MedActuel DPC La faculté de médecine de l’Université Laval vol. 13 no 2 27 février 2013 votre développement professionnel continu DPC et spécialités Objectifs pédagogiques ◾ Comprendre la pharmacothérapie Mise à jour sur les traitements de l’infertilité féminine par Marie-Sophie Brochet1, Fanny David2, Carolina Marino3, Dr Élias Dahdouh4 Affiliations des auteurs 1.B. Pharm, M.Sc., pharmacienne, clinicienne associée, département de pharmacie, membre actif du Centre de procréation assistée, CHU Sainte-Justine, Université de Montréal 2.Assistante de recherche au moment de la rédaction, département de pharmacie, CHU Sainte-Justine, Université de Montréal 3.Assistante de recherche au moment de la rédaction, département de pharmacie, CHU Sainte-Justine, Université de Montréal 4.MD, Directeur médical du Centre de procréation assistée, Département d’obstétrique-gynécologie, CHU Sainte-Justine, Université de Montréal, Membre associé Procréa Cliniques Montréal Article révisé par le Dr Louis Granger, professeur agrégé de clinique, Département d’obstétriquegynécologie, CHU Sainte-Justine, Université de Montréal, Membre associé Procréa Cliniques Montréal Cas clinique Jeanne, 28 ans, débutera un protocole de FIV. Après avoir fait une investigation du couple, vous décidez de débuter un protocole à base de FSH recombinante (75 UI die) et de cétrorélix (0,25 mg die). Votre patiente a beaucoup lu sur le sujet. Elle trouve que les doses de FSH sont faibles. Elle vous demande également le rôle du cétrorélix et son utilisation plus tardive. Que lui répondrez-vous ? Quelques semaines après, elle vous apprend qu’elle est enceinte et se demande si elle doit continuer l’application de progestérone que vous lui avez prescrite à la suite du transfert d’embryon. L’Organisation mondiale de la santé reconnaît l’infertilité comme une pathologie à part entière. L’infertilité se définit par une absence de conception après 12 mois ou plus de rapports sexuels réguliers non protégés1. Environ 8,5 % des couples canadiens en âge de procréer ont un problème d’infertilité; cette statistique concorde avec les taux mondiaux2,3. Les causes de ce problème sont variables. Elles touchent autant l’homme (33 % des cas) que la femme (42 %) et demeurent inexpliquées dans presque 15 % des cas4. L’infertilité féminine peut être due à une dysfonction ovulatoire, une atteinte tubaire et de l’endométriose. Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) fait partie des dysfonctions ovulatoires fréquentes touchant 5 à 10 % des femmes en âge de procréer1. L’âge de la femme constitue un facteur important dans l᾿infertilité féminine. La fertilité féminine diminue progressivement dès 30 ans, surtout entre 35 et 40 ans, et devient presque nulle à 45 ans en raison de l’appauvrissement de la réserve ovarienne et de la diminution de la qualité des ovocytes5. C’est la raison pour laquelle une évaluation et un traitement correspondant peuvent parfois être justifiés plus tôt, soit au bout de six mois, ou d’emblée, sur la base des antécédents médicaux et de l’âge de la femme1. La physiopathologie, l’étiologie et le dépistage de l’infertilité ne seront pas discutés dans cet article, mais d’autres références médicales peuvent être consultées afin d’obtenir plus d’information sur le sujet6,7. Cet article présente un aperçu actualisé des traitements de l’infertilité féminine. Programme québécois de procréation assistée Depuis août 2010, le gouvernement québécois assume les frais relatifs aux traitements de procréation assistée, une première nord-améri- Tableau I Situations cliniques, indication et médicaments utilisés Situations cliniques Indication Médicaments utilisés Remarques Induction de l’ovulation (IO) Dysfonction ovulatoire (aménorrhée/ oligoménorrhée, SOPK), insuffisance lutéale, infertilité inexpliquée. Clomifène ou létrozole ou gonadotrophines ± hCG ± metformine • L’axe hypothalamo-hypophysoovarien doit être fonctionnel. Insémination intra-utérine (IIU) Échec de grossesse malgré ovulation, infertilité masculine sévère à modérée, infertilité inexpliquée, après échec des traitements de première ligne. Gonadotrophines ± hCG ± clomifène ou létrozole • IIU peut être combinée à l’IO. • Support de la phase lutéale parfois utilisé. Fécondation in vitro (FIV) Infertilité tubaire, endométriose, infertilité inexpliquée, infertilité masculine modérée à sévère, réserve ovarienne diminuée. Analogues de la GnRH • Contraceptifs hormonaux combinés parfois utilisés avant de débuter un protocole avec agoniste de la GnRH. • Œstradiol parfois utilisé avant de débuter un protocole avec antagoniste de la GnRH. Gonadotrophines hCG Support de la phase lutéale GnRH : Gonadolibérine ; hCG : Hormone gonadotrophique chorionique; SOPK : Syndrome des ovaires polykystiques utilisée en infertilité féminine. caine. Les activités médicales sont les suivantes : bilan de base d’infertilité (féminin et masculin) et tests complémentaires, don d’ovules, prélèvement de sperme au moyen d’une intervention médicale, congélation du sperme et des ovules, paillettes de sperme, fécondation in vitro (FIV, soit trois cycles stimulés ou six cycles naturels ou naturels modifiés), diagnostic génétique préimplantatoire, transfert d’un embryon frais ou congelé et congélation d’embryons. Les médicaments sont remboursés selon les modalités du régime d’assurance médicament de la patiente. Pour plus d’information sur les modalités de couverture, veuillez vous référer au site du ministère de la Santé et des Services sociaux8. Ce programme vise à diminuer le nombre de grossesses multiples fréquentes lors de ces traitements. Les grossesses multiples sont associées à plusieurs naissances prématurées, lesquelles ont un impact direct sur la morbidité et la mortalité infantile9. Traitements utilisés en infertilité féminine Les grandes lignes de traitement en infertilité féminine se divisent en trois situations cliniques, soit l’induction de l’ovulation (IO), l’insémination intra-utérine (IIU) et la FIV conventionnelle ou par la micro-injection (ICSI) (tableaux I et II). Le choix des traitements de la femme se fera en fonction des évaluations poussées des deux partenaires (examen physique, bilan sanguin, spermogramme, hystérosalpingographie, tests endocriniens, etc.). L’objectif de l’IO consiste à induire le recrutement d’un ou deux follicules ovariens, à provoquer leur maturation et la libération d’un ou deux ovules au maximum. La fécondation pourra se faire naturellement (relations sexuelles) ou par IIU, c’est-à-dire par injection au fond de l’utérus d’un échantillon de sperme lavé. Enfin, la FIV consiste à stimuler les ovaires au moyen d’hormones exogènes afin de programmer la collecte d’ovules, de faire féconder les ovules et les spermatozoïdes en laboratoire et ainsi obtenir plusieurs embryons dont l’un sera implanté Suite à la page 48 ◾ Reconnaître les principaux effets indésirables. ◾ Conseiller un couple sur le schéma thérapeutique prescrit. Conseil de rédac­tion et révi­sion scien­ti­fi­que Président du conseil Dr François Croteau Médecin de famille, hôpi­tal Santa-Cabrini, Montréal; Membre du Comité de formation médicale continue de Médecins francophones du Canada; Directeur médical du Groupe Santé, Québec, Rogers Média. Dre Johanne Blais Membre du Conseil de FMC de la faculté de médecine de l’Université Laval; Responsable du Comité de FMC du dépt. de médecine familiale de l’Université Laval; Professeur titulaire de clinique, CHUQ, hôpital Saint-François d’Assise. Dr Roger Ladouceur Responsable du Plan d’autogestion de DPC, Collège des médecins du Québec; Professeur agrégé de clinique du dépt. de médecine familiale de l’Université de Montréal; Médecin de famille, Hôpital de Verdun du CSSS du Sud-OuestVerdun. Dre Francine Léger Médecin de famille; Professeur adjoint de clinique au département de médecine familiale de l’Université de Montréal; Service de périnatalité du CHUM. Dre Diane Poirier Médecin, M.Sc.; Chef du service des soins intensifs au CSSS Richelieu-Yamaska; Professeur d’enseignement clinique au CHUS; Membre du comité de formation continue de Médecins francophones du Canada > www.ProfessionSante.ca – 27 février 2013 – L’actualité médicale – 47 MedActuel DPC > Mise à jour sur les traitements de l’infertilité féminine > Suite de la page 47 au niveau de l’utérus et les autres seront cryoconservés. Induction de l’ovulation (IO) >Clomifène Le clomifène représente le traitement de premier recours pour l’induction de l’ovulation, après les changements de mode de vie (alimentation, perte de poids, etc.). Il bloque les récepteurs œstrogéniques au niveau de l’axe hypothalamo-hypophysaire et provoque ainsi une augmentation de la sécrétion de GnRH, FSH et LH. Ce processus conduit au recrutement puis à la maturation des follicules ovariens. L’effet anti-œstrogène du clomifène peut toutefois altérer la qualité du mucus cervical et amincir l’endomètre, perturbant le processus d’implantation de l’embryon. Ainsi, on observe un taux d’ovulation de 80 %, mais seulement 4045 % de ces femmes auront un test de grossesse positif10. L’axe hypothalamo-hypophysaire devant être fonctionnel, le clomifène n’est pas indiqué chez les patientes avec hyperprolactinémie, anomalie de l’axe hypothalamo-hypophysaire ou en ménopause précoce11. Le traitement est administré une fois par jour durant cinq jours, et est généralement débuté les jours 3 ou 5 du cycle. L’ovulation survient entre 6 et 12 jours après la fin du traitement6,7. Une échographie ou le dosage de la LH urinaire à partir du jour 10 pourront être effectués afin d’évaluer l’efficacité du clomifène et aussi afin de prévenir la survenue de grossesses multiples dont l’incidence est estimée à entre 15 et 30 %. Parmi les effets indésirables préoccupants, des troubles visuels ont été rapportés. La survenue est rare et l’effet est réversible à l’arrêt du traitement11. Une autre préoccupation récemment mise en évidence est le risque d’induire un cancer ovarien ou utérin (surtout le type « borderline »). Plusieurs éléments ne permettent pas d’évaluer adéquatement ce risque, les études publiées étant rétrospectives, sur des petits échantillons hétérogènes et les résultats étant rarement statistiquement significatifs. Deux études indiquent que l’effet sur l’endomètre semble être cumulatif au fil des cycles. Il est donc recommandé de ne pas prolonger son utilisation audelà de 12 cycles12,13. >Létrozole Le létrozole est un inhibiteur de l’aromatase, une enzyme responsable de la synthèse des œstrogènes. Elle empêche par conséquent la rétroaction négative par œstradiol sur l’axe hypothalamo-hypophysaire et augmente ainsi la libération de GnRH, FSH et LH. Contrairement au clomifène, le létrozole ne bloque pas les récepteurs œstrogéniques 6,14,15. Les études révèlent une incidence moindre d’effets indésirables, notamment au niveau de l’endomètre, et un taux plus faible de grossesses multiples, mais des résultats comparables en termes de grossesse14-16. Comme le citrate de clomifène, il est administré en général du jour 3 au jour 7. Son innocuité chez les femmes enceintes exposées au début du cycle a été critiquée à la suite de la publication de Tableau II Principales molécules utilisées en infertilité féminine6,7,11-16,22,23,41,42,44-48,54-58 Nom Formes pharmaceutiques Posologie Effets indésirables Clomifène (Serophène, Clomid) 50 mg/comprimé 50 mg po die x 5 jours S’il y a ovulation : même dose pour le cycle suivant (max 6 cycles) S’il n’y a pas d’ovulation : ↑ 50 mg/jour à chaque cycle (max 150 mg/ dose et/ou 750 mg/cycle) Effets anti-œstrogéniques (bouffées de chaleur, amincissement de l’endomètre, douleurs abdominales et pelviennes changement d’humeur), symptômes visuels (diplopie, vision floue), hypertrophie ovarienne, grossesses multiples Létrozole (Femara) 2,5 mg/comprimé 2,5-7,5 mg po die x 5 jours Généralement bien toléré, troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées) Metformine (Glucophage) 500 et 850 mg/comprimé 500 mg po tid à 850 mg po bid (max 2 g/jour) pendant 6 à 12 cycles Commencer à 250 à 500 mg po bid à tid Augmenter graduellement selon la tolérance digestive La durée de traitement peut aller jusqu’à 8 semaines de gestation selon certaines études Troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées), acidose lactique (rare) IO : Step-up conventionnel : 75 à 150 UI / j Step-up low dose : 37,5 UI / j (↑ par paliers de 37,5 UI) Step-down : 150 UI / j (↓ par paliers de 37,5 UI) Protocole séquentiel (step-up / step-down) Réaction/rougeur au site d’injection, mastalgie, nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, céphalées, SHSOa, grossesses multiples (dans le cadre d’IO) Inducteurs de l’ovulation Gonadotrophines (Gn) Ménotrophines urinaires (FSH/LH) Repronex, Menopur3 Fiole1 75 UI FSH + 75 UI LH Urofollitrophine (u-hFSH) Bravelle3 Fiole1 75 UI Follitropine α (r-FSH) Gonal-F3 Cartouche2 300 UI, 450 UI, 900 UI Fioles1 75 UI (unidose), 450 UI et 1050 UI (multidose) Follitropine β (r-FSH) Puregon3 Cartouche2 300 UI, 600 UI, 900 UI Fiole1 50 ou 100 UI FIV : 75-450 UI SC die (max 600 UI/jour) Pour des doses > 450 UI, il est recommandé en pratique de diviser la dose en 2 (soit une dose le matin et la balance le soir, toujours à la même heure) Débuter jour 3-4 du cycle selon protocole et selon le dosage d’œstradiol et l’échographie Des changements de dose sont possibles dans le même cycle en fonction de : • Concentration d’œstradiol • Diamètre/nombre de follicules Durée 12 jours mais peut varier selon la réponse Lutropine α (r-LH) Luveris Fiole1 75 UI 75-150 UI SC die (max 225 UI/jour) Voir commentaires FSH Peut être mélangé à Gonal-F dans la même seringue Gonadotrophine chorionique humaine (hCG) hCG urinaire hCG pour injection USP3 Pregnyl3 Fiole1 10 000 UI Dose unique hCG pour injection USP 5000 à 10 000 UI SC ou IM Pregnyl : 5000 à 10 000 UI IM hCG recombinante (r-hCG) Ovidrel3 Seringue2 250 µg Fiole1 250 µg Ovidrel : 250 µg SC l’étude de Biljan et coll. qui rapportait une augmentation du risque d’anomalies cardiaques et locomotrices dans un groupe de 150 nouveau-nés exposés in utero au létrozole seul ou combiné à des gonadotrophines lorsque comparé à des nouveau-nés non exposés17. Trois études publiées par la suite évaluant près de 900 expositions au létrozole ne rapportaient pas d’augmentation du risque de malformation majeure ni de patron d’anomalie18-20. Son élimination rapide exclut théoriquement une exposition possible durant l’organogénèse. Malgré cela, le fabricant et Santé Canada contre-indiquent son utilisation en fertilité21. rapport de cote est significativement supérieur lorsque cet agent est combiné au clomifène24,25. Le taux de grossesse est supérieur au clomifène lors de l’utilisation concomitante de ces deux agents25. L’étude de Legro et coll. rapporte également une hausse du taux de naissance vivante avec cette combinaison par rapport à la metformine en monothérapie 26 . Des études ont observé une réduction du risque d’avortement spontané lorsque la metformine est poursuivie durant le premier trimestre, mais d’autres publications seraient nécessaires27-30. >Metformine Cette technique chirurgicale utilisée chez les patientes résistantes au clomifène représente une alternative aux gonadotrophines parfois utilisées en IO. Elle consiste à pratiquer, sous vision directe, des micro perforations au niveau des ovaires par un électrocautère monopolaire ou par laser. Le résultat possible est la reprise transitoire de l’ovulation, dans un délai moyen de six mois. Typiquement, l’ovulation produite est souvent mono-folliculaire sans risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne, ni de grossesses multiples31. Des complications ont La metformine peut être ajoutée au clomifène chez les patientes avec résistance à cet agent, particulièrement dans le SOPK, chez les patientes plus âgées et celles avec un IMC supérieur à 30 kg/m2 22. La prise en charge des patientes avec un SOPK a bien été décrite dans d’autres références médicales22,23. Deux méta-analyses et un essai comparatif randomisé compilant au total 1556 femmes avec un SOPK indiquent que la metformine est efficace pour l’obtention d’une ovulation par rapport au placebo, mais le 48 – L’actualité médicale – 27 février 2013 – www.ProfessionSante.ca >Le « Drilling Ovarien Laparoscopique » Céphalées, fatigue, irritabilité, SHSOa, douleur au site d’injection, œdème (rare) toutefois été rapportées, notamment, la formation d’adhérences postopératoires et une diminution de la réserve ovarienne32. Fécondation in vitro (FIV) Plusieurs protocoles sont utilisés en FIV. Le choix d’un protocole se fait en considérant le profil de la patiente (par ex., âge, antécédents, réponse aux cycles précédents, réserve ovarienne, etc.). Les principales étapes sont les suivantes : 1.Stimulation ovarienne Des injections de gonadotrophines (FSH et parfois LH) pendant 7 à 12 jours vont stimuler le recrutement et la maturation de multiples follicules ovariens11. Les essais indiquent des taux de grossesse variant entre 30 et 50 % selon l’âge de la patiente (pour les moins de 38 ans). Un taux de 25 à 35 % de grossesses multiples a été rapporté. Ce risque peut être diminué par le transfert sélectif d’un seul embryon9. 2.Inhibition de l’activité ovarienne a)Pour avoir un contrôle complet de l’axe hypothalamo-hypophysaire, un analogue de la GnRH, agoniste ou antagoniste, sera ajouté dans le but de prévenir le pic de LH et l’ovulation. b)L’agoniste sera débuté au jour 21 du cycle antérieur (protocole long) ou 2 jours avant (protocole court) le début des gonadotrophines (FSH et parfois LH). c) L’antagoniste sera quant à lui débuté après le début des gonadotrophines soit le jour 5 ou 6 de stimulation (protocole fixe), soit lorsqu’un des follicules a un diamètre > ou = à 14 mm (protocole flexible)33. d)Certains protocoles ajouteront un contraceptif hormonal combiné 7 à 10 jours avant de débuter la stimulation ovarienne. 3.Monitorage de l’ovulation L’échographie (transvaginale) est réalisée au tout début du cycle puis répétée régulièrement durant le cycle. Elle consiste à évaluer la présence de kystes ovariens, la réponse ovarienne par une observation de la croissance folliculaire (taille, nombre et répartition des follicules) et à objectiver la réceptivité endométriale. Un dosage de l’œstradiol permettra un suivi supplémentaire afin d’évaluer la réponse au traitement. D’autres dosages hormonaux peuvent également être effectués selon l’évolution (par ex., progestérone, LH). jours par rapport à deux à quatre semaines). Nom Formes pharmaceutiques Posologie Effets indésirables >Gonadotrophines (FSH, LH) Agonistes de GnRH Buséréline Suprefact Fiole2 5,5 mg Inhalation nasale 100 µg/inhalation • Injectable : 0,5 mg SC die Lorsque les Gn sont débutées : 0,25 mg SC die • Nasale : 1 inh/narine 5 fois/jour Lorsque les Gn sont débutées : 1 inh/narine 3 fois/jour Doses et moment d’administration peuvent varier durant le cycle selon le protocole Leuprolide Lupron Fiole2 14mg 0,5 mg SC die Lorsque les Gn sont débutées : 0,25 mg SC die Max 1 mg/jour Doses et moment d’administration peuvent varier durant le cycle selon le protocole Nafareline Synarel Inhalation nasale 200 µg/inhalation • 1 inhalation dans une narine le matin • 1 inhalation dans l’autre narine le soir Doses et moment d’administration peuvent varier durant le cycle selon le protocole Au début : saignements vaginaux, douleur pelvienne, kystes ovariens, réaction au site d’injection Plus tard : bouffées de chaleurs, sécheresse vaginale, céphalées, fatigue, altération de l’humeur Antagonistes de GnRH Cétrorélix Cetrotide3 Fiole1 0,25 mg, 3 mg Ganirelix Orgalutran3 Seringue2 250 µg • 250 µg SC die Débuter jour 5-6 du début des Gn et cesser le jour d’hCG Min 12 h, max 30 h entre la dernière dose de 250 µg et l’hCG Nausées, céphalées, saignements vaginaux, douleur pelvienne, réaction au site d’injection >Gonadotrophine chorionique Progestérone Progestérone pour injection Fiole2 50 mg/ml 50 mg IM die Prometrium Capsule micronisée 100 mg 200 mg intravaginale tid Crinone3 Gel vaginal 8 % 1 application (90 mg) intravaginale die le matin Endometrin3 Comprimés 100 mg 200-300 mg (2-3 comp.) intravaginale bid à tid • Troubles gastrointestinaux. • Injection : fatigue, douleur au site d’injection • Capsule et gel : irritation vaginale, démangeaisons génitales Attention, les capsules contiennent de l’huile d’arachide, vérifiez les allergies aussi chez le partenaire Œstrogènes Estrace Comprimés 0,5 mg, 1 mg, 2 mg 2 mg po bid-tid Les doses peuvent varier selon les protocoles Climara3 Timbres 25, 50, 75, 100 µg 300 µg/semaine Les doses peuvent varier selon les protocoles Nausées, vomissements, céphalées, inconfort vaginal, saignements, irritation cutanée au site du timbre FIV : fertilisation in vitro; Gn : Gonadotrophines; hCG : Hormone Chorionique Gonadotrophique; IM : voie intra-musculaire; IO : Induction de l’ovulation; po : voie orale; SC : voie sous-cutanée; SHSO : Syndrome d’hyperstimulation ovarienne 1. Poudre lyophilisée pour reconstitution; 2. Solution pour injection; 3. Demande de médicament d’exception si la patiente est couverte par la RAMQ. 4.Déclenchement de l’ovulation L’administration d ’une dose unique d’hCG est programmée après l’obtention d’un développeme nt fol l ic u l a i re a d é qu at (> 18 mm) en réponse à la stimulation ovarienne et en vue du prélèvement d’ovule avant la rupture folliculaire. L’agoniste de la GnRH est rarement une solution de rechange à l’hCG lors d’un protocole avec antagoniste11. 5.Ponction ovarienne et FIV a)Réalisée 34 à 36 heures après l’injection d’hCG, le prélèvement d’ovules est effectué sous anesthésie locale et sédation11. Cette intervention est effectuée à l’aide d’une aiguille guidée par sonde endovaginale. L’aiguille traverse la paroi vaginale pour pénétrer les ovaires où tous les follicules seront ponctionnés. Les ovules collectés et les spermatozoïdes sont ensuite mis en contact in vitro pour la fécondation. b)Les complications associées à la ponction sont rares. Un saignement vaginal modéré peut survenir. Le risque infectieux est estimé inférieur à 1 %. La majorité des centres ajoutent empiriquement une antibioprophylaxie (par ex., azithromycine, doxycy- Les gonadotrophines permettent le recrutement et la maturation des follicules ovariens. Ils sont utilisés en FIV et parfois en IO. Deux procédés de fabrication les caractérisent, soit d’origine urinaire et purifiée (femmes ménopausées), soit obtenues par génie génétique (recombinante). Les résultats des essais et de différentes méta-analyses sont controversés quant à l’utilisation et l’efficacité des unes par rapport aux autres, mais il semblerait que les praticiens aient recours préférentiellement aux gonadotrophines recombinantes37-39. L’ajustement posologique est plus précis et prévisible étant donné une moins grande variabilité entre les lots. Ces formulations présentent également une incidence moindre d’hyperstimulation ovarienne. En revanche, leur coût est bien supérieur et leur tolérance semble similaire aux produits d’origine urinaire39. cline). Une analgésie devrait être prévue pour quelques jours. 6.Support de la phase lutéale La progestérone et parfois l’œstradiol sont ajoutés au protocole le lendemain de la ponction ovarienne, dans le but de mimer la phase lutéale et préparer l’endomètre à l’implantation de l’embryon. Ces deux agents seront poursuivis jusqu’à huit semaines si la grossesse est confirmée, mais cessés si le test de grossesse est négatif. tion importante de la synthèse des gonadotrophines, puis un blocage apparaît, induisant une désensibilisation hypophysaire lorsque les récepteurs sont saturés. Les inconvénients principaux liés à leur utilisation sont le risque de développer des kystes ovariens et des symptômes de privation œstrogénique à la suite de l’effet flareup35,36. Ces traitements sont longs et coûteux. Le protocole « agoniste long » reste toutefois largement uti- lisé et permet une très bonne synchronisation des follicules avec un nombre élevé de follicules recrutés7,35,36. Les antagonistes inhibent directement les récepteurs de la GnRH. Leur emploi est plus récent et présente certains avantages. En effet, leur action immédiate et réversible dès l’arrêt confère une grande f lexibilité d’utilisation. Ils sont mieux tolérés, sont donnés sur une plus courte période (trois à six humaine (hCG) L’hCG, d’origine urinaire (femmes enceintes) ou recombinante, a un effet similaire à la LH. Toutes deux possèdent la même chaîne bêta, se fixent donc sur les mêmes récepteurs, mais l’hCG a une affinité six à sept fois plus élevée et sa demi-vie est beaucoup plus longue (24 heures par rapport à 60 minutes)7,39. Elle permet de terminer la maturation folliculaire et de déclencher l’ovulation. Elle est toutefois considérée comme un facteur déclenchant du syndrome d’hyperstimulation ovarienne7,39. Par conséquent, un suivi échographique et des dosages sériques d’œstradiol sont nécessaires avant de programmer son administration. >Œstradiol et progestérone Ces deux hormones stimulent et régularisent la prolifération de l’endomètre40. Elles sont donc essentielles au processus d’implantation et à la poursuite de la grossesse avant l’établissement du placenta41. Le recours aux gonadotrophines, aux agonistes de la GnRH, de même que la ponction ovarienne peuvent engendrer une insuffisance de production de progestérone et d’œstradiol endogènes lors Suite à la page 50 > 7.Transfert de l’embryon L’embryon, placé dans des conditions optimales de division cellulaire depuis la fécondation, est ensuite transféré au niveau de l’endomètre aux jours 3 à 5 après la fécondation. Principaux médicaments administrés en FIV >Analogues de la gonadolibérine (GnRH) Il existe deux types d’analogues de la GnRH, les agonistes et les antagonistes. L’efficacité de chacun, concernant les taux de grossesses et de naissances vivantes, semble comparable selon plusieurs études34. Les agonistes entraînent d’abord un effet flare-up avec une stimulawww.ProfessionSante.ca – 27 février 2013 – L’actualité médicale – 49 MedActuel DPC > > Suite de la page 49 de la phase lutéale. L’endomètre est donc moins favorable à l’implantation. L’œstradiol peut également être utilisé pendant la phase de stimulation ovarienne pour favoriser l’action de l’antagoniste de la GnRH, par sa rétroaction négative sur l’axe hypothalamo-hypophysaire41. Il améliore la synchronisation de la croissance folliculaire, en inhibant la sécrétion de GnRH et de FSH entre les cycles, et favorise la réponse ovarienne aux gonadotrophines. >Contraceptifs hormonaux combinés Ils sont parfois utilisés en phase lutéale du cycle précédent, associés à un protocole avec agoniste de la GnRH dans le but de synchroniser le développement folliculaire et prévenir une libération spontanée de LH, et également pour permettre la dégénérescence du corps jaune, restaurer la sensibilité ovarienne à la FSH et régulariser le cycle43. >Aspirine À dose antiplaquettaire (≤ 150 mg/ jour), l’aspirine améliorerait la réceptivité de l’endomètre lors de l’implantation en favorisant la perfusion utérine, mais des méta-analyses évaluant son impact sur le nombre de grossesses cliniques, d’avortements spontanés et de naissances vivantes n’ont pu statistiquement prouver son efficacité44-47. En pratique, on la débute à divers moments (le lendemain de la ponction ovarienne ou du transfert d’embryon, le premier jour de stimulation avec les gonadotrophines, ou au jour 21 du cycle précédent). Quelques auteurs indiquent de cesser l’aspirine à 10 semaines de gestation45. D'autres agents peuvent être utilisés en adjuvants (par ex., DHEA, antibiothérapie, méthylprednisolone, hormone de croissance). Leur efficacité reste à prouver. Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHSO) Mise à jour sur les traitements de l’infertilité féminine Complication directe de la FIV pouvant rapidement évoluer en urgence médicale, le SHSO comporte plusieurs stades, allant de bénin à critique. L’incidence de la forme bénigne, qui a peu de conséquence clinique, est de 20 % à 33 % et les formes modérées et graves de 3 à 6 % et 0,1 à 2 % respectivement48-50. Le SHSO combine une augmentation de la taille des ovaires à un transfert de fluide intravasculaire vers un troisième espace (péritonéale, thoracique) et des phénomènes thromboemboliques. Sa pathophysiologie reste mal définie. Elle semble impliquer une activation de la cascade de coagulation, l’augmentation de la perméabilité vasculaire par le biais du Vascular Endothelial Growth Factor ainsi que l’élévation rapide des niveaux d’œstradiol, et impliquerait la présence de LH, d’hCG, d’IL-6 et IL-10 ainsi que l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone48. Les jeunes femmes (âge moyen de 27 ans), celles avec SOPK tout comme celles avec antécédent de SHSO sont plus susceptibles49,50. La présentation clinique peut aller résolution du Cas clinique Vous rassurez Jeanne quant au suivi de l’efficacité de ses médicaments. Vous mentionnez l’importance de prévenir le SHSO (utilisation du protocole antagoniste et augmentation progressive des doses). Vous lui enseignez les symptômes à surveiller (gain de poids rapide et une augmentation de la taille de l’abdomen, vomissements et diarrhées importants, diminution du volume des urines, difficultés à respirer). Vous lui expliquez que le cétrorélix permet d’obtenir un meilleur contrôle de son cycle et qu’il favorise une meilleure maturation de ses follicules ovariens et évite une ovulation précoce avant le prélèvement d’ovules. Vous lui dites que son action est immédiate et qu’il peut être par conséquent utilisé au moment le plus opportun. Vous lui mentionnez le rôle de la progestérone naturelle pendant la grossesse et son intérêt dans les protocoles de FIV pour supplémenter la phase lutéale et améliorer le taux de grossesse à terme. de simples inconforts gastro-intestinaux à une prise de poids rapide, de l’oligo-anurie et de la dyspnée. On observe au laboratoire une faible leucocytémie, une forte concentration d’albumine, une hémoconcentration, de la cytolyse hépatique, de l’hyponatrémie, hyperkaliémie. La taille des ovaires peut atteindre plus de 12 cm et un épan- Résumé des renseignements posologiques Critères de sélection des patients CLASSIFICATION THÉRAPEUTIQUE : Antispasmodique urinaire INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE : VESICARE (succinate de solifénacine) est indiqué pour le traitement de l’hyperactivité vésicale chez l’adulte qui présente des symptômes d’incontinence urinaire par impériosités vésicales, d'urgence mictionnelle et de pollakiurie. Gériatrie : Lors d’études cliniques contrôlées par placebo, une innocuité et une efficacité similaires ont été observées entre les patients âgés (623 patients ≥ 65 ans et 189 patients ≥ 75 ans) et les patients plus jeunes (1 188 patients < 65 ans) traités au moyen de VESICARE. Pédiatrie : L’innocuité et l'efficacité chez l'enfant n'ont pas encore été établies. CONTRE-INDICATIONS Patients qui souffrent de rétention urinaire, qui dépendent de la dialyse, qui souffrent de gastroparésie ou d'un glaucome à angle étroit. Patients qui sont hypersensibles à ce médicament, à l'un ou l'autre des ingrédients de la préparation ou à un élément de son contenant. Populations particulières Pour usage au sein des populations particulières, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières. Renseignements relatifs à l’innocuité MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Généralités : VESICARE, comme les autres médicaments anticholinergiques, doit être administré avec prudence aux patients qui ont de la difficulté à transpirer afin de réduire le risque de prostration due à la chaleur et aux patients qui présentent une obstruction vésicale en raison du risque de rétention urinaire. VESICARE peut occasionner une vision trouble. Les patients doivent être avisés de faire preuve de circonspection s'ils doivent conduire ou opérer de la machinerie, tant qu'ils n'auront pas déterminé l'effet du médicament sur leur vision. On a rapporté un œdème angioneurotique atteignant le visage, les lèvres, la langue, ou le larynx avec la solifénacine. Dans certains cas, l’angioedème a eu lieu après la première dose. L’angioedème associé à l’enflure des voies respiratoires supérieures peut mettre la vie en danger. Si la langue, l’hypopharynx ou le larynx sont atteints, vous devriez promptement cesser de prendre la solifénacine et un traitement et/ou les mesures nécessaires devraient être prises afin de dégager les voies aériennes. Une réaction anaphylactique a été rapportée chez certains patients traités au VESICARE. Chez les patients développant des réactions anaphylactiques, il faut immédiatement cesser le traitement par VESICARE et un traitement et/ou les mesures nécessaires devraient être prises afin de dégager les voies aériennes. Surveillance et essais de laboratoire : Il peut être approprié de vérifier l'intervalle QT/QTc et/ou les taux d'électrolytes sériques chez les patients à risque élevé qui reçoivent VESICARE, tels que : les patients dont on sait qu'ils présentent un allongement congénital ou acquis de l'intervalle QT/QTc ou des troubles electrolytiques; les patients qui prennent des médicaments ayant été associés à un allongement de l'intervalle QT/QTc et/ou à la torsade de pointe, comme les antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide) 38204 VE-2015-FP-PI-1F_F4.indd 1 50 – L’actualité médicale – 27 février 2013 – www.ProfessionSante.ca chement pleural peut se présenter49,50. Les symptômes peuvent commencer à se manifester 24 heures après l’administration d’hCG, mais atteignent leur gravité maximale 7 à 10 jours plus tard, soit au moment correspondant à l’augmentation endogène d’hCG si la patiente est enceinte. Parmi les mesures préventives, citons le suivi rigoureux des échographies et des taux d’œstradiol, le recours au protocole antagoniste, de petites doses de gonadotrophines et d’hCG, ou un agoniste de la GnRH pour déclencher l’ovulation, l’annulation du cycle, la diminution ou l’arrêt des gonadotrophines48,51-53. < ou de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol), ou les patients qui prennent de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Cardiovasculaire : Une étude sur l'effet de la solifénacine sur l'intervalle QT a été effectuée auprès de 76 femmes en bonne santé. L'effet sur l'allongement de l'intervalle QTc a semblé plus grand avec la dose de 30 mg qu'avec la dose de 10 mg de solifénacine. Même si l'effet de la dose plus forte de solifénacine (trois fois la dose thérapeutique maximum) étudiée n'a pas semblé aussi marqué que celui de l’agent témoin moxifloxacine à sa dose thérapeutique, il y a eu recoupement au niveau de l'intervalle de confiance. Cette étude n'était pas conçue pour effectuer une comparaison statistique directe entre les médicaments ou entre les doses. Cette observation doit entrer en ligne de compte lors de décisions cliniques concernant la prescription de VESICARE à des patients qui ont des antécédents avérés d'allongement du QT ou chez les patients qui prennent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. L'effet de la solifénacine sur l'intervalle QTc chez les hommes n'a pas fait l'objet d'études et la prudence s'impose lorsque l'on extrapole les observations de cette étude aux patients de sexe masculin. L'effet de la solifénacine sur l'intervalle QTc chez les sujets âgés souffrant d'insuffisance rénale occulte (chez qui la concentration plasmatique de la solifénacine risque d'être plus élevée que chez les sujets plus jeunes) n'a pas fait l'objet d'études. L’allongement du QT et des torsades de pointes ont été observés chez les patients présentant des facteurs de risques tels le syndrome préexistant du QT long et l’hypokaliémie. Gastro-intestinal : VESICARE, comme les autres anticholinergiques, doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent un ralentissement de leur motilité gastro-intestinale. Hépatique : VESICARE doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent une fonction hépatique ralentie. Les doses de VESICARE supérieures à 5 mg ne sont pas recommandées chez les patients qui souffrent de dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh B). VESICARE n'est pas recommandé chez les patients qui souffrent d'insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C). (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES). Rénal : Utiliser avec prudence chez les patients qui souffrent de dysfonction rénale. Les doses de VESICARE supérieures à 5 mg ne sont pas recommandées chez les patients qui souffrent d'insuffisance rénale grave (CLcr < 30 mL/min). (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). VESICARE est contre-indiqué chez les patients qui dépendent de la dialyse (voir CONTREINDICATIONS). Fonction sexuelle/reproduction : On ne dispose d'aucune donnée clinique sur des femmes fertiles ayant reçu un traitement prolongé par VESICARE. On ignore pour l'instant à quel risque potentiel ces femmes sont exposées. Par conséquent, VESICARE ne doit être utilisé durant la grossesse que si les avantages escomptés pour la mère en justifient le risque potentiel pour le foetus. Chez les femmes en âge de procréer, le traitement ne peut être envisagé que si elles utilisent une contraception adéquate. Populations particulières Femmes enceintes : Aucune étude pertinente et bien contrôlée visant à évaluer les effets du succinate de solifénacine auprès de femmes enceintes n'a été menée. Comme les études de reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire la réponse humaine, VESICARE ne doit être administré à une femme enceinte que si les bienfaits possibles justifient les risques pour le foetus. Ce traitement peut être envisagé chez les femmes en âge de procréer seulement si ces dernières utilisent une méthode de contraception adéquate. L'effet de VESICARE sur le travail et l'accouchement chez l'être humain n'a pas été étudié. Femmes qui allaitent : On ignore si la solifénacine est excrétée dans le lait maternel chez l'être humain. Étant donné que de nombreux médicaments le sont, VESICARE ne doit pas 1. ASRM, Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril, 2008. 90(5 Suppl): p. S60. 2. Elizabeth E, Puscheck, T.L.W. Infertility. Medscape Reference. 2012 [06/05/2012]; http://emedicine.medscape.com/ article/274143-overview#aw2aab6b7. 3. Infertilité et procréation assistée. 25 mai 2011. www.ahrc-pac.gc.ca/v2/patients/ infertility-infertilite-fra.php (consulté le 10 juillet 2012). 4. Maheshwari A. Effect of female age on the diagnostic categories of infertility. Hum Reprod 2008; 23(3) : 538-42. 5. Mouzon de J, Allavena E, Scmitt C, Frappé M. La fécondation in vitro en France. Approche économique et influence du choix des gonadotrophines (urinaires ou recombinantes) sur le coût. Gynécologie obstétrique et fertilité, 2004. 32 : p. 508-518. 6. Kahwati, J.E.C.M. Pour y voir plus clair dans le traitement de l’infertilité. Québec pharmacie, 2005. 52(5): p. 307-312. 7. Hardman J, M.W., ed. Infertility. ACCP. PSAP. Women’s and Men’s Health. 6th ed. 2008. 8. Programme québécois de procréation assisté. www.sante.gouv.qc.ca/ programmes-et-mesures-daide/ programme-quebecois-de-procreationassistee (consulté le 16 mai 2012). être administré durant l'allaitement. Il faut décider soit de cesser l'allaitement soit de cesser VESICARE chez les mères allaitantes. EFFETS INDÉSIRABLES Aperçu des effets indésirables du médicament : Les effets indésirables prévisibles des agents antimuscariniques sont la sécheresse de la bouche, la constipation, la vision trouble (anomalies de l'accommodation), la rétention urinaire et la sécheresse oculaire. Les effets indésirables les plus fréquents signalés chez les patients traités par VESICARE ont été la sécheresse de la bouche et la constipation, et l'incidence de ces effets secondaires a été plus élevée dans le groupe traité au moyen de 10 mg que dans le groupe traité au moyen de 5 mg. Comparativement aux douze semaines de traitement par VESICARE, l'incidence et la gravité des effets indésirables ont été similaires chez les patients qui ont continué de prendre le médicament pendant une période allant jusqu'à 12 mois. Au chapitre des effets indésirables, la raison la plus souvent invoquée pour cesser le traitement a été la sécheresse de la bouche, 1,5 %. Pour signaler une réaction inattendue ou grave à ce médicament, vous pouvez en faire mention à Santé Canada au 1 866 234-2345, ou à Astellas Pharma Canada, Inc. au 1 888 338-1824. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Aperçu : L'administration concomitante de ce produit avec d'autres agents médicinaux dotés de propriétés anticholinergiques pourrait donner lieu à des effets thérapeutiques plus prononcés et à des réactions indésirables. Un intervalle d'environ 1 semaine doit être prévu après l'arrêt du traitement par VESICARE avant de débuter un autre traitement anticholinergique. L'effet thérapeutique de la solifénacine peut être atténué par l'administration concomitante d'agonistes des récepteurs cholinergiques. La solifénacine peut réduire l'effet des produits médicinaux qui stimulent le motilité du tractus digestif, comme le métoclopramide. Médicaments métabolisés par le cytochrome P450 : À des concentrations thérapeutiques, la solifénacine n'inhibe pas les CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ni le 3A4 dérivés de microsomes hépatiques humains. Inhibiteurs du CYP3A4 : Des études sur le métabolisme du médicament in vitro ont montré que la solifénacine est un substrat du CYP3A4. Des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 peuvent modifier la pharmacocinétique de la solifénacine. Par conséquent, la dose de solifénacine doit être maintenue ou ramenée à 5 mg par jour pendant que les patients prennent un inhibiteur puissant du CYP3A4, comme le kétoconazole, la clarithromycine, l'érythromycine, le diclofénac, la néfazodone, le vérapamil et d’autres. Administration POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Considérations posologiques : Modifications posologiques en présence d'insuffisance rénale : Chez les patients qui souffrent d'insuffisance rénale grave (CLcr < 30 mL/min), une dose quotidienne de VESICARE supérieure à 5 mg n'est pas recommandée. VESICARE est contre-indiqué chez les patients qui dépendent de la dialyse (voir CONTRE-INDICATIONS). Modifications posologiques en présence d'insuffisance hépatique : Chez les patients qui souffrent de dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh B), une dose quotidienne de VESICARE supérieure à 5 mg n'est pas recommandée. L'utilisation de VESICARE chez des patients qui souffrent d'insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) n'est pas recommandée. Modifications posologiques lors de l'administration d'inhibiteurs du CYP3A4 : Lors de l’administration de doses thérapeutiques de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs 12-03-19 9:41 PM 9. Min JK, Hughes E. Le transfert sélectif d’un seul embryon à la suite de la fécondation in vitro. JOGC 2010; 241 : 478-94. 10. ASRM, Use of clomiphene citrate in women. Fertil Steril, 2006. 86(5 Suppl 1): p. S187-93. 11. Rongières C, Moreau L, Lamarca E, Weber P. Stimulation ovarienne, déclenchement de l’ovulation et soutien de la phase lutéale. In : Physiologie, pathologie et thérapie de la reproduction chez l’humain. SpingerVerlag France, Paris, 2011. p. 403-21. 12. Silva Idos S, Wark PA, McCormack VA, Mayer D, Overton C, Little V, Nieto J, Hardiman P, Davies M, MacLean AB. Ovulation-stimulation drugs and cancer risks: a long-term follow-up of a British cohort. Br J Cancer. 2009 Jun 2;100(11):1824-31. Epub 2009 May 12. 13. Jensen A, Sharif H, Kjaer SK. Use of fertility drugs and risk of uterine cancer: results from a large Danish population-based cohort study. Am J Epidemiol. 2009 Dec 1;170(11):1408-14. Epub 2009 Nov 1. 14. Pritts, EA. Letrozole for ovulation induction and controlled ovarian hyperstimulation. Curr Opin Obstet Gynecol. 22(4): p. 289-94. 15. Papanikolaou, EG et al. Aromatase inhibitors in stimulated IVF cycles. Reprod Biol Endocrinol. 9: p. 85. 16. Kamath, MS et George K. Letrozole or clomiphene citrate as first line for anovulatory infertility: a debate. Reprod Biol Endocrinol. 9: p. 86. 17. Biljan MM, Hemmings R, Brassard N. The outcome of 150 babies following the treatment with letrozole or letrozole and gonadotropins. Fertil Steril 2005; 84 (supp.1); O-231, Abstract 1033. 18. Tulandi T, Martin J, Al-Fadhli R, Kabli N, Forman R, Hitkari J, Librach C, Greenblatt E, Casper R. Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate. Fertility and Sterility_ Vol. 85, No. 6, June 2006. 19. Forman R, Gill S, Moretti M, Tulandi T, Koren G, Casper R. Fetal Safety of letrozole and Clomiphene Citrate for Ovulation Induction. J Obstet Gynaecol Can 2007;29(8):668-671. 20. Badawy A, Shokeir T, Allam AF, Abdelhady H. Pregnancy outcome after ovulation induction with aromatase inhibitors or clomiphene citrate in unexplained infertility. Acta Obstet Gynecol Scand. 2009;88(2):187-91. 21. Renseignements importants en matière d’innocuité concernant la contre-indication de Femara (létrozole) chez les femmes préménopausées. Novembre 2005. www. hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories- puissants du CYP3A4, la dose quotidienne de VESICARE devrait être maintenue ou ramenée à 5 mg par jour. Dose recommandée et modification posologique : La dose recommandée de VESICARE est de 5 mg, une fois par jour. Si la dose de 5 mg est bien tolérée, elle peut être augmentée à 10 mg, une fois par jour. VESICARE doit être pris avec des liquides et avalé entier. VESICARE peut être administré avec ou sans aliments, sans égard aux repas. L'effet maximum peut être déterminé après quatre semaines de traitement au plus tôt. Dose oubliée : Si une dose est oubliée, le prochain comprimé doit être pris comme prévu. Les doses ne doivent pas être doublées pour compenser une dose oubliée. Références des études 1. Chapple CR, et al. Eur Urol 2005; 45: 464- 470. 2. Chapple CR, et al. Eur Urol 2006; 49: 157-190. RENSEIGNEMENTS SUPPLEMENTAIRES SUR LE PRODUIT MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Fonction sexuelle/reproduction Lors d'une étude de toxicité de 13 semaines chez des souris auxquelles on a administré 400 mg/kg/jour (15 fois l'exposition à la dose humaine maximum recommandée [DHMR]) de succinate de solifénacine et lors d'une étude de toxicité de 26 semaines chez des rats traités au moyen de 30 mg/kg/jour (< 1 fois l'exposition a la DHMR) ou plus de succinate de solifénacine, une dégénérescence folliculaire/réduction du corps jaune dans les ovaires et/ou une atrophie utérine ont été observées chez les animaux de sexe féminin qui sont décédés ou qui ont été sacrifiés in extremis. Un poids utérin faible et une immaturité utérine ont été observés chez des chiennes traitées au moyen de 3 mg/kg/jour (< 1 fois l'exposition à la DHMR) ou plus de succinate de solifénacine lors d'une étude de toxicité de 13 semaines. Le succinate de solifénacine n'a exercé aucun effet sur la fonction reproductive, sur la fécondité ou le développement embryonnaire précoce du fœtus de souris mâles et femelles traitées au moyen de 250 mg/kg/jour (13 fois l'exposition à la MRHD) de succinate de solifénacine pendant 4 et 2 semaines, respectivement, chez des rats mâles traités au moyen de 50 mg/kg/jour (< 1 fois l'exposition à la DHMR) pendant 4 semaines et chez des rates traitées au moyen de 100 mg/kg/jour (1,7 fois l'exposition à la DHMR) pendant 2 semaines. Populations particulières Femmes enceintes : Des études de reproduction ont été effectuées chez des souris, des rats et des lapins. Après l'administration de succinate de solifénacine marqué au 14C à des souris gravides, des éléments du médicament ont franchi la barrière placentaire. Aucune embryotoxicité ni tératogénicité n'ont été observées chez les souris traitées au moyen de 30 mg/kg/jour (1,2 fois l'exposition à la dose humaine maximum recommandée [DHMR]). L'administration de succinate de solifénacine à des souris gravides, à raison de 100 mg/kg/jour et plus (3,6 fois l'exposition à la DHMR), durant la période importante de développement des organes a donné lieu à une diminution de la masse corporelle des fœtus. L'administration de 250 mg/kg/jour (7,9 fois l'exposition à la DHMR) à des souris gravides a donné lieu à une incidence accrue de fissures palatines. Les expositions in utero et par l'allaitement à des doses maternelles de succinate de solifénacine de 100 mg/kg/jour et plus (3,6 fois l'exposition à la DHMR) a donné lieu à une survie périnatale et post-natale réduite, à des réductions du gain pondéral et à un retard du développement physique (ouverture des yeux et du vagin). Une augmentation du pourcentage des rejetons de sexe masculin a aussi été observée dans les portées provenant des rejetons exposés à des doses maternelles de 250 mg/kg/jour. Aucun effet embryotoxique n'a été observé chez des rats jusqu'à 50 mg/kg/jour (< 1 fois l'exposition à la DHMR) ou chez des lapins jusqu'à 50 mg/kg/jour (1,8 fois l'exposition à la DHMR). On n'a noté aucun effet sur la mise bas naturelle chez la souris traitée au moyen de 30 mg/kg/jour (1,2 fois l'exposition à la DHMR). L'administration de succinate de solifénacine à raison de 100 mg/kg/jour (3,6 fois l'exposition à la DHMR) ou plus a fait augmenter la mortalité périnatale des rejetons. Femmes qui allaitent : Lors de l'administration orale de succinate de solifénacine marqué au 14C à des souris allaitantes, la radioactivité a été décelée dans le lait maternel. On n'a noté aucun effet indésirable chez les souris traitées au moyen de 30 mg/kg/ jour (1,2 fois l'exposition à la dose humaine maximum recommandée [DHMR]). Les rejetons des souris femelles traitées au moyen de 100 mg/kg/jour (3,6 fois l'exposition à la DHMR) ou plus ont présenté une réduction de leur masse corporelle, une mortalité post-partum ou un retard des réflexes et du développement physique durant la période d'allaitement. EFFETS INDÉSIRABLES Effets indésirables du médicament lors des essais cliniques avis/prof/_2005/femara_hpc-cps-fra.php (consulté le 18 septembre 2012). 22. Vause TDR, Chueung AP et al. Déclenchement de l’ovulation en présence du syndrome des ovaires polykystiques. J Obstet Gynecol Can 2010; 32(5) : 503-11. 23. Croteau M, Bérubé J. Diagnostic et traitement des ovaires polykystiques, êtesvous polyvalent ? Le Médecin du Québec 2011; 46(3) : 41-46. 24. Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003; 327(7421): 951-3. 25. Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, Witkop CT. Use of metformin in polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2008 Apr: 959-68. 26. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, Carr BR, Diamond MP, Carson SA, Steinkampf MP, Coutifaris C, McGovern PG, Cataldo NA, Gosman GG, Nestler JE, Giudice LC, Leppert PC, Myers ER; Cooperative Multicenter Reproductive Medicine Network. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007 Feb: 551-66. 27. Gilbert C, Valois M, Koren G. Pregnancy outcome after first-trimester exposure to metformin: a meta-analysis. Fertil Steril 2006 ; 86 : 658-63. Tableau 1 : Pourcentage de patients présentant des réactions indésirables liées au traitement, excédant le taux lié au placebo et signalées chez 1 % ou plus des sujets lors d'essais déterminants combinés SYSTÈME ORGANE CLASSE Terme MedDRA préféré Nombre de patients Placebo VESICARE VESICARE (%) 5 mg (%) 10 mg (%) 28. Nawaz FH, Khalid R, Naru T, Rizvi J. Does continuous use of metformin throughout pregnancy improve pregnancy outcomes in women with polycystic ovarian syndrome ? J Obstet Gynaecol Res 2008 ; 34 : 832-7. 29. Sohrabvand F, Shariat M, Haghollahi F, Bagheri B. Effect of metformin on miscarriage in pregnant patients with polycystic ovary syndrome. West Indian Med J 2009; 58 : 433-6. 30. Thatcher SS, Jackson EM. Pregnancy outcome in infertile patients with polycystic ovary syndrome who were treated with metformin. Fertil Steril 2006; 85 : 1002-9. 31. Fernandez H, Morin-Surruca M, Torre A, Faivre E, Deffieux X, Gervaise A. Ovarian drilling for surgical treatment of polycystic ovarian syndrome: a comprehensive review. Reprod Biomed Online 2011; 22(6): 556-68. 32. Mercorio F, Mercorio A, Di Spiezio Sardo A, Barba GV, Pellicano M, Nappi C. Evaluation of ovarian adhesion formation after laparoscopic ovarian drilling by second-look minilaparoscopy. Fertil Steril. 2008; 89(5): 1229-33. 33. Al-Inany et coll. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. 34. Susheil J et al. Optimal stimulation protocols for in vitro fertilization. Fertility and sterility 2006. 86(2) : 267-273. Tableau 2 : Interactions médicament-médicament potentielles étudiées Nom du Réf. Effet médicament Digoxine EC Aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine chez les sujets en bonne santé Kétoconazole EC solifénacine La Cmax moyenne et l’ASC de la solifénacine ont augmenté selon un facteur de 1,5 et de 2,7, respectivement. Contraceptifs oraux EC Aucun effet significatif sur la concentration plasmatique des contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol/ lévonorgestrel). Warfarine EC Aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la R-warfarine ou de la S-warfarine. Commentaires cliniques 1 216 578 1 233 634 265 773 Troubles oculaires Vision trouble Sécheresse oculaire NSA 1,8 0,6 3,8 0,3 4,8 1,6 Troubles digestifs Sécheresse de la bouche Constipation Nausées Dyspepsie Douleurs abdominales hautes Vomissements NSA 4,2 2,9 2,0 1,0 1,0 0,9 10,9 5,4 1,7 1,4 1,9 0,2 27,6 13,4 3,3 3,9 1,2 1,1 Malaises généraux et problèmes au point d’administration Fatigue OEdème aux membres inférieurs 1,1 0,7 1,0 0,3 2,1 1,1 EC = Essai clinique Infections et infestations Infection urinaire NSA Influenza Pharyngite NSA 2,8 1,3 1,0 2,8 2,2 0,3 4,8 0,9 1,1 Interactions médicament-herbes médicinales : Les interactions avec les produits dérivés de plantes médicinales n'ont pas été établies et la prudence s'impose si de tels agents sont utilisés par les patients. Troubles du système nerveux Étourdissements 1,8 1,9 1,8 Interactions du médicament avec les essais de laboratoire : Les interactions avec les essais de laboratoire n'ont pas fait l'objet de recherche. Troubles psychiatriques Dépression NSA 0,8 1,2 0,8 Troubles rénaux et urinaires Rétention urinaire 0,6 0 1,4 Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Toux 0,2 0,2 1,1 Troubles vasculaires Hypertension NSA 0,6 1,4 0,5 Nombre de patients ayant manifesté des effets indésirables liés au traitement Un jeune sujet de sexe masculin a présenté une augmentation réversible de ses taux d'enzymes hépatiques après une seule dose de solifénacine lors d'une étude de phase I. Bien que le lien de cause à effet n'ait pas été établi, il faut porter une attention spéciale aux sujets qui développent des anomalies à leurs tests de fonction hépatique après avoir débuté un traitement par solifénacine et faut envisager l'arrêt du traitement, selon le cas. Effets indésirables signalés après la commercialisation : Outre les effets indésirables observés lors des essais cliniques, les effets suivants ont été signalés en lien avec l'utilisation de VESICARE depuis sa commercialisation à l'échelle mondiale, bien que l'on n'ait pas toujours pu en confirmer la fréquence ou le lien causal avec VESICARE. Général : œdème périphérique Cardiovasculaire : torsades de pointes Troubles de l’oeil : glaucome Gastrointestinal : reflux gastro-oesophagien pathologique, iléus, vomissements Hépatobiliaire : troubles hépatiques caractérisés principalement par des résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique : AST (aspartate aminotransférase), ALT (alanine aminotransférase), GGT (gamma-glutamyl transférase) Système immunitaire : réaction anaphylactique et réactions d’hypersensibilité incluant éruptions cutanées, prurit et urticaire Investigations : allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme Métabolisme et nutrition : perte d’appétit et hyperkaliémie Système nerveux : étourdissement, maux de tête et somnolence Psychiatrique : état confusionnel, délire, désorientation et hallucination Rénal et urinaire : insuffisance rénale et rétention urinaire Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dysphonie Peau et tissus sous-cutanés : angio-œdème avec obstruction des voies respiratoires, dermatite exfoliative, érythème polymorphe Il est recommandé de ne pas excéder une dose quotidienne de 5 mg de VESICARE lorsqu’il est administré avec des doses thérapeutiques de kétoconazole ou d’autres puissants inhibiteurs du CYP3A4. Interactions médicament-aliments : L'ingestion concomitante de jus de pamplemousse et de VESICARE pourrait augmenter les taux sériques de solifénacine. SURDOSAGE Aigu : Le surdosage par VESICARE peut éventuellement donner lieu à de sévères effets anticholinergiques et doit être traité en conséquence. La dose de succinate de solifénacine la plus élevée qui ait été administrée accidentellement à un seul patient a été de 280 mg sur une période de 5 heures, dose qui a eu une incidence sur l’état mental. Le patient a reçu un traitement au charbon et s’est rétabli sans séquelles. Chronique : Des effets indésirables anticholinergiques intolérables (pupilles fixes et dilatées, vision trouble, échec du test talon-orteils, tremblements et sécheresse de la peau) sont survenus au jour 3 chez des volontaires normaux qui prenaient 50 mg par jour (5 fois la dose thérapeutique maximum recommandée) et sont rentrés dans l’ordre dans les sept jours suivants l’arrêt du médicament. Traitement du surdosage : Dans l’éventualité d’un cas de surdosage avec VESICARE, il faut traiter par lavage gastrique et autres mesures de soutien des fonctions vitales. Une surveillance ÉCG est également recommandée. En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre region. La monographie du produit est disponible sur demande. Astellas Pharma Canada, Inc. 675 Cochrane Drive, bureau 500 Markham, ON L3R 0B8 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Interactions médicament-médicament : La solifénacine est métabolisée par le CYP3A4. L'administration simultanée de kétoconazole (200 mg/jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4, a donné lieu à une augmentation du double de l'ASC de la solifénacine, alors qu'une dose de 400 mg/jour de kétoconazole a donné lieu à une augmentation du triple de l'ASC de la solifénacine. Par conséquent, la dose maximum de VESICARE doit être limitée à 5 mg lorsqu'il est utilisé simultanément avec le kétoconazole ou aux doses thérapeutiques d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4. VESICARE a été évalué sur le plan de l'innocuité chez 1 811 patients dans le cadre d'essais randomisés et contrôlés par placebo. Lors des quatre essais cliniques à double insu d'une durée de 12 semaines, on a noté trois réactions indésirables intestinales graves chez des patients, tous traités au moyen de VESICARE à raison de 10 mg (fécalome, obstruction du côlon et obstruction intestinale). Le taux global d'incidents indésirables graves lors des essais à double insu a été de 2 %. Le tableau 1 dresse la liste des réactions indésirables, peu importe leur lien de cause à effet, qui ont été signalés lors des essais randomisés contrôlés par placebo, selon une incidence supérieure à celle du placebo et chez 1 % ou plus des patients traités au moyen de VESICARE à raison de 5 ou 10 mg une fois par jour pendant une période allant jusqu'à 12 semaines. 35. Tarlatzis BC et Kolibianakis EM. GnRH agonists vs antagonists. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007. 21(1): p. 57-65. 36. Depalo, R et al. GnRH agonist versus GnRH antagonist in in vitro fertilization and embryo transfer (IVF/ET). Reprod Biol Endocrinol 10(1): p. 26. 37. Al-Inany H et al. Meta-analysis of recombinant versus urinay-derived FSH : an update. Human Reprod 2003. 18(2) : p. 305-313. 38. Daya S et al. Recombinant vs urinary follicle stimulating hormone for ovarian stimulation in assisted reproduction. Human Reprod 1999. 14 : p. 2207-15. 39. ASRM, Gonadotropin preparations: past, present, and future perspectives. Fertil Steril, 2008. 90(5 Suppl): p. S13-20. 40. Engmann L, DiLuigi A, Schmidt D, Benadiva C, Maier D, Nulsen J. The effect of luteal phase vaginal estradiol supplementation on the success of in vitro fertilization treatment: a prospective randomized study. Fertil Steril. 2008 Mar;89(3):554-61. Epub 2007 Aug 2. 41. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine in collaboration with the Society for Reproductive Endocrinology and Infertility. Progesterone supplementation during the luteal phase and in early pregnancy in the treatment of infertility: an educational bulletin. Fertil Steril 2008;5:S150-3. 42. Chang EM, Han JE, Won HJ, Kim YS, Yoon TK, Lee WS. Effect of estrogen priming through luteal phase and stimulation phase in poor responders in in-vitro fertilization. J Assist Reprod Genet. 2012 Mar;29(3):22530. Epub 2011 Dec 8. 43. Loutradis D, Vomvolaki E, Drakakis P. Poor responder protocols for in-vitro fertilization: options and results. Curr Opin Obstet Gynecol. 2008 Aug;20(4):374-8. 44. Frattarelli JL, McWilliams GD, Hill MJ, Miller KA, Scott RT Jr. Low-dose aspirin use does not improve in vitro fertilization outcomes in poor responders. Fertil Steril. 2008 May;89(5):1113-7. Epub 2007 Jul 5. 45. Groeneveld E, Broeze KA, Lambers MJ, Haapsamo M, Dirckx K, Schoot BC, Salle B, Duvan CI, Schats R, Mol BW, Hompes PG; IPD MARIA study group. Is aspirin effective in women undergoing in vitro fertilization (IVF)? Results from an individual patient data meta-analysis (IPD MA). Hum Reprod Update 2011 JulAug;17(4):501-9. Epub 2011 Mar 21. 46. Gelbaya TA, Kyrgiou M, Li TC, Stern C, Nardo LG. Low-dose aspirin for in vitro fertilization: a systematic review and metaanalysis. Hum Reprod Update. 2007 JulAug;13(4):357-64. Epub 2007 Mar 8. 47. Siristatidis CS. 2011. Aspirin for in vitro fertilisation. Cochrane Database syst rev. 2011; Art. no. CD004832. DOI 10.1002/14651858. CD004832.pub3. Human reprod update p. 233. 48. Lamazou F et al. Ovarian hyperstimulation syndrome: pathophysiology, risk factors, prevention, diagnosis and treatment. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris), 2011. 40(7): p. 593-611. 49. Shmorgun D et al. The diagnosis and management of ovarian hyperstimulation syndrome: No 268, November 2011. Int J Gynaecol Obstet. 116(3): p. 268-73. 50. Doron Shmorgun D, Claman P. Diagnostic et prise en charge du syndrome d’hyperstimulation ovarienne, JOGC 2011; 268 : S1-9. 51. Humaidan P, Quartarolo J, et Papanikolaou EG. Preventing ovarian hyperstimulation syndrome: guidance for the clinician. Fertil Steril, 2010. 94(2): p. 389-400. 52. Papanikolaou EG et al. New algorithm for OHSS prevention. Reprod Biol Endocrinol, 2011 (9): p. 147. 53. D’Angelo A, Brown J, et Amso NN. Coasting (withholding gonadotrophins) for preventing ovarian hyperstimulation syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 2011(6): p. CD002811. 54. Association des pharmaciens du Canada. Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques. Ottawa : Association des pharmaciens du Canada, 2012. 55. Serono Canada inc. Nos produits (En ligne). Adresse URL : www.serono-canada.com/ français/serono/products.htm 56. Homburg R, Howles CM. Low-dose FSH therapy for anovulatory infertility associated with polycystic ovary syndrome: rationale, results, reflections and refinements. Hum Reprod Update 1999 Sep-Oct: 493-9. 57. Christin-Maitre S, Hugues JN. Recombinant FSH Study Group. A comparative randomized multicentric study comparing the step-up versus step-down protocol in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2003 Aug;18(8):1626-31. 58. Pharmaceutical Partners of Canada inc. Monographie de hCG (Gonadotrophine chorionique). Richmond Hill, Ontario, Janvier 2008. 38204 VE-2015-FP-PI-1F_F4.indd 2 12-03-19 9:41 PM www.ProfessionSante.ca – 27 février 2013 – L’actualité médicale – 51