L’ Acide zolédronique dans le cancer du sein : au-delà des métastases osseuses

210 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 3 - mars 2010
MISE AU POINT
Acide zolédronique dans
le cancer du sein : au-delà
des métastases osseuses
Zoledronic acid in breast cancer: beyond bone metastases
P. Beuzeboc 1
1 Institut Curie, Paris.
L’
acide zolédronique est un N-biphosphonate
(N-BP) de troisième génération comportant
un cycle azoté lui conférant une activité anti-
résorption osseuse 10 000 fois supérieure à celle d’un
BP de première génération (1). Le cancer du sein est
une tumeur solide à tropisme osseux important : les
métastases osseuses sont les lésions secondaires les
plus fréquentes (environ 70 %) [2]. Outre les compli-
cations fracturaires et compressives, les métastases
osseuses altèrent la qualité de vie des patientes par
les douleurs qu’elles génèrent.
Cette revue de la littérature se propose de faire le
point sur les acquis de l’acide zolédronique dans le
cancer du sein, non seulement dans son indication
princeps, c’est-à-dire la prévention des complica-
tions des métastases osseuses, mais aussi en ce qui
concerne les données cliniques actuellement dispo-
nibles hors du contexte de ces métastases. Au-delà
de son activité d’inhibition de la résorption osseuse
via son mécanisme d’action antiostéoclastique,
l’acide zolédronique présente des résultats cliniques
laissant apparaître d’autres propriétés originales.
Acide zolédronique :
une efficacité amplement
démontrée dans la prévention
des complications liées
aux métastases osseuses
du cancer du sein
L’envahissement métastatique osseux du cancer
du sein induit une ostéolyse due à une augmentation
de l’activité des ostéoclastes stimulés par les cellules
tumorales (cercle vicieux des métastases osseuses).
Cette ostéolyse est la cause d’une morbidité impor-
tante, grave et invalidante, qui se manifeste par des
fractures, des compressions nerveuses ou médul-
laires et des douleurs chroniques, et qui implique le
recours à des traitements palliatifs telles la radio-
thérapie ou la chirurgie et l’utilisation d’antalgiques
majeurs. L’acide zolédronique, puissant inhibiteur de
la résorption osseuse, a trouvé naturellement son
développement clinique initial dans ce type de situa-
tions. L’autorisation de mise sur le marché (AMM) a
pu être obtenue dès 2001, grâce à plusieurs études
cliniques randomisées.
Acide zolédronique versus pamidronate
(Rosen et al. [3])
Publiée en 2001, cette étude randomisée en
double aveugle a inclus 1 131 patientes atteintes
de cancer du sein avec au moins une métastase
osseuse ostéolytique, sur une population totale de
1 643 sujets, dont 513 présentaient un myélome
multiple. L’acide zolédronique, à la posologie de
4 ou 8 mg i.v. toutes les 3 semaines, a été comparé
au traitement standard de l’époque (pamidronate
90 mg i.v. de 2 à 4 heures toutes les 3-4 semaines).
L’objectif principal était de comparer la fréquence
des événements osseux (fractures pathologiques,
compressions médullaires, recours à la radiothé-
rapie ou à la chirurgie) – hors hypercalcémie maligne
(HCM) – dans les trois groupes, au cours des 13 mois
de traitement et des 25 mois de suivi (3, 4). Les
critères secondaires concernaient le délai d’appari-
tion du premier événement osseux incluant ou non

Cancer
du sein
Total
Hazard-ratio (acide zolédronique 4 mg versus pamidronate)
En faveur de l’acide zolédronique En faveur du pamidronate
Myélome
multiple
0,025
0,030
0,593
p
0 0,4 0,8 1,2 1,6 1,81,410,60,2 2
Figure 1. Réduction du risque de développer un événement osseux (HCM incluses) dans
l’analyse multi-événementielle (d’après [4]).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 3 - mars 2010 | 211
Résumé
Au-delà de son activité anti-ostéoclastique et de son rôle dans le traitement des métastases osseuses
des cancers du sein, l’acide zolédronique a montré dans des essais cliniques récents des propriétés anti-
tumorales et de nouvelles perspectives dans la prévention des récidives à un stade précoce de la maladie.
Mots-clés
Acide zolédronique
Cancer du sein
Ostéopénie
Métastases osseuses
Traitement adjuvant
Highlights
Beyond its anti-ostoclastic
activity and its role in the
management of breast cancer
bone metastases, the zole-
dronic acid has shown in recent
clinical trials anti-tumoral prop-
erties and new perspectives in
the prevention of recurrence at
the initial setting of the disease.
Keywords
Zoledronic acid
Breast cancer
Osteopenia
Bone metastases
Adjuvant treatment
l’HCM, le recours à la radiothérapie et la tolérance.
Les principaux résultats de cette étude sont présentés
dans le tableau◆I. Il n’existe aucune différence signi-
ficative entre les deux doses d’acide zolédronique, ni
entre l’acide zolédronique et le pamidronate, sur le
critère principal de jugement (4). En revanche, l’acide
zolédronique retarde significativement l’apparition du
premier événement osseux de 45 jours par rapport au
pamidronate (415 jours versus 370 jours ; p = 0,047),
et rend moins fréquent le recours à la radiothérapie
(19 % versus 24 % ; p = 0,037) [tableau◆I].
L’analyse multi-événementielle selon la méthode
d’Andersen-Gill, réalisée sur la population totale des
patientes avec cancer du sein (groupe de traitement
pamidronate versus acide zolédronique 4 mg) et en
fonction du traitement associé (hormonothérapie
ou chimiothérapie), montre que l’acide zolédronique
réduit significativement le risque de développer un
événement osseux, y compris une HCM : cette réduc-
tion est de – 20 % (RR : 0,79 ; p = 0,025) par rapport
au pamidronate (figure◆1).
Les données de cette étude ont aussi été analysées
rétrospectivement sous l’angle des marqueurs de
résorption osseuse tel le N-télopeptide du collagène
de type I (NTX-I) urinaire (5). La corrélation entre
diminution du NTX sous acide zolédronique et survie
des patientes a été recherchée. La valeur de norma-
lité du NTX a été fixée au-dessous de 64 mmol/
mmol de créatinine. Les patientes traitées par acide
zolédronique ont été réparties en 3 groupes, selon
leurs valeurs initiales de NTX, puis selon celles obte-
nues à 3 mois de traitement :
➤ groupe E-N (NTX élevé au départ et normalisé
à 3 mois) ;
➤groupe E-E (élévation du NTX aux 2 temps) ;
➤groupe N-N (NTX normal aux 2 temps).
En termes de descriptif de la population,
196 patientes (59,7 %) avaient des taux initiaux de
NTX élevés : après 3 mois de traitement par acide
zolédronique, 76 % d’entre elles (n = 149) présen-
taient une normalisation de cette valeur (groupe
E-N). Trente et une patientes ont été intégrées dans
le groupe E-E en raison de taux de NTX initiale-
ment élevés et persistants à 3 mois. Enfin, parmi les
132 patientes ayant un taux initial de NTX normal,
124 (93,9 %) ont conservé ce taux normal à 3 mois
(groupe N-N) ; une seule patiente a présenté une
élévation de son taux de NTX sous traitement.
Tableau I. Principaux résultats d’efficacité de l’étude acide zolédronique versus pamidronate sur la population de patientes
avec cancer du sein à 25 mois de suivi (d’après [4] ; dossier AMM Clinical Study Report 010).
Pamidronate
(n = 555)
Acide zolédronique
(n = 561)
p
Patientes avec EO* 51% 47% 0,243
Délai d’apparition du 1er EO* 370 jours 415 jours 0,047
Patientes ayant eu recours à la radiothérapie 24% 19% 0,037
* EO: événement osseux, défini par une fracture pathologique, une compression médullaire, un recours à la radiothérapie ou à la chirurgie, hors
hypercalcémie maligne (HCM).

Mois
80
60
40
20
0
100
Décès (%)
0
Analyse de la survie à 3 mois selon Kaplan-Meier en fonction du niveau de NTX initial.
E-N : patientes avec NTX élevé qui se normalise à 3 mois.
E-E : patientes avec NTX élevé qui persiste.
N-N : patientes avec NTX initial et NTX à 3 mois normaux.
E-N (36 à risque, 27 événements)
E-E (160 à risque, 79 événements)
N-N (132 à risque, 49 événements)
12 18 2115963 24
Figure 2. Survie médiane selon le taux initial de NTX et son évolution sous acide zolé-
dronique (d’après [5]).
1,10
n = 113 n = 114
0,63
Acide
zolédronique 4 mg
Placebo
p = 0,016
Figure 3. Résultat sur le critère principal (taux
d’événements osseux par patiente et par année,
hors HCM) de l’étude acide zolédronique 4 mg versus
placebo (d’après [6]).
212 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 3 - mars 2010
Acide zolédronique dans le cancer du sein : au-delà des métastases osseuses
MISE AU POINT
La figure◆2 illustre l’analyse de la survie selon la
méthode de Kaplan-Meier selon le taux de NTX
dans les 3 groupes précédemment définis : la durée
médiane de survie est de 901 jours (IC95 : 800-non
atteinte) en cas de NTX initial normal, versus
719 jours (IC
95
: 578-858) en cas de NTX élevé à
l’entrée dans l’étude (p = 0,0068). Dans le groupe
E-N, la médiane de survie est de 790 jours (IC
95
:
696-non atteinte), versus 446 jours dans le groupe
E-E (IC95 : 303-757 ; p = 0,0004).
La valeur du NTX à 3 mois de traitement est signi-
ficativement corrélée à l’évolution clinique : sa
normalisation est associée à une diminution signi-
ficative du risque d’événement osseux ultérieur
(RR : 0,504 ; IC
95
: 0,318-0,798 ; p = 0,0034) et à
une survie prolongée (réduction du risque de décès
de 55 % ; RR : 0,454 ; IC95 : 0,293-0,704 ; p = 0,0004)
par rapport à la persistance du taux élevé de NTX.
De même, la normalisation du NTX à 3 mois est
significativement corrélée à une réduction du risque
de première fracture ou de chirurgie ultérieure (RR :
0,486 ; IC
95
: 0,294-0,805 ; p = 0,005) et de recours
à la radiothérapie.
Acide zolédronique versus placebo (Kohno
et al. [6])
Cette autre étude randomisée en double aveugle
comparant acide zolédronique 4 mg versus placebo
a évalué l’incidence des événements osseux (hors
HCM), définie par le nombre d’événements osseux
par année et par patiente (critère principal) [6].
Une population de 228 femmes japonaises ayant
déjà présenté au moins un événement osseux a
été évaluée au terme des 12 mois de traitement de
l’étude. Parmi les critères secondaires, le score de la
douleur a notamment été pris en compte.
Comme le montrent le tableau◆II et la figure◆3,
l’acide zolédronique réduit de façon significative le
taux de complications osseuses par année (1,10 sous
placebo versus 0,63, soit une diminution de 43 %,
p = 0,016) [figure◆3]. Dans la sous-population des
patientes avec antécédent de fracture pathologique,
le taux ajusté prenant en compte ces événements
antérieurs est de 0,61 (p = 0,027, test de permu-
tation), indiquant que l’acide zolédronique réduit
le taux d’événements osseux de 39 % (tableau◆II).
L’analyse multi-événementielle sur le risque d’évé-
nements osseux (hors HCM) révèle une réduction
du risque de 41 % (p = 0,019) versus placebo. Le
délai médian d’apparition du premier événement
osseux est significativement augmenté par l’acide
zolédronique (non atteint versus 364 jours dans le
groupe placebo ; p = 0,07). De plus, l’évolution de la
Tableau II. Acide zolédronique 4 mg versus placebo : résumé des autres résultats d’efficacité
(d’après [6]).
Nombre d’EO*/année/
patiente
Taux d’EO*
(hors HCM)
Incidence d’EO*
(hors HCM)
p
Acide zolédronique
n = 114
Placebo
n = 113
Taux
non ajusté
Taux
ajusté**
Toutes patientes 0,63 1,10 0,57 – 0,016
Patientes avec fracture
pathologique antérieure
1,55 1,91 0,81 0,61 0,027
Patientes sans fracture
pathologique antérieure
0,33 0,78 0,43 – –
*EO: fracture pathologique, compression médullaire, recours à la radiothérapie ou à la chirurgie (hors HCM).
** Taux ajusté prenant en compte la survenue de fractures antérieures.

Semaines
0,8
0,6
0,4
0,2
– 0,2
0,0
– 0,4
– 0,6
– 0,8
– 1,0
1,0
Échelle BPI
0
Acide zolédronique 4 mg
Placebo
*
*******
*
****
20 24 32 36 40 44 482812 1682 4 52
Figure 4. Évolution de la variation moyenne du score de l’échelle BPI selon le groupe
traité (acide zolédronique 4 mg versus placebo) et selon le temps par rapport aux
valeurs initiales (d’après [6]).
RANDOMISATION
* Début du traitement déterminé par toute valeur du T-score de la hanche < –2, par toute fracture clinique non liée
à un trauma, ou toute fracture diagnostiquée à la radiologie à 36 mois.
0 1 an
Analyse primaire
2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
Analyse finale
Acide zolédronique d’emblée (4 mg i.v. tous les 6 mois)
+ létrozole (2,5 mg/jour)
Acide zolédronique en administration retardée* (4 mg i.v. tous les 6 mois)
+ létrozole (2,5 mg/jour)
Figure 5. Descriptif des études Z-FAST et ZO-FAST (d’après [7-9]).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 3 - mars 2010 | 213
MISE AU POINT
douleur montre une amélioration majeure du score
de l’échelle Brief Pain Inventory (BPI) par rapport au
groupe placebo (figure◆4).
En ce qui concerne la tolérance, aucune des deux
études n’a mis en évidence de différence significative
entre l’acide zolédronique et le pamidronate sur la
tolérance rénale (0,4 % d’augmentation de la créati-
nine atteignant un grade 3-4 sous acide zolédronique
versus 1,9 % sous pamidronate) [3, 4]. Dans l’étude
de Kohno comparant acide zolédronique et placebo
(6), la fonction rénale (créatininémie) n’était pas
significativement différente entre les 2 groupes. Une
variation du taux de β2-microglobuline de significa-
tivité incertaine (car non corrélée à une élévation de
la créatinine) était observée sous acide zolédronique.
Aucun cas d’ostéonécrose de la mâchoire n’était
rapporté dans les 2 études.
Acide zolédronique :
une activité antiostéoclastique
pour prévenir la perte osseuse
induite par l’hormonothérapie
adjuvante du cancer du sein
Parallèlement au développement des indications
des N-BP en oncologie, ces agents sont apparus
comme étant également capables de réduire la perte
de densité minérale osseuse (DMO) induite par la
déprivation androgénique ou estrogénique. Certains
agents hormonaux utilisés dans le traitement adju-
vant du cancer du sein – tels les agonistes de la
LH-RH et les inhibiteurs de l’aromatase (IA) – sont
susceptibles d’induire une ostéopénie : l’acide zolé-
dronique, du fait de son action antiostéoclastique
sur l’os sain ou envahi, a donc été évalué dans ce
contexte d’hormonothérapie adjuvante par létrozole,
en prévention de la perte de DMO induite par ce
type d’hormonothérapie.
Deux études jumelles, Z-FAST (États-Unis et
Canada) et ZO-FAST (Europe, Europe de l’Est, Asie,
et Amérique du Sud), ont étudié l’administration
d’acide zolédronique utilisé d’emblée avec le létro-
zole en adjuvant (4 mg i.v. tous les 6 mois sur 5 ans ;
n = 833 patientes) versus un traitement retardé
(même posologie, mais le traitement est initié dès
l’apparition d’un T-score de l’extrémité supérieure
du fémur ou vertébral ≤ 2 ou dès la survenue d’une
fracture non traumatique ; n = 834). Le schéma de
cette étude randomisée est décrit dans la figure◆5
(7-9). Le létrozole était délivré à la posologie usuelle
de 2,5 mg per os pour une durée de traitement de
5 ans. Une supplémentation en calcium et en vita-
mine D était administrée à toutes les patientes.
L’objectif principal de l’étude était la comparaison
du pourcentage de variation de la DMO à 12 mois
au niveau lombaire (L1 à L4) entre les 2 groupes de
traitement. Les critères secondaires concernaient le
pourcentage de variation du T-score au niveau de la
hanche, la variation des NTX urinaires et des phos-
phatases alcalines osseuses, l’incidence des fractures
et la survie sans événement, ainsi que la tolérance.
La figure◆6 illustre les pourcentages moyens de
variation des T-scores de la hanche et du rachis
lombaire à 1 an, en fonction des 2 groupes de trai-
tement (n = 300 patientes dans chaque groupe).
Elle montre une augmentation de la DMO au niveau
des 2 T-scores dans le groupe traité par acide zolé-
dronique d’emblée, alors que, dans le groupe traité
avec délai, une ostéopénie est observée. Les diffé-
rences à 12 mois sont hautement significatives sur
ce paramètre.
Dans le groupe acide zolédronique traité de façon
retardée, 12,6 % des patientes avec une DMO
normale à l’inclusion ont présenté une ostéopénie

1
0,5
2
p < 0,0001
Administration d’emblée
Administration retardée
DMO : densité minérale osseuse.
1,5
2,5
0
Pourcentage moyen de variation de la DMO à 6 et 12 mois
– 1,5
– 2
6 mois 12 mois 6 mois 12 mois
– 0,5
– 1
– 2,5
– 3
– 3,5
Rachis lombaire Hanche
Figure 6. Pourcentage
moyen de variation
des T-scores (vertèbres
lombaires et hanche)
en fonction des groupes
de traitement dans
les études Z-FAST et
ZO-FAST (d’après [7-9]).
40
20
80
Acide zolédronique administré d’emblée
Acide zolédronique en administration retardée
HR = 0,573
Log-rank p = 0,0183
(analyse stratifiée)
60
100
00 6 12 18 24 30
831
830
Nombre de patients à risque :
Administration d’emblée
Administration retardée
805
805
764
784
731
747
561
568
185
189
Survie sans événement (%)
Temps (mois)
Figure 7. Survie sans événement à 2 ans dans l’étude adjuvante Z-FAST/ZO-FAST (d’après [10]).
214 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 3 - mars 2010
Acide zolédronique dans le cancer du sein : au-delà des métastases osseuses
MISE AU POINT
faible à modérée à un an, et 14,8 % ont présenté
une ostéopénie sévère. L’analyse à 24 mois, exposée
en 2009 à Saint-Gall, concernait les critères secon-
daires des fractures et de la survie sans événement
sur une population de 1 667 femmes (10). À 24 mois,
154 patientes sur 834 (soit 19 %) du groupe traite-
ment retardé avaient entamé un traitement par acide
zolédronique. Il n’existait aucune différence significa-
tive sur l’incidence des fractures entre les 2 groupes :
3,1 % dans le groupe acide zolédronique d’emblée
et 3,5 % dans le groupe administration retardée.
Dans le groupe acide zolédronique d’emblée, les
fractures étaient plus fréquentes en cas d’ostéopénie
à l’inclusion, alors que c’était l’inverse dans le groupe
administration retardée. L’analyse de la survie sans
événement selon Kaplan-Meier et suivant le modèle
de Cox (prise en compte d’une chimiothérapie admi-
nistrée) a montré que l’administration d’acide zolé-
dronique d’emblée améliorait significativement la
survie sans événement par rapport au traitement
retardé (HR = 0,593 ; IC95 : 0,358-0,916 ; p = 0,0183)
[figure◆7]. La réduction du risque à 2 ans atteint
43 % avec l’administration d’emblée.
De plus, le taux de rechute du cancer du sein est
significativement réduit dans le groupe administra-
tion d’emblée versus administration retardée (0,84 %
versus 1,9 % ; p = 0,04), de même que l’incidence des
rechutes ou décès (1,1 % versus 2,3 % ; p = 0,0396).
Ces résultats cliniques viennent souligner à nouveau
l’existence d’un éventuel effet antitumoral extra-
osseux de l’acide zolédronique, indépendant de son
activité antirésorption osseuse.
Sur le plan de la tolérance, le taux d’ostéonécrose
mandibulaire a été de 0,06 %, avec un seul cas sur
830 patientes traitées observé dans le groupe ayant
reçu l’acide zolédronique d’emblée. Au niveau rénal, le
traitement a été bien toléré (aucun grade 3-4) ; seuls
2 cas dans chaque groupe de grade 1-2 ont justifié
l’interruption du traitement. Sept cas de fibrillation
auriculaire de grade 3-4 ont été rapportés (3 dans le
bras traitement d’emblée et 4 dans le bras traitement
retardé), qui ont tous conduit à l’arrêt du traitement.
Les autres effets indésirables sont ceux attendus
dans cette population de femmes ménopausées,
sans différence entre les 2 groupes de traitement.
Acide zolédronique en adjuvant
dans la prévention des rechutes
du cancer du sein : un effet
antitumoral cliniquement étayé
Un faisceau d’arguments issus d’études fondamen-
tales et précliniques s’est accumulé, concernant
l’existence d’une activité antitumorale directe et
indirecte de l’acide zolédronique (11-13). Dans l’essai
Z-FAST/ZO-FAST, une diminution significative des
rechutes du cancer du sein a été observée dans le
groupe traité par acide zolédronique d’emblée avec
le létrozole en adjuvant. Les résultats des études
cliniques de Mistakidou et al. et de Gnant et al. (14,
15) ont mis en évidence un effet de prévention des
métastases, non seulement osseuses, mais aussi
au niveau des autres sites. Le concept d’un poten-
tiel antitumoral de l’acide zolédronique montré
en préclinique s’est donc trouvé conforté par les
résultats cliniques obtenus en situation adjuvante.