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MISE AU POINT
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La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 1 - janvier-février 2005
L
e cancer de la prostate (CaP) (adénocarcinome prosta-
tique) est aujourd’hui un problème de santé publique
de premier plan, comme en témoignent les données épi-
démiologiques (incidence selon le réseau FRANCIM en 2000 :
40 309 cas ; mortalité en 2000 : 10 104 cas) (1).
Deux facteurs sont principalement en cause dans l’émergence de
ce problème : le dosage sanguin du PSA, qui permet le diagnos-
tic à un stade plus précoce avant l’apparition des symptômes et
est utilisé en routine depuis la fin des années 1980, et l’allonge-
ment de la durée de vie (1).
Cancer rare avant 50 ans, la fréquence du CaP croît fortement
avec l’âge (1).
Si plus de 75 % des nouveaux cas de cancers sont diagnostiqués
après 65 ans, le dosage du PSA conduit à la découverte du can-
cer de la prostate plus tôt dans la vie et à un stade plus précoce.
Ainsi, les formes localisées ou localement avancées ont aug-
menté fortement aux dépens des formes métastasées (2).
Selon les données issues de l’enquête CCAFU-FRANCIM
incluant 798 patients (n = 798), la répartition entre les stades est
la suivante : stades T1-T2 : 60,1 % ; stades T3-T4 : 15 % ; N+,
M+ : 17 % ; stade inconnu : 7,8 % (3).
Le cancer localement avancé de la prostate est un cancer à haut
risque de progression locale, métastatique et de décès (4). Ainsi,
si le risque de progression métastatique à 10-15 ans est de
13-20 % pour les stades T1-T2, il peut atteindre 34 % pour les
stades T3. De la même façon, la survie globale et la survie
spécifique à 10-15 ans sont inférieures pour les stades T3-T4 par
rapport aux stades T1-T2 (5).
Enfin, une étude suédoise incluant 514 patients a montré que 70 %
des patients T4 décédaient du fait de leur cancer (6).
À l’époque où les études cliniques ont été menées, la radiothé-
rapie était le traitement de référence pour les stades localement
avancés (7).
Cependant, les résultats obtenus après irradiation externe seule
étant décevants (8), deux approches thérapeutiques ont fait l’objet
d’évaluations pour améliorer les résultats de la radiothérapie sur
ces tumeurs de mauvais pronostic : la première se propose d’aug-
menter la dose délivrée sur le volume cible au-delà de 70 Gy en
utilisant la technique d’irradiation conformationnelle ; la
deuxième consiste à associer la radiothérapie externe à une hor-
monothérapie, de façon à diminuer le taux d’échec local, et à éli-
miner les micrométastases hormonodépendantes à distance du
volume cible (8, 9).
Quatre études de phase III comparant les effets de la radiothéra-
pie externe seule versus radiothérapie externe + goséréline 3,6 mg**,
analogue de la LH-RH, chez des patients atteints d’un cancer de
la prostate localement avancé, ont fait l’objet de plusieurs publi-
cations (8, 10, 11, 13).
Trois de ces études randomisées ont été rapportées par le
Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (10, 11, 13),
une par la European Organisation for Research and Treatment
of Cancer (EORTC) (8). Leurs résultats sont présentés ci-dessous.
L’ASSOCIATION RADIOTHÉRAPIE EXTERNE-GOSÉRÉLINE
EN NÉOADJUVANT VERSUS RADIOTHÉRAPIE SEULE
L’étude RTOG 86-10 (10)
Dans l’étude RTOG 86-10, étude de phase III, multicentrique,
randomisée, 456 patients porteurs d’une tumeur volumineuse
(≥25 cc) de stade T2 ou T3-T4 ont été randomisés en deux bras :
un bras radiothérapie seule (n = 230) et un bras radiothérapie
externe + hormonothérapie combinée par goséréline et antiandro-
gène non stéroïdien commencé deux mois avant l’irradiation et
poursuivi tout au long de celle-ci (n = 226).
Les patients ont été traités à raison de 4-5 séances par semaine
et ont reçu 1,8-2 Gy par séance.
Le volume cible prostatique a reçu une dose totale de 65 à 70 Gy
et les aires ganglionnaires de 44 à 46 Gy.
La goséréline a été administrée par voie sous-cutanée toutes les
quatre semaines.
Intérêt de l’association radiothérapie externe-
goséréline dans le traitement du cancer
de la prostate localement avancé
Interest of external radiotherapy-goserelin association
in the treatment of locally advanced prostate cancer
● P. Pommier*
* Service de radiothérapie, centre Léon-Bérard, Lyon.
** Ce schéma d’administration est devenu obsolète depuis la mise sur le marché
de la goséréline 10,8 mg administrée par voie sous-cutanée une fois tous les trois mois.

MISE AU POINT
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Le principal critère d’efficacité était le contrôle local. La durée
médiane de suivi a été de 6,7 ans toutes populations confondues
et de 8,6 ans chez les patients vivants.
À 8,6 ans, la supériorité du bras association radiothérapie + hor-
monothérapie sur le bras radiothérapie seule est démontrée en
termes de :
– contrôle local (42 % versus 30 % ; p = 0,016) ;
– métastases à distance (45 % versus 34 % ; p = 0,04) ;
– survie sans progression (33 % versus 21 % ; p = 0,004) ;
– survie sans progression biochimique (PSA < 1,5 ng/ml) (24 %
versus 10 % ; p < 0,0001) ;
–mortalité spécifique (31 % versus 23 % ; p = 0,05).
Il n’existe pas de différence significative en ce qui concerne la
survie globale (respectivement 53 % et 44 % dans chaque groupe ;
p=0,10).
Une analyse de survie globale après stratification en fonction du
score de Gleason a montré qu’il existait une différence signifi-
cative sur tous les critères étudiés, y compris la survie globale à
8 ans chez les patients présentant un score de Gleason 2-6 trai-
tés par association radiothérapie + hormonothérapie par rapport
à ceux traités par radiothérapie seule (survie globale : 70 % versus
52 % ; p = 0,015).
Chez les patients présentant un score de Gleason 8-10, l’asso-
ciation n’a pas significativement amélioré le contrôle locorégional
ou la survie.
Au total, une hormonothérapie combinée associant la goséréline
et un antiandrogène non stéroïdien, administré deux mois avant
et pendant toute la durée de la radiothérapie, apporte un bénéfice
clinique significatif aux patients ayant un score de Gleason 2-6.
L’ASSOCIATION RADIOTHÉRAPIE EXTERNE-GOSÉRÉLINE
EN ADJUVANT VERSUS RADIOTHÉRAPIE SEULE
L’étude EORTC 22863 (8)
L’étude EORTC, étude de phase III, multicentrique, randomisée,
a comparé la radiothérapie externe seule à la radiothérapie externe
associée à un analogue de la LH-RH (goséréline 3,6 mg).
Quatre cent quinze patients (91 % de patients stades T3-T4 dans
les deux groupes) ont été randomisés en deux bras : un bras radio-
thérapie seule (n = 208) et un bras radiothérapie externe + gosé-
réline (n = 207).
Les patients ont été traités à raison d’une séance par jour, cinq jours
par semaine, pendant sept semaines : le premier volume cible
(pelvis entier) a reçu une dose totale de 50 Gy et le deuxième (pros-
tate et glandes séminales) une dose complémentaire de 20 Gy.
La goséréline a été administrée par voie sous-cutanée toutes les
quatre semaines à partir du premier jour de l’irradiation pelvienne
et pendant trois ans.
Par ailleurs, un antiandrogène a été administré une semaine avant
la première injection de goséréline et pendant un mois afin de
prévenir le risque de flare-up.
Le principal critère d’efficacité était la survie sans progression à
cinq ans.
La durée médiane de suivi a été de 66 mois.
La supériorité du bras association radiothérapie + hormonothéra-
pie sur le bras radiothérapie seule est démontrée en termes de :
– survie sans progression clinique (taux de patients sans pro-
gression clinique à 5 ans : 74 % versus 40 % ; RRR [réduction
du risque relatif] : 66 % ; p < 0,0002) ;
– taux de survie globale (78 % versus 62 % ; p = 0,0002 ; RRR : 49 %) ;
– taux de survie spécifique (94 % versus 79 % ; p = 0,0001 ; RRR :
74 %) ;
– incidence cumulative des métastases à distance (9,8 % versus
29,2 % ; p < 0,0001) ;
– incidence cumulative des échecs locorégionaux (1,7 % versus
16,4 % ; p < 0,0001) ;
– taux de survie sans progression biochimique (76 % versus 45 % ;
RRR : 58 % ; p < 0,0001).
Dans le cadre du traitement associant radiothérapie + hormono-
thérapie, la réduction du risque relatif de progression clinique à
cinq ans est, par rapport à la radiothérapie seule, respectivement
de 88 % (p = 0,0508) chez les patients à risque faible (absence
de facteur de risque ou seulement OMS > 0), de 72 % (p = 0,0001)
chez les patients à risque intermédiaire (seulement grade G3 de
l’OMS ou seulement PSA > 2,5 LSN) et de 61 % (p = 0,0001)
chez les patients à haut risque (deux facteurs de risque ou plus).
L’association de trois ans d’hormonothérapie par la goséréline à
la radiothérapie externe entraîne, par rapport à la radiothérapie
seule, une amélioration significative de la survie sans progres-
sion clinique – ce quel que soit le niveau de risque des patients
inclus –, de la survie globale, de la survie spécifique, de la sur-
vie sans progression biochimique, de l’incidence cumulative des
métastases à distance et de l’incidence cumulative des échecs
locorégionaux.
L’étude RTOG 85-31 (11, 13)
L’étude RTOG 85-31, étude de phase III, multicentrique, rando-
misée, a comparé la radiothérapie externe seule à l’association
radiothérapie + hormonothérapie (goséréline 3,6 mg).
Neuf cent quarante-cinq patients T1c-T2c avec envahissement
ganglionnaire locorégional, T3 quelle que soit l’extension gan-
glionnaire régionale, pT3 ou pN+ ont été randomisés en deux
bras :
– un bras radiothérapie seule puis administration de goséréline
au moment de la rechute (n = 468) ;
– un bras radiothérapie externe + goséréline instauré la dernière
semaine de radiothérapie et maintenu jusqu’à progression (n = 477).
Les patients ont été traités à raison de 4-5 séances par semaine
et ont reçu 1,8-2 Gy par séance. Le pelvis et les aires ganglion-
naires associées ont reçu une dose totale de 44-46 Gy (maximum :
50 Gy).
La prostate a reçu une dose complémentaire de 20-25 Gy et la
dose totale prescrite a été de 65-70 Gy.
Chez les patients prostatectomisés, la dose totale prescrite a été
de 60-65 Gy.
La durée médiane de suivi a été de 7,3 ans toutes populations
confondues et de 10 ans pour les patients vivants.

MISE AU POINT
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La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 1 - janvier-février 2005
Une amélioration significative est retrouvée dans le bras radio-
thérapie + hormonothérapie par rapport au bras radiothérapie
seule en termes de :
– rechute locale (23 % versus 39 % ; p < 0,0001) ;
– métastases à distance (25 % versus 39 % ; p < 0,0001) ;
– absence de rechute biochimique (PSA < 1,5 ng/ml) ( 30 % ver-
sus 9 % ; p < 0,0001) ;
– mortalité due au cancer de la prostate (17 % versus 22 % ;
p=0,0053) ;
– survie globale (53 % versus 38 % ; p = 0,0043).
La différence entre les résultats à 7,3 ans de suivi et ceux de la
précédente évaluation (durée de suivi médian : 5,6 ans) tient à
l’apparition d’un avantage significatif en termes de mortalité due
au cancer de la prostate et de survie globale en faveur de l’asso-
ciation radiothérapie + hormonothérapie (respectivement p = 0,23
et p = 0,0053 ; p = 0,36 et p = 0,0043).
À 7,3 ans, la supériorité du bras radiothérapie + hormonothéra-
pie sur le bras radiothérapie seule est démontrée quel que soit le
critère analysé, y compris la survie globale ou spécifique.
L’ASSOCIATION RADIOTHÉRAPIE EXTERNE +
HORMONOTHÉRAPIE LONGUE VERSUS RADIOTHÉRAPIE
EXTERNE + HORMONOTHÉRAPIE COURTE
L’étude RTOG 92-02 est une étude de phase III, multicentrique,
randomisée, incluant 1 554 patients atteints de tumeurs de stade
T2c-T4, avec des taux de PSA < 150 µg/l.
Les patients recevaient une radiothérapie externe associée à une
hormonothérapie combinée par goséréline et antiandrogène non sté-
roïdien deux mois avant l’irradiation et deux mois pendant celle-ci.
Ils ont ensuite été randomisés entre l’observation simple (n = 761)
(bras hormonothérapie courte) et l’administration de goséréline
seule pendant 24 mois supplémentaires (bras hormonothérapie
longue) (n = 753).
Les patients ont reçu 1,8-2 Gy par séance. La prostate a reçu une dose
totale de 65 à 70 Gy (stade T2c) ou de 67,5 à 70 Gy (T3-T4) et
les aires ganglionnaires ont reçu une dose totale de 44 à 46 Gy.
La durée médiane de suivi a été de 5,8 ans.
La supériorité du bras radiothérapie + hormonothérapie longue
sur le bras radiothérapie + hormonothérapie courte est démontrée
en termes de :
–survie sans progression clinique (taux de patients sans pro-
gression clinique à 5 ans : 46,4 % versus 28,1 % ; p < 0,0001) ;
–taux de survie spécifique (94,6 % versus 91,2 % ; p = 0,006) ;
–taux de métastases à distance (11,5 % versus 17,0 % ; p = 0,0035) ;
–taux de rechute biochimique (28,0 % versus 55,5 % ; p < 0,0001) ;
–taux de progression locale (6,4 % versus 12,3 % ; p < 0,0001).
Il n’existe pas de différence significative à cinq ans en ce qui
concerne la survie globale (respectivement 80 % et 78,5 % dans
chaque groupe ; p = 0,73).
Une analyse rétrospective après stratification par score de Glea-
son a montré qu’il existait une différence significative en termes
de survie globale et de survie spécifique à cinq ans chez les
patients avec un score de Gleason 8-10 traités par radiothérapie
+ hormonothérapie longue par rapport à ceux traités par radio-
thérapie + hormonothérapie courte (respectivement 81 % versus
70,7 % ; p = 0,044 ; 93,4 % versus 82,0 % ; p = 0,0078).
Des études prospectives sont nécessaires pour confirmer ce résultat.
Néanmoins, cette étude démontre l’intérêt d’un traitement adju-
vant par goséréline chez des patients de stades T2c-T4 traités par
radiothérapie externe.
DISCUSSION
L’amélioration obtenue par l’association radiothérapie + hormono-
thérapie par rapport à la radiothérapie seule peut s’expliquer (14) :
– en néoadjuvant, par l’action cytoréductrice du blocage andro-
génique combiné ;
– en adjuvant, par l’action de l’hormonothérapie sur les locali-
sations occultes systémiques et par l’effet proapoptotique de
l’association radiothérapie + hormonothérapie (effets additifs,
synergiques, ou interaction vraie).
Les résultats des trois études du RTOG et de l’étude EORTC
démontrent tous que l’association radiothérapie externe-gosé-
réline apporte un bénéfice clinique significativement supé-
rieur à celui de la radiothérapie externe seule chez des patients
porteurs d’un cancer de la prostate localement avancé (8, 10-13).
L’utilisation de la goséréline en adjuvant pendant une durée d’au
moins trois ans couplée à la radiothérapie externe accroît signi-
ficativement la survie globale, la survie spécifique et la survie
sans progression (8).
Trois grandes questions se posent actuellement concernant les
modalités de prise en charge du cancer localement avancé de la
prostate par radiothérapie :
✓Quelle durée optimale pour le traitement adjuvant par un analogue
de la LH-RH ?
Cette question est débattue dans la littérature.
L’impossibilité d’une comparaison entre les quatre études pré-
sentées ci-dessus ne permet pas de dégager une recommandation
consensuelle compte tenu des différences entre les populations
incluses, les protocoles thérapeutiques utilisés, le recul (variable
dans le temps) et les critères principaux évalués.
Afin d’apporter des éléments supplémentaires de réponse, l’EORTC
a initié chez des patients cT1c-T2a-b/N1 ou pN1 et cT2c-T4/N0-1
(PSA < 150 ng/ml) une étude d’équivalence de phase III débutant
par une radiothérapie conformationnelle 3D + blocage androgénique
complet pendant six mois, puis suivie d’une randomisation en deux
bras : un bras surveillance et un bras analogue de la LH-RH admi-
nistré pendant 2,5 ans (15). Ses résultats sont attendus.
✓Quelle place pour la radiothérapie conformationnelle dans la
prise en charge des cancers de la prostate T3-T4 ?
La radiothérapie conformationnelle a démontré qu’elle était
efficace, en termes de survie sans progression clinique ou biolo-
gique, sur le cancer localisé de la prostate, au prix d’une tolérance
acceptable (16, 17).
De plus, dans les cancers T1-T3, l’escalade de dose a fait l’objet
de recommandations, sans possibilité, cependant, d’établir un
standard ou des options (18).
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MISE AU POINT
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La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 1 - janvier-février 2005
Dans le cancer localement avancé de la prostate, l’augmentation de
dose de la radiothérapie seule et l’effet conjoint de l’augmentation de
dose de la radiothérapie et de l’hormonothérapie restent à évaluer.
✓Quelle place pour la radiothérapie seule versus l’hormonothé-
rapie seule ?
Plusieurs options thérapeutiques sont envisageables chez les
patients T3 avec une espérance de vie inférieure à 10 ans (hor-
monothérapie, radiothérapie si l’espérance de vie est supérieure
à 5 ans et la différenciation tumorale faible [score de Gleason ≤7],
radio-hormonothérapie) (19) ; si le traitement curatif ne peut pas
être envisagé, une hormonothérapie immédiate isolée est possible
devant une tumeur à profil évolutif élevé, d’autant plus que le
patient est symptomatique (20).
Chez les patients T4 Nx, l’hormonothérapie est le traitement
retenu (19).
À ce jour, il n’existe pas d’étude permettant de déterminer la place
de la radiothérapie seule par rapport à l’hormonothérapie seule
chez les patients cités ci-dessus.
CONCLUSION
Les études du RTOG et l’étude EORTC démontrent l’intérêt de
la goséréline en traitement adjuvant associée à la radiothérapie
externe dans le traitement du cancer de la prostate localement
avancé. Chez ces patients, l’association radiothérapie externe
+ goséréline permet d’améliorer significativement la survie
sans progression, la survie globale et la survie spécifique.
Au total, l’association hormono-radiothérapie est le traitement de
référence chez les patients porteurs d’un cancer de la prostate
localement avancé (20).
■
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