Q La Lp(a) : un facteur de risque d’athérothrombose ? L Les données

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Le Courrier de l’Arcol (2), n° 1, mars 2000
Tu T. Nguyen*
*Division of endocrinology, Mayo Clinic, Rochester,
États-Unis. ** Centre de détection et de prévention de l’athéro-
sclérose, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.
L
a lipoprotéine(a) [Lp(a)] se compose d’une
lipoprotéine de faible densité (LDL) à laquelle
l’apolipoprotéine(a) [apo(a)] est liée de façon
covalente par un pont disulfure. L’apo(a) est une
glycoprotéine très hétérogène qui présente de
larges parentés de structure avec le plasminogène.
Le kringle 4 du plasminogène se répète entre 10
et 40 fois dans l’apo(a). Le niveau de Lp(a) dans
le plasma a un écart de variation de plus de 1 000.
Un certain nombre d'arguments attestent du
potentiel athérogène de la Lp(a) :
–la lipoprotéine(a) a été détectée dans les
plaques d’athérosclérose, non dans les artères
coronaires normales ;
–la majorité des études transversales et rétros-
pectives ont montré l'existence d'une association
entre une concentration élevée de Lp(a) et un
risque accru de coronaropathie ;
–les isoformes de l’apo(a), de faible densité
moléculaire, associées à une concentration élevée
de Lp(a), sont plus fréquentes chez les patients
présentant une maladie cardiovasculaire ;
–les études prospectives ne sont pas toutes
concordantes en ce qui concerne la valeur
prédictive de la Lp(a) dans les maladies cardio-
vasculaires. Cela est peut-être dû aux différences
de condition de stockage des prélèvements, à la
variabilité des dosages ou à la différence des
populations étudiées. Toutefois, si l’on considère
toutes les études prospectives qui ont mesuré la
concentration de Lp(a), dans des prélèvements
frais, par dosage immunologique ou électropho-
rèse (méthodes qui ne sont pas affectées par la
taille des isoformes), celles-ci ont montré de
manière invariable que la Lp(a) est un facteur
prédictif indépendant de maladie cardiovasculaire
dans les populations de race blanche.
QUESTION/RÉPONSE
La Lp(a) : un facteur de risque d’athérothrombose ?
Les données
épidémiologiques actuelles,
ainsi que les conditions
de réalisation des études,
apportent-elles suffisamment
d’arguments pour affirmer
le rôle de la lipoprotéine(a)
[Lp(a)] comme facteur
de risque cardiovasculaire ?
.../...
Q
u’est-ce qu’un facteur de risque ? Il s’agit
d’une variable associée avec un risque de
survenue d’un événement. Cette variable peut
être clinique ou biologique. Elle est associée avec
la survenue d’un événement cardiovasculaire
lorsqu’il s’agit d’un facteur de risque cardiovas-
culaire. On confond souvent facteur et mar-
queur ; un marqueur de risque peut passivement
être associé avec une maladie sans qu’il permet-
te de prédire vraiment son déroulement. Pour
parler de facteur, il doit exister une relation entre
la maladie et le facteur, et la modification de ce
dernier facteur doit influencer le risque de sur-
venue de la maladie. D’autre part, il faut diffé-
rencier les facteurs de risque modifiables des
non modifiables (sexe, âge, antécédents fami-
liaux). D’autres critères sont parfois nécessaires
pour préciser la relation entre la maladie et le
facteur : la temporalité, les modèles animaux. La
Lp(a) ne satisfait pas à ces critères. Tout d’abord,
dans l’ensemble, les études n’ont pas montré de
façon constante que la Lp(a) était un facteur de
risque. En ce qui concerne les études transver-
sales ou rétrospectives, ne sont publiées que
celles qui montrent des résultats positifs (lors-
qu’elles sont négatives, ces études ne sont ni
soumises, ni publiées). Pour les études prospec-
tives, les résultats sont moins optimistes que lors
des premières études transversales. D’un point
de vue fondamental, l’action physiologique de la
Lp(a) n’est toujours pas connue. Enfin, la Lp(a)
appartient plutôt au groupe des facteurs de
risque non modifiables du fait de la stabilité de
ses taux. D’ailleurs, malgré l’utilisation des thé-
rapeutiques hypolipémiantes, dans les rares
études où son taux a été modifié, la baisse du
LDL-cholestérol suffisait à expliquer la diminu-
tion des événements ! ■
Ph. Giral**, S. Gombert**

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L’évaluation biologique
de la lipoprotéine(a),
bien que non encore
standardisée, se justifie-t-elle
chez les sujets à haut risque
cardiovasculaire ?
Une simple détermination
de la concentration
plasmatique de Lp(a)
suffit-elle à affirmer
un surcroît de risque
cardiovasculaire ?
Le risque relatif associé à une concentration éle-
vée de Lp(a) est respectivement d’environ 1,9 et
1,6 pour les hommes et les femmes. ■
C
omme les méthodes de dosage de la Lp(a) ne
sont pas standardisées, l’évaluation des taux
plasmatiques de Lp(a) ne doit pas être utilisée
pour effectuer un dépistage dans la population
générale. Toutefois, ce dosage peut s’avérer utile
pour décider d’un traitement, du moins chez les
patients qui :
–ont un risque important de maladie cardio-
vasculaire (antécédents familiaux de maladie
cardiovasculaire prématurée ou sujets présentant
les stigmates d’athérosclérose lors d’examens non
invasifs, tels que le scanner détectant des calcifi-
cations coronariennes) ;
–ont déjà une maladie cardiovasculaire, tout par-
ticulièrement si celle-ci est précoce. Chez les
patients de race noire, le rôle de la Lp(a) est sujet
à plus de controverses et n’a pas encore été bien
défini. Il serait préférable d’utiliser une technique
de dosage cliniquement validée lors d’études épi-
démiologiques et d’éviter un stockage prolongé
des prélèvements sanguins. ■
D
es informations récentes fournies par l’étude
prospective de Bruneck suggèrent que, dans
les lésions vasculaires précoces, une concentration
élevée de Lp(a) contribue à l’accumulation
de lipides dans la paroi vasculaire en synergie avec
un niveau élevé de LDL-C (supérieur à 1,30 g/l).
Dans les lésions avancées, la Lp(a) peut jouer un
rôle antifibrinolytique (activité proprothrombo-
tique) qui semble dépendre de la taille des iso-
formes de l’apo(a). En fait, il a été démontré que
les isoformes d'apo(a), de faible poids moléculaire,
sont un puissant prédicteur des sténoses avancées,
tout particulièrement quand elles sont associées à
des taux circulants élevés de Lp(a). On a observé
un risque de coronaropathie accru chez les sujets
présentant l’association d’une concentration éle-
vée de Lp(a) (supérieure à 0,32 g/l) et des iso-
formes d’apo(a) de faible poids moléculaire.
Ainsi, une évaluation plus complète du profil de
risque pourrait être obtenue par l’association
d’une détection du taux plasmatique de Lp(a) et
des isoformes d’apo(a), ces dernières n’étant pas
rentables dans l’immédiat. ■
L’
évaluation biologique de la Lp(a) ne se justi-
fie pas, même chez les patients à haut risque
cardiovasculaire car, d’une part, les autres fac-
teurs de risque ne sont pas correctement pris en
charge (voir étude EUROASPIRE) et, d’autre part,
la multiplication des dosages biologiques ne peut
que compliquer la prise en charge des patients à
risque. Celle-ci repose avant tout sur la lutte
contre les quatre facteurs de risque principaux.
Les patients qui n’ont aucun des ces quatre fac-
teurs représentent une minorité, dans laquelle on
peut aussi donner le fibrinogène, la CRP, l’homo-
cystéine et la Lp(a). Il est sûr que le manque de
standardisation du dosage de la Lp(a) rend enco-
re plus difficile son dosage en routine. Voir
l’exemple des apolipoprotéines, apoB ou apoAI,
potentiellement intéressantes qui, du fait de la
multiplicité des dosages, ne peuvent être utilisées
pour le suivi des patients à risque lipidique. ■
L
a simple détermination de la concentration
plasmatique de Lp(a) ne suffit pas à affirmer un
surcroît de risque cardiovasculaire puisque, dans la
plupart des cas, il est nécessaire qu’il y ait une aug-
mentation associée du LDL-cholestérol ; en effet,
c’est surtout chez les patients avec une concentra-
tion de LDL-cholestérol élevée que la Lp(a) a été
associée avec un surcroît de maladie cardiovascu-
laire. Il faut remarquer que le LDL-cholestérol est
calculé d’après la formule de Friedewald, qui ne
soustrait pas le cholestérol porté par la Lp(a). Pour
cela, il est nécessaire de modifier la formule et
d’utiliser celle de Dahlen. Par ailleurs, la taille de
l’isoforme de l’apolipoprotéine(a) est inversement
corrélée au niveau plasmatique de Lp(a), dans cer-
taines études, la détermination de l’isoforme
apporte des précisions supplémentaires. Ce dosa-
ge n’est pas envisageable en pratique clinique de
routine. ■
.../...

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QUESTION/RÉPONSE
Une concentration
plasmatique de
Lp(a) < 0,30 g/l définit-elle
un seuil cohérent de risque
cardiovasculaire ?
Une augmentation
de la lipoprotéine (a)
circulante justifie-t-elle
des mesures thérapeutiques
spécifiques ?
D
ans la plupart des études, des concentrations
élevées de Lp(a) dans les populations de race
blanche sont définis comme étant supérieurs au
1/80epercentile, correspondant à une quantité
de Lp(a) comprise dans une fourchette de 0,2 à
0,4 g/l. Cette large fourchette peut être due aux
variations dans les méthodes utilisées pour mesu-
rer la Lp(a) ou dépendre de la population étudiée.
Par conséquent, une valeur limite arbitraire serait
une concentration de Lp(a) de 0,2 g/l (à peu près
l’équivalent d’une concentration de cholestérol de
la Lp(a) de 0,05 g/l). ■
D
evant une élévation de concentration de la
Lp(a), il faut tout d’abord en éliminer les
causes secondaires : les maladies inflammatoires
concomitantes (en phase aiguë), l’hyperthyroïdie,
l’acromégalie ou un traitement à base d’hor-
mones de croissance, l’insuffisance rénale et
l’existence d’une protéinurie. De plus, il a été
rapporté que le troglitazone et l’isotrétinoïne sont
deux médicaments susceptibles d'augmenter les
taux circulants de Lp(a).
Les traitements susceptibles d’abaisser la concen-
tration plasmatique de Lp(a) se limitent actuelle-
ment à l’hormonothérapie substitutive chez les
femmes ménopausées – la Lp(a) peut augmenter
de 10 à 30 % lors de carences estrogéniques – ou
la prise d’acide nicotinique – 4 g/jour abaissent la
concentration de Lp(a) de 40 %. On a égale-
ment rapporté que les androgènes et les anaboli-
sants stéroïdiens diminuent la concentration de
Lp(a). Les huiles de poisson à dose pharmacolo-
gique peuvent aussi produire une légère diminu-
tion de la concentration de Lp(a). Il nous manque
actuellement des moyens plus efficaces pour
abaisser la concentration de Lp(a) afin de conce-
voir des essais randomisés contrôlés.
Dans cette perspective, on peut envisager deux
approches thérapeutiques :
–on peut considérer que la Lp(a) est un facteur de
risque de maladie cardiovasculaire additif non
modifiable, et il faut donc se concentrer sur une
diminution plus agressive du LDL-C. Il a été suggé-
ré que la diminution de LDL-C seule réduit les
risques attribuables à la Lp(a). Toutefois, dans l’étu-
de 4S de prévention secondaire, les concentrations
de Lp(a) étaient les indices d’événements corona-
riens et de mort, même dans le groupe qui était
traité par la simvastatine. La diminution de LDL-C
peut être une approche raisonnable pour la préven-
tion de la progression d’une athérothrombose
précoce chez des patients qui ont une concentra-
tion élevée de Lp(a). Ainsi, chez les sujets ne pré-
L
e seuil de 0,3 g/l, retenu comme celui au-
dessus duquel la concentration de Lp(a) repré-
sente un risque cardiovasculaire, n’est pas aussi
précis que cela car, dans l’ensemble des études, il
s’agit d’une fourchette de 0,2 à 0,4 g/l. Vu les pro-
blèmes de standardisation du dosage de la Lp(a), il
est donc difficile de retenir un seuil. Enfin, il ne faut
pas oublier qu’une étude a montré que les cente-
naires avaient une concentration de Lp(a) très
élevée, ce qui est encore un argument supplémen-
taire contre sa responsabilité comme facteur de
risque des maladies cardiovasculaires. ■
L’
augmentation plasmatique du taux de Lp(a)
ne justifie pas de mesure thérapeutique spé-
cifique car il n’en existe aucune, sauf l’épuration
par aphérèse. Certains médicaments abaissent le
LDL-cholestérol et abaissent parallèlement la
Lp(a), comme le traitement hormonal substitutif
de la ménopause, l’acide nicotinique ou les
fibrates, comme l’ont montré certaines études.
Cependant, il n’existe aucune étude qui ait mon-
tré qu’une baisse médicamenteuse de la Lp(a)
entraînait une réduction des événements cardio-
vasculaires ou de leurs récidives.
En conclusion, la Lp(a) n’a pas encore gagné ses
galons de facteur de risque cardiovasculaire. Le
paradoxe qui consiste à dire : “Il faut abaisser le
LDL-cholestérol quand la Lp(a) est élevée” est
double :
– si la Lp(a) est élevée, cela signifie que le LDL
n’est pas aussi élevé que ne le donne le calcul sui-
vant la formule de Friedewald ;
– donc, les statines, qui sont utilisées en général
en cas d’augmentation du LDL-cholestérol, ne
seront pas très efficaces, puisqu’elles ne modi-
fient pas le taux de Lp(a).
La Lp(a) est une lipoprotéine très intéressante
dont personne ne connaît le rôle physiologique
dans l’organisme. La découverte de sa fonction
permettrait peut-être d’apporter des arguments
supplémentaires en faveur de son rôle comme
facteur de risque cardiovasculaire. ■
.../...

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Le Courrier de l’Arcol (2), n° 1, mars 2000
sentant pas de maladie cardiovasculaire, il faudrait
faire baisser la concentration de LDL-C de sorte
à obtenir une valeur inférieure à 1,30 g/l
(3,3 mmol/l) ;
– on peut envisager le choix d’un traitement pour
abaisser conjointement les concentrations de
Lp(a) et de LDL-C.
Plus particulièrement chez les patients souffrant de
maladie cardiovasculaire avancée, outre la diminu-
tion de LDL-C à une valeur inférieure à 1g/l
(2,6 mmol/l), il faudrait abaisser le taux plasma-
tique de Lp(a) afin de diminuer son potentiel pro-
thrombotique. Dans cette situation, la détection des
isoformes d’apo(a) peut s’avérer utile pour établir le
profil de risque. Il serait indiqué d’utiliser l’acide
nicotinique ou l’hormonothérapie substitutive chez
la femme ménopausée. L’approche qui consiste à
diminuer la Lp(a) est confortée par des résultats
préliminaires issus de l’étude HERS qui suggèrent
que, chez les femmes coronariennes ayant une
concentration élevée de Lp(a), un traitement estro-
progestatif réduit considérablement le risque d’épi-
sode coronarien et la mortalité ; le risque coronarien
est réduit chez les femmes dont le taux de Lp(a) est
diminué en moyenne de 0,088 g/l (OR 0,60 [0,40-
0,90] ; p = 0,01) (Shlipak et coll. Circulation1999 ;
100 (I-532) : 2805).
En dernier ressort, on peut envisager l’aphérèse.
Ainsi, on a rapporté que le traitement par immuno-
absorption de Lp(a) par des anticorps spécifiques
de moutons réduit significativement la concen-
tration de Lp(a) de 1,70 g/l à moins de 0,30 g/l
chez un patient présentant une coronaropathie
précoce sévère. Ce traitement, poursuivi pendant
deux ans, permet la régression de la sténose
coronarienne de plus de 50 % et arrête la pro-
gression de la maladie athéromateuse. ■
.../...