une insuffisance
surrénale, une hypoparathyroïdie et une
candidose cutanéo-muqueuse chronique.
Le gène de l’affection (baptisé AIRE 1)
est maintenant connu. P. Saugier-Veber
et al. (Rouen) ont rapporté une nouvelle
mutation de ce gène impliqué dans un cas
familial de polyendocrinopathie autoimmune de type 1. Cette mutation, qui
touchait le premier domaine à doigts de
zinc de la protéine AIRE 1, s’associait à la
mutation présente chez 85 % des patients
finlandais atteints de la maladie. Au sein
de la famille rouennaise, les trois
patientes atteintes étaient double hétérozygotes et présentaient un phénotype très
variable. En dehors des cas familiaux,
l’association de la maladie d’Addison
auto-immune à d’autres atteintes dysimmunitaires est fréquente. C. Betterle
(Padoue, Italie) a montré, au cours d’une
conférence très didactique, que les
patients atteints de maladie d’Addison
d’origine auto-immune présentaient souvent des anticorps circulants dirigés
contre d’autres organes, tels que la thyroïde, la muqueuse gastrique ou les îlots
de Langherans.
L’insuffisance surrénale peut également
résulter d’une diminution de la sensibilité
des tissus périphériques aux glucocorticoïdes. Il s’agit d’une affection familiale
exceptionnelle,
dont
S. Lamberts
(Rotterdam, Pays-Bas) a rappelé les principales caractéristiques. La résistance périphérique aux glucocorticoïdes entraîne
une asthénie plus ou moins chronique.
L’insensibilité de l’hypophyse au rétrocontrôle négatif du cortisol sera à l’origine
d’une augmentation de l’ACTH plasmatique suivie d’une élévation de la production surrénalienne d’androgènes et de précurseurs à activité minéralocorticoïde
comme la désoxycorticostérone (DOC).
Ces anomalies biologiques sont responsables à leur tour d’un hirsutisme et d’une
hypertension artérielle chez les patientes
atteintes. Plusieurs mutations du gène du
récepteur des glucocorticoïdes ont été
décrites dans le cadre de la résistance
familiale au cortisol. Il ne semble pas exister de corrélation nette entre le génotype et
le phénotype, qui s’avère très variable. Il
est également possible que la diminution
de la sensibilité aux glucocorticoïdes
résulte d’anomalies de l’épissage alternatif
du gène du récepteur du cortisol. Deux isoformes (α et ß), résultant d’un épissage
alternatif de l’ARN codant pour le récepteur du cortisol, ont en effet été caractérisées. Dans certains cas d’asthme insensibles aux corticoïdes, il a été décrit une
hyperexpression de la forme ß.
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Tumeurs du cortex surrénalien
Certains mécanismes impliqués dans la
tumorigenèse surrénalienne sont maintenant
connus. C. Stratakis (Bethesda, ÉtatsUnis) a résumé l’état actuel des connaissances sur les bases moléculaires de l’hyperplasie micronodulaire pigmentée du cortex surrénalien, qu’elle soit isolée ou associée à d’autres tumeurs (endocriniennes ou
non) dans le cadre du complexe de Carney.
Les nodules d’hyperplasie corticosurrénalienne apparaissent au contact de la médullo-surrénale et acquièrent l’expression de
marqueurs neuroendocriniens telle la synaptophysine. Dans ces nodules, l’activation
constitutive de la stéroïdogenèse emprunte
la voie de l’AMP cyclique. Les gènes impliqués dans cette affection ne sont pas encore
connus, mais deux loci de susceptibilité ont
été identifiés au niveau du bras court du
chromosome 2 et du bras long du chromosome 17, respectivement.
La distinction entre les tumeurs surrénaliennes bénignes et malignes, à l’aide des
critères histologiques habituels, est souvent
très difficile. C’est pourquoi de nombreuses recherches portent sur la caractérisation de nouveaux marqueurs moléculaires qui pourraient être utilisés dans le
cadre de ce diagnostic différentiel.
C. Gicquel (Paris) a résumé les résultats
des travaux réalisés par son équipe au cours
des dernières années. L’expression de certaines protéines impliquées dans la division
cellulaire, comme la cycline E ou le CDK2,
paraît augmentée dans les corticosurrénalomes. À l’inverse, l’expression des
protéines suppressives de cancer (p53,
H19) est diminuée dans ces mêmes
tumeurs. Les corticosurrénalomes surexpriment également l’IGF II (Insulin-like
Growth Factor II) et l’IGFBP2 (IGFBinding Protein 2). L’IGFBP2 est même
sécrétée par la tumeur et peut être dosée
dans le plasma. Son taux est très élevé
lorsque le corticosurrénalome est métastasé. En revanche, ce marqueur a une faible
sensibilité en cas de tumeur isolée et limitée à la corticosurrénale. Dans le même
cadre, G. Arnaldi et al. (Ancône, Italie)
ont étudié l’expression des récepteurs du
TGF-ß dans les corticosurrénalomes. Il est
habituel que la sensibilité au TGF-ß soit
diminuée dans la tumorigenèse. Dans le
cas des corticosurrénalomes, l’expression
des récepteurs du TGF-ß est réduite. Ce
mécanisme pourrait intervenir dans la
croissance tumorale, le TGF-ß ayant plutôt
des effets antimitogènes.
Prise en charge diagnostique
et thérapeutique du syndrome
de Cushing
Plusieurs sessions ont été consacrées à des
thèmes cliniques. En particulier, le syndrome de Cushing et ses difficultés diagnostiques et thérapeutiques ont fait l’objet
de cinq conférences et d’une table ronde.
Le principal problème diagnostique de
l’hypercorticisme endogène est posé par
les pseudo-syndromes de Cushing qu’il est
souvent difficile de séparer, avec les outils
biologiques habituels, de l’hypercorticisme
authentique d’origine hypophysaire.
G. Chrousos (Bethesda, États-Unis) a
rappelé l’intérêt du test combiné dexaméthasone-CRH. La valeur de la cortisolémie
mesurée à l’issue de ce test paraît discriminante : au cours du syndrome de Cushing,
la cortisolémie est supérieure à 38 nmol/l,
alors qu’elle est inférieure à ce chiffre dans
les pseudo-Cushing.
L’autre difficulté diagnostique classique
apparaît lors de l’enquête étiologique des
syndromes de Cushing ACTH-dépendants.
Il est en effet difficile de séparer les maladies de Cushing d’origine hypophysaire de
certaines sécrétions ectopiques d’ACTH.
A. Grossman (Londres, Royaume-Uni) a
fait le point sur les différents tests dynamiques utilisables dans cette situation. La
freination forte par la dexaméthasone 8 mg
et la stimulation par la CRH restent très
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utiles (respectivement 80 % et 90 % de sensibilité). Le test combiné CRH-desmopressine paraît discriminant, les maladies de
Cushing montrant une réponse significativement supérieure à celle des sécrétions
ectopiques.
Dans ce cadre, l’autre approche consiste à
réaliser un cathétérisme des sinus pétreux
avec mesure de l’ACTH plasmatique, par
comparaison au niveau périphérique. Un
gradiant d’ACTH taux central/taux périphérique supérieur à 2 confirme le diagnostic de
maladie de Cushing avec une sensibilité de
98 % et une spécificité de 100 %. Le diagnostic du syndrome de Cushing peut être
également rendu plus difficile par la présence de formes atypiques. Ces différents
pièges diagnostiques ont été évoqués par
X. Bertagna (Paris). Ils peuvent correspondre à un macroadénome corticotrope
silencieux sans syndrome de Cushing clinique et biologique évident (cortisol libre
urinaire normal). Ces adénomes sont diagnostiqués à l’aide de l’IRM hypophysaire
et s’acompagnent souvent d’un taux sanguin
élevé de POMC, qui peut servir de marqueur
biologique évolutif de la maladie. D’autre
part, certains syndromes de Cushing évoluent de façon cyclique, ce qui pose
d’ailleurs problème pour l’évaluation de
l’effet des traitements mis en œuvre. Le
dosage du cortisol salivaire est d’un grand
intérêt pratique pour apprécier l’évolution à
long terme de ces hypercorticismes.
X. Bertagna a également signalé la possibilité de maladie de Cushing “prétoxique”, où la
sécrétion de cortisol est autonome mais
n’entraîne pas d’hypercorticisme patent.
Cette dernière situation peut se rencontrer
également au cours de certains adénomes
surrénaliens découverts fortuitement
(B. Allolio, Wurburg, Allemagne) ou d’hyperplasies macronodulaires bilatérales
(A. Lacroix). L’aggravation de ces syndromes de Cushing prétoxiques au fil du
temps n’est pas obligatoire et la décision
d’une intervention thérapeutique est donc
difficile à prendre.
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Le traitement des maladies de Cushing récidivant après intervention neurochirurgicale
par voie trans
sphénoïdale a fait l’objet d’une table ronde.
Un nouvel acte chirurgical peut alors être
proposé dans les rares cas où l’intervention
initiale n’a pas été réalisée de façon optimale et si l’exérèse complète du résidu adénomateux peut être réalisée (I. Bachelot,
Grenoble). Les anticortisoliques (Op’DDD
et kétoconazole) ont un grand intérêt en cas
de récidive postchirurgicale d’une maladie
de Cushing. Ils permettent, dans la plupart
des cas, de contrôler l’hypercorticisme.
L’Op’DDD pourrait également favoriser la
croissance du résidu adénomateux et, par
conséquent, faciliter sa visualisation à
l’IRM en vue d’une éventuelle réintervention (J. Bertherat, Paris). Le kétoconazole
a l’avantage d’être bien toléré, sous réserve
de dépister rapidement les rares phénomènes de toxicité hépatique par une mesure
hebdomadaire, puis mensuelle, des transaminases (F. Mantero, Ancône, Italie). La
surrénalectomie bilatérale garde des indications chez les patients dont la récidive d’hypercorticisme est mal contrôlée par les anticortisoliques. Le geste chirurgical est
d’ailleurs moins agressif depuis la mise au
point des interventions sous cœlioscopie ou
lomboscopie. Il a cependant l’inconvénient
d’entraîner une insuffisance surrénalienne
complète et définitive et fait courir le risque
d’un éventuel syndrome de Nelson. Une
alternative à la surrénalectomie bilatérale
peut être de proposer une surrénalectomie
unilatérale associée à une radiothérapie
hypophysaire (A. Grossman). En dehors de
l’adénomectomie par voie transsphénoïdale
et des drogues anticortisoliques, une radiothérapie hypophysaire peut être proposée.
Les techniques conventionnelles permettent
d’obtenir une rémission à cinq ans dans
environ 91 % des cas. Elles génèrent cependant un hypopituitatisme complet et, dans
certains cas, des lésions du système nerveux
central. L’équipe marseillaise de
T. Brue a présenté ses premiers résultats
obtenus à l’aide d’une technique de radiochirurgie de type Gamma Knife. Le taux de
cortisol a été normalisé chez 42 % des
patients traités.
Traitement du cancer
de la corticosurrénale
J.P. Luton (Paris) a présidé une table
ronde très animée sur la prise en charge du
corticosurrénalome. À titre d’introduction,
il a rappelé que, dans son expérience,
l’Op’DDD permettait, dans environ 25 %
des cas, d’obtenir une régression transitoire
des métastases des corticosurrénalomes
malins et avait, en outre, l’intérêt de
contrôler l’hypercorticisme associé.
M. Schlumberger (Villejuif) a présenté
les résultats obtenus avec différentes
approches thérapeutiques, chez des
patients atteints de corticosurrénalome.
Dans les cas de corticosurrénalome métastasé, le taux global de réponse à
l’Op’DDD a été évalué à 14 %. Les
réponses thérapeutiques n’étaient observées que chez les patients dont le taux
sérique d’Op’DDD était supérieur à
14 mg/l. Il faut noter que ce taux n’est
atteint qu’au bout de trois mois de traitement. La toxicité de l’Op’DDD n’apparaissant qu’à des taux supérieurs à 20 mg/l, la
zone thérapeutique recommandée se situe
par conséquent entre 14 et 20 mg/l. L’étude
de l’équipe de Villejuif montre également
que l’Op’DDD n’a pas d’effet significatif
en traitement préventif de l’apparition
secondaire de métastases chez des patients
dont la tumeur a fait l’objet d’une exérèse
chirurgicale apparemment complète.
Lorsque l’Op’DDD s’avère inefficace, il
peut être associé, en deuxième ligne, à du
cis-platine et à du VP 16. Dans ce cas, les
taux de réponses observés évoluent de 30 à
50 %. Malheureusement, il s’agit de
réponses toujours transitoires. Enfin,
I. Dogliotti (Turin, Italie) signale des taux
de réponses atteignant 53 % avec une association d’Op’DDD, étoposide, cis-platine
et doxorubicine. Enfin, les métastases
hépatiques peuvent faire l’objet d’une chimio-embolisation qui permet, dans certains
cas, des stabilisations significatives.
H. Lefebvre,
service d’endocrinologie
et maladies métaboliques,
CHU, Rouen.
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 3, juin 2000