E IR O T
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Filière SVI Semestre 4 (S4) 2004-2005 Université Mohammed V-Agdal Faculté des Sciences Pr. Saaïd AMZAZI LA REACTION INFLAMMATOIRE TD d’Immunologie -1- Élément d’Immunologie - Hématologie Module de Biologie Humaine M 16.1 Département de Biologie Laboratoire de Biochimie - Immunologie 1. Résolution totale 2. Résolution partielle D. PHASE DE REPARATION 4.2. Les médiateurs lipidiques 4.3 Les radicaux libres oxygénés et nitrés 4.1.1 Effets pro-inflammatoires 4.1.2 Effets anti-inflammatoires 4.1 Les chémokines et les cytokines 4. Les médiateurs néoformés 3.1 Les amines vasoactives 3.2 Les protéases 3. Les médiateurs préformés 2. Activation des cellules 1. 1. Les molécules d'adhérence 1.2. Les facteurs chimiotactiques 1. Afflux des cellules C. PHASE D'AMPLIFICATION 1. Cause traumatique 2. Cause Infectieuse B. PHASE D'INITIATION REACTION INFLAMMATOIRE A. DEFINITION inflammation réparation Effets néfastes: destruction du tissu (nécrose, abcès, fistule), cicatrices Effets bénéfiques: destruction de l ’agresseur (bactéries), limitation des dégâts Lésions cellulaires Réponse locale physiologique d ’un tissu à une agression La réaction inflammatoire Se traduit par des évènements moléculaires et cellulaires simultanés, explosifs qui aboutissent à l’activation des macrophages au niveau de la zone agressée Est un mécanisme non spécifique de défense de l’organisme vis à vis d’une agression ou d’un agent agresseur : physique, chimique, bactérien, viral, immunologique, etc… La réaction inflammatoire • infections (bactéries, virus etc.) • réactions d ’hypersensibilité (parasites, tuberculose) • agents physiques (traumatismes, irradiation, chaleur, froideur) • produits chimiques toxiques ou corrosives • ischémie: nécrose (infarctus) Inflammations: causes Douleur, rougeur, chaleur, Oedème Signes Locaux Fièvre, amaigrissement, asthénie 3. Phase de résolution efficace ou inefficace 2. Phase d’amplification (cellulaire) Maladies inflammatoires Inadaptée Signes Généraux 3 séquences d’événements 1. Phase d’initiation (vasculaire) (ex: Choc septique) Générale Suraiguë Réponse Défense / Réparation chronique (ex: Plaie infectée) Adaptée Signal de danger (Réactions d’Hypersensibilité) Endogène Locale Aiguë ou (infection) Exogène Origine Définition de la réponse inflammatoire semaines Subaigüe jours Aigüe Durée Chronique mois • • • • • rougeur (rubor) chaleur (calor) douleur (dolor) tuméfaction (tumor) perte de fonction Manifestations d ’une inflammation aigue Les macrophages activés dans la zone agressée induisent la libération de cytokines (IL-1, IL-6 et TNFα α) par les macrophages, fibroblastes etc… Débute dans le tissu interstitiel et est suivie d’une amplification avec mise en œuvre des cellules effectrices et médiatrices de l’inflammation La réaction inflammatoire Une des conséquences est la perturbation de l’équilibre protidique plasmatique Les cytokines et en particulier l’IL-6 induisent la synthèse hépatique massive de certaines protéines qui vont se diriger vers le foyer inflammatoire et s’y concentrer pour assurer leur fonction biologique (antiprotéase, régénération tissulaire etc…) La réaction inflammatoire Activation des lymphocytes T vers le foyer inflammatoire Perturbation de l’équilibre protidique du plasma Migration des protéines Synthèse hépatique des protéines de l’inflammation Synthèse d’IL-6 / ≠ types cellulaires Hyperleucocytose Macrophages activés Libération d’IL-1 et de TNFα α Lésion tissulaire 2. Phénomènes cellulaires - Adhésion à la paroi vasculaire de neutrophiles (en premier lieu) - Transmigration de l’endothélium - Migration vers la lésion sous la direction de chimiokines - Phagocytose - Destruction de l’agent responsable de la lésion (microorganisme), lésions tissulaires, apoptose des neutrophiles 1. Phénomènes vasculaires - Augmentation du flux sanguin vers la région lésée - Augmentation de la perméabilité vasculaire - Œdème et exsudat Résumé de la réponse inflammatoire aigue Illustration Médiateurs Réaction cellulaire Réaction vasculaire Inflammation aigue: • • • • constriction artériolaire brève dilatation des capillaires dilatation artériolaire endommagement de l ’endothélium: perte d ’étanchéité et fuite des liquides (œdème) Réaction vasculaire Evénement microcirculatoire avec un rôle important pour les cellules inflammatoires La réaction inflammatoire: – émigration des cellules et formation d ’un exsudat cellulaire – augmentation de la perméabilité vasculaire et accumulation des liquides dans la tissu – changement du calibre des vaisseaux et du flux sanguin • trois processus Démarrage de la réaction d ’inflammation aigu • liquide – transudat • non-inflammatoire • liquide • proteïnes (fibrine) • cellules (leucocytes) – exsudat • inflammatoire Oedème L ’exsudat principalement neutrophiles margination roulement adhésion leucocytes-cellules endothéliales • migration (diapédèse) • • • • Composante cellulaire Les principaux acteurs Emigration des leucocytes Chimiotactisme et diapédèse Phagocytose Chimiotactisme et diapédèse Margination leucocytaire LFA-1 en conformation de basse affinité Slex m. basale endothélium neutrophile Etat de repos Processus de recrutement des leucocytes aux sites des lésions tissulaires Macrophages m. basale Endothélium activé Lésion, p.ex. infection bactérienne, nécrose et debris cellulaires Interleukin-1; TNF-alpha Macrophages Processus de recrutement des leucocytes aux sites des lésions tissulaires Macrophages m. basale Endothélium activé Lésion, p.ex. infection bactérienne Interleukin-1; TNF-alpha Macrophages Processus de recrutement des leucocytes aux sites des lésions tissulaires Macrophages m. basale IL-8 ICAM-1 Lésion, p.ex. infection bactérienne Interleukin-1; TNF-alpha Macrophages IL-8 Processus de recrutement des leukocytes aux sites des lésions tissulaires Macrophages m. basale IL-8 Lésion, p.ex. infection bactérienne Interleukin-1; TNF-alpha LFA-1 en conformation à haute affinité ICAM-1 Macrophages IL-8 Processus de recrutement des leucocytes aux sites des lésions tissulaires: immobilisation m. basale IL-8 Macrophages et cellules stromales activées Facteurs chimiotactiques LFA-1 en conformation à haute affinité ICAM-1 IL-8 Processus de recrutement des leucocytes aux sites des lésions tissulaires: rétraction endothéliale et début de diapédèse MMP LFA-1 Espace intercellulaire PECAM (CD31) MAC-1 cadhérine caténines ICAM-1 Intégrine avb3 Intégrine avb3 Cytoplasme cellule endothéliale cadhérine caténines pecam (CD31) Espace intercellulaire Migration transendotheliale des neutrophiles: MAC-1 PECAM-1 avb3 cadhérine PECAM-1 (CD31) Espace intercellulaire LFA-1 Cytoplasme cellule endothéliale Matrice extracellulaire caténines Intégrine avb3 Migration transendotheliale des neutrophiles • les fragments Fc des immunoglobulines • C5a, C3b • leukotriène B4 • TNFα • peptides chimiotaxiques dérivés des bactéries Activation des polynucléaires Modulation de l’expression et la fonction des molécules d’adhésion Dégranulation et secretion des enzymes lysosomiales et activation de la production des radicaux libres d’oxygène Production des métabolites de l’acide arachidonique suite à l’activation de la phospholipase A Conséquences de l’activation des neutrophiles » complément (C5a) » chémokines (IL-8) » dérivés de l’acide arachidonique (LTB4) • médiateurs endogènes » peptides chimiotaxiques dérivées des bactéries » lipides des membranes endommagés (LPS) • médiateurs exogènes Chimiotaxie • • • • • • • radicaux libres d’oxygène hydrolases lysosomales protéines bactéricides défensines lactoferrine lysozyme protéines bactéricides des éosinophiles Activité bactéricide des leucocytes • libération extracellulaire des protéases lysosomales • passent par les membranes cellulaires intactes • initient la peroxydation des lipides • réagissent avec l’ADN • oxydent les groupes sulfhydriques des protéines • dégradent les composants de la matrice extracellulaire • radicaux libres Endommagement du tissu par la réaction d’inflammation • métabolites de l ’acide arachidonique (prostaglandines, leukotriènes) • PAF (activateur des plaquettes) • cytokines (monokines, lymphokines, CSF, IL) – complément – système de coagulation (facteur Hageman, plasmine) – système kinine (bradykinine) • amines vasoactives (histamine) • protéases plasmiques Médiateurs • Cytokines qui règlent la fonction lymphocytaire: IL-2, IL4, IL-10, TGF-beta • Cytokines impliquées dans l’immunité naturelle: TNF-α, IL-1, IL-6, interférons de type 1 (INF-α, IFN-β) • Cytokines qui activent les cellules inflammatoires: IFN-γ, TNF-α, TNF-b, IL-5, IL-10, IL-12 • Cytokines qui stimulent l’hématopoièse: IL-3, IL-7, GMCSF, G-CSF, stem cell factor. Les cytokines Effets sur l’endothélium Augmentation de l’adhésion des leucocytes Augmentation de la synthèse des PG Diminution de l’anticoagulation Augmentation de IL-1, IL-8, IL-6, Effet sur les fibroblastes Augmentation de la proliferation Augmentation de la synthèse du collagène Augmntation de l’activité des collagénases Augmentation des protéases Augmentastion de la synthèse de la PGE Effet sur les leukocytes Augmentation de la synthèse des cytokines IL1/TNF Réactions de la phase aigue: Fièvre Sommeil Diminution de l’appétit Augmentation des protéines de la phase aigue Effets hémodynamiques (choc) neutrophilie Famille de protéines de 8-10 kD qui activent et attirent différents types de leukocytes Les chémokines • origine cellulaire (mastocytes et plaquettes) • histamine (mastocytes) • serotonine (plaquettes), libéré après stimulation par PAF Amines vasoactives • kallikréïne active également le facteur Hageman • la dilatation vasculaire • la douleur • peptides vasoactives (kininogènes) libérés par l’activité des protéases (kallikréïnes) • bradykinine est la plus importante, impliquée dans Le système kinine – – – – – fibrinogène fibrine trombine plasminogène plasmine • les deux sont activés par le facteur Hageman (XII) activé • sont normalement en équilibre • molécules importantes: Coagulation et fibrinolyse – inhibé par les inhibiteurs COX1 (aspirine, indométhacine) et COX2 • voie 5-lipoxygénase leukotriènes • voie cyclo-oxygénase thromboxane A2 et les prostaglandines – inhibé par les corticostéroides • proviennent des phospholipides membranaires par l’activité des phospholipases Métabolites de l’acide arachidonique Les plaquettes – vasodilatation – perméabilité vasculaire augmentée • effets majeures: PAF • • • • • • • • • • classique sans neutrophiles (infections virales) allergique (éosinophiles) séreuse (brûlures) catarrale (surfaces mucosales) fibrineuse nécrosante (bactéries virulentes) membraneuse (diphtérie, clostridium difficile) suppurative (bactéries pyogéniques) phlegmoneuse Variantes d’une inflammation aiguë • gangrène • abcès • nécrose des tissus • phlegmon • pneumonie lobaire • extension locale • choc septique • libération dans la circulation sanguine des médiateurs • larynx • cerveau • oedème Complications aigues • • • • • abcès fistule empyème phlegmon inflammation chronique Séquelles d’une inflammation aiguë – augmentation de la VS • protéines de phase aigue (C-reactive protein, SAA, complément) • leucopénie (rare) – neutrophiles, éosinophiles, lymphocytes • leucocytose • IL-1 (induit IL-6) • TNFα – pyrogènes endogènes: • fièvre Manifestations systémiques • défaillance multi organe – bactériémie (plutôt les Gram -) – libération des endotoxines (LPS) dans la circulation; ceci stimule la libération systémique de TNFa, IL-1, IL-6 – NO induit une vasodilatation généralisée • choc (septique) Manifestations systémiques Inflammation séreuse: brûlures Enterite pseudomembraneuse Inflammation catarrhale: trachéobronchite Bronchopneumonie Pleurite fibrineuse Péricardite fibrineuse Bronchopneumonie phlegmoneuse Abcès pulmonaire Œdème du larynx: risque d ’étouffement la luette l ’épiglotte Gangrène humide Gangrène du pied sur ischémie chez un patient diabétique
