dossier thématique Rétrospective 2008 Cancer du sein Breast cancer Jean-Yves Pierga*, Véronique Diéras* * Service d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris. 450 Nombre de nouveaux cas pour 100 000 femmes Au cours de l’année 2007, une publication de P.M. Ravdin (1) dans le New England Journal of Medicine rapportait pour la première fois une baisse de l’incidence du cancer du sein aux États-Unis. Cette tendance semblait s’être amorcée en 2005-2006, faisant suite à la diminution radicale des prescriptions de traitements hormonaux substitutifs (THS) de la ménopause après la diffusion des premières études de cohorte montrant qu’ils entraînaient une augmentation significative du risque de cancer du sein. Début 2008 ont été publiés dans le Bulletin du Cancer les résultats d’une étude française retrouvant la même tendance à la diminution de l’incidence du cancer du sein dans notre pays, d’environ 5 à 6 % par an entre 2004 et 2006 (2) [figure 1]. Paradoxalement, cette diminution survenait alors que le nombre de mammographies de dépistage augmentait de plus de 300 %. Par ailleurs, l’utilisation de THS diminuait de 62 % de 2000 à 2006. Une relation entre la diminution de l’utilisation des THS et la moindre incidence des cancers du sein chez les femmes ménopausées a été retenue comme une possible explication (2, 3). L’étude de cohorte française E3N portant sur plus de 80 000 femmes ménopausées montre que le type de cancer du sein varie selon le type de progestatif utilisé avec les estrogènes dans le THS. Ainsi, l’augmentation des cas de cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux (RH+) semble liée à l’utilisation de progestatifs autres que la progestérone naturelle. Une utilisation prolongée du THS (plus de 5 ans) est associée cependant à plus de cancers lobulaires et de cancers RE+ RP– (4, 5). L’étude Women’s Health Initiative (WHI), qui comparait chez 15 730 femmes une association d’estrogènes équins et d’acétate de médroxyprogestérone (MPA) à un placebo, rapportait, 3 ans en moyenne après l’arrêt du traitement, une augmentation de l’incidence des cancers, en particulier des cancers du sein, et une augmentation globale de la mortalité (6). En revanche, le risque d’événements cardiovasculaires, augmenté pendant le traitement par THS, se normalise à distance de son arrêt. L’étude CONCORD étudiait la survie globale (SG) après cancer sur les cinq continents dans les pays disposant de registres du cancer. La SG est meilleure dans les pays occidentaux qu’en Algérie, au Brésil ou en Europe de l’Est. La survie relative du cancer du sein en France est de 79,8 % à 5 ans, plaçant notre pays en huitième position, derrière Cuba, les États-Unis, le Canada, la Suède, le Japon, l’Australie et la Finlande (7). Les connaissances sur la prédisposition génétique au cancer du sein ont nettement évolué au cours des toutes dernières années. M.R. Stratton en propose une synthèse sous la forme d’une classification en trois grandes catégories (8) : ➤➤ les gènes à pénétrance forte, associés à une augmentation de 10 à 20 fois du risque de déve- 400 350 300 250 200 50 ans et plus 30-49 ans 150 100 50 0 Jan vie Av r 200 Ju ril 2 0 Oc illet 000 to 20 Jan bre 2 00 vie 00 0 Av r 200 Ju ril 2 1 Oc illet 001 to 20 Jan bre 2 01 vie 00 1 Av r 200 Ju ril 2 2 Oc illet 002 to 20 Jan bre 2 02 vie 00 2 Av r 200 Ju ril 2 3 Oc illet 003 to 20 Jan bre 2 03 vie 00 3 Av r 200 Ju ril 2 4 0 i Oc llet 04 to 20 Jan bre 2 04 vie 00 4 Av r 200 Ju ril 2 5 Oc illet 005 to 20 Jan bre 2 05 vie 00 5 Av r 200 ril 6 20 06 Épidémiologie Figure 1. Évolution du taux annuel d’incidence du cancer du sein entre 2000 et 2006 (calculé sur 12 mois glissants). La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 | 7 Mots-clés Cancer du sein Prédisposition génétique Métastases Antiangiogéniques Inhibiteurs de tyrosine kinase Chimiothérapie cytotoxique Hormonothérapie Highlights After more than 20 years of high increase, a slight decrease in the incidence of breast cancer marked the past year. New breast cancer susceptibility genes were identified: CASP 8, CHEK2, frequent genes but with low penetrance, would allow the identification of high risk populations rather than a personalized screening. New discoveries led to a better understanding of tumoral progression and metastasis. In the therapeutic area, large trials and meta-analyses of chemotherapy and hormonotherapy were presented and targeted therapies such as antiangiogenic compounds and tyrosine kinase inhibitors confirmed their indication. More surprisingly, new data confirmed the antitumoral activity of biphosphonates in an early setting. Keywords Breast cancer Genetic predisposition Metastasis Antiangiogenic Tyrosine kinase inhibitors Chemotherapy Hormonotherapy Résumé L’année 2008 a été marquée par la mise en évidence d’une légère diminution de l’incidence du cancer du sein en France, après plus de vingt années de forte augmentation. Des découvertes importantes portant sur de nouveaux gènes de susceptibilité, gènes fréquents mais de peu d’effet car à faible pénétrance, comme CASP8 ou CHEK2, permettraient non un dépistage individualisé mais l’identification des populations les plus à risque. Plusieurs avancées ont également été faites dans la compréhension de mécanismes impliqués dans la progression tumorale et, surtout, du processus métastatique. De grands essais randomisés et méta-analyses ont été présentés, et l’intérêt de certaines thérapies ciblées, comme les antiangiogéniques ou les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI), a été conforté. De façon plus surprenante, cette année a vu la confirmation d’un effet antitumoral des agents peu spécifiques que sont les diphosphonates, en particulier le zolédronate, en situation adjuvante. lopper un cancer du sein, comme BRCA1, BRCA2, P53. Ces altérations génétiques sont rares (moins de 0,1 % de la population) ; ➤➤ les gènes à pénétrance modérée, comme ATM, BRIP1, CHEK2, PALB2, entraînant une augmentation du risque relatif (RR) de 2 à 4 fois ; ils sont également rares (moins de 0,6 % de la population). Ainsi, CHEK2 (cell cycle checkpoint kinase 2) agit comme un gène suppresseur de tumeur au niveau du noyau, où il bloque la prolifération cellulaire et initie la réparation de l’ADN après des cassures double-brin. Un variant, CHEK2*1100delC, entraîne une perte de cette capacité. Une hétérozygotie pour ce gène est associée à une augmentation du RR de cancer du sein sporadique de 2,7 et, dans un contexte familial, de 4,8, comme le relève une méta-analyse portant sur plus de 26 000 patientes et 27 000 témoins (9) ; ➤➤ les gènes à faible pénétrance, mais fréquemment altérés (5 à 50 % de la population). Les RR vont de 1,25 à 1,65. La mise en évidence du rôle de ces gènes a été rendue possible par les techniques d’analyse des single nucleotide polymorphisms (SNP). On peut donner comme exemple FGFR2 (10q), TNRC9 (16q), MAP3K1 (5q), LSP1 (11p) et CASP8. La fréquence de ces polymorphismes ne permet pas un dépistage ni une prévention individualisés, mais inciterait à des stratégies larges de dépistage dans des populations à risque qui restent à identifier (10). Un autre exemple est le SNP rs10941679 sur le bras court du chromosome 5 (5p12), associé à une augmentation du risque de cancer du sein RE+ (RR = 1,27). Le gène le plus proche est MRPS30, impliqué dans l’apoptose (11). Une méta-analyse portant sur l’association entre surcharge pondérale, évaluée par l’indice de masse corporelle (IMC), et risque de cancer confirme une relation entre un IMC augmenté et un risque de cancer du sein majoré après la ménopause (12). Cette relation est bien plus faible que celle constatée dans le cancer de l’endomètre et n’est pas retrouvée avant la ménopause. L’obésité est un facteur défavorable pour la survie lorsque que le cancer du sein est diagnostiqué (13). L’étude observationnelle Health, Eating, Activity, and Lifestyle (HEAL), portant sur 933 patientes, a montré que l’exercice physique modéré (de l’ordre de 2 à 3 heures de marche soutenue par semaine) avant mais aussi 8 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 après le diagnostic de cancer du sein est associé à une amélioration du pronostic (14). Un groupe d’experts français s’est penché sur la question de la relation entre l’utilisation de déodorants et le risque de cancer du sein, en étudiant l’effet des sels d’aluminium présents dans ces produits. Leur conclusion, au vu de l’ensemble des données de la littérature, est qu’il n’existe aucun élément scientifiquement établi en faveur de cette hypothèse (15). Prévention et dépistage La tibolone (Livial®) traite les symptômes vasomoteurs de la ménopause et prévient l’ostéoporose. Ses métabolites ont un effet estrogénique, progestéronique et androgénique (16). Un essai randomisé portant sur 4 538 femmes âgées de 60 à 85 ans, souffrant d’ostéoporose, a comparé 1,25 mg de tibolone quotidien à un placebo. Cette étude rapporte que la tibolone réduit significativement les fractures ostéoporotiques ainsi que l’incidence des cancers du sein et du côlon. En revanche, elle a été interrompue en raison d’une augmentation des accidents vasculaires cérébraux (AVC) [28 cas versus 13 ; p = 0,02]. Cette molécule est donc contreindiquée chez les femmes les plus âgées ou ayant des facteurs de risque d’AVC. L’étude APHRODITE, portant sur 814 femmes ménopausées ne recevant pas de traitement estrogénique et ayant une baisse de la libido, a comparé à un placebo deux doses différentes de testostérone en patch (17). Les femmes recevant 300 μg de testostérone ont constaté une augmentation de leur désir et de leur satisfaction sexuelle. Une incertitude quant à l’augmentation du risque de cancer du sein demeure (4 cas avec le traitement, aucun dans le bras placebo). Une étude anglaise a comparé, chez plus de 31 000 femmes passant une mammographie de dépistage, une double lecture effectuée par deux radiologues à une lecture effectuée par un seul radiologue assisté d’un ordinateur utilisant un logiciel d’analyse d’image. Cette lecture assistée par ordinateur a permis d’obtenir une sensibilité, une spécificité et une valeur prédictive positive équivalentes à celles de la double lecture effectuée par deux radio- dossier thématique logues (18). Une autre étude du dépistage, portant sur 2 809 femmes, a comparé la mammographie seule à la combinaison mammographie et échographie mammaire. L’association des deux techniques d’imagerie a significativement augmenté le taux de détection de cancers, qui passait de 7,6 à 11,8 pour 1 000 femmes, au prix d’une diminution de la valeur prédictive positive de 22 % à 11 %, entraînant une augmentation du taux de biopsie pour des lésions bénignes (19). Biologie Signatures génomiques De nouvelles signatures génomiques, permettant de mieux prédire le pronostic ou la sensibilité au traitement, ont été publiées au cours de cette année. La technique employée repose essentiellement sur des puces d’expression. Ainsi, l’équipe de A. Potti a mis au point, à partir d’une série de 964 cas issus de plusieurs banques de données, une signature incorporant des données sur des voies de signalisation oncogénique comme Ras, Src, TNFα, CTNNB (β-caténine), ainsi que des signatures prédictives de réponse à certaines chimiothérapies, pour améliorer la prédiction du devenir de patientes opérées d’un cancer du sein localisé (20). Une des signatures les plus connues, celle de 70 gènes découverte par le Nederlands Kanker Instituut (NKI) d’Amsterdam (MammaPrint®), fait l’objet d’un essai de validation prospectif à grande échelle, MINDACT. Initialement développée chez des patientes n’ayant pas d’atteinte ganglionnaire (pN0), cette signature a montré sa valeur chez des patientes ayant 1 à 3 ganglions positifs (21). Une équipe s’est particulièrement intéressée à la biologie des cellules du stroma tumoral en les recueillant par dissection laser. Une signature des gènes exprimés par ces cellules impliquant les voies de la réponse immunitaire, de l’angiogenèse et de la réponse à l’hypoxie a permis d’obtenir une évaluation du pronostic des tumeurs indépendante des cellules tumorales, confirmant l’importance de la réaction stromale dans l’évolution des tumeurs (22). Une autre signature, embryonic stem cell, portant sur les gènes le plus souvent exprimés dans les cellules souches embryonnaires, avec, en particulier, une répression des gènes régulés par le gène Polycomb, a été retrouvée dans les cancers du sein les plus indifférenciés, le plus souvent de type basal, RH–, dont le pronostic est le plus sombre (23). Le cancer du sein de la femme jeune est d’une manière générale de plus mauvais pronostic. C.K. Anders, en comparant 200 profils de cancers du sein chez des femmes âgées de moins de 45 ans à 211 cas concernant des patientes de plus de 65 ans, a identifié 367 gènes permettant de définir le cancer de la femme jeune comme une entité biologique distincte, comportant également une expression moins fréquente du récepteur β aux estrogènes et une expression plus fréquente du récepteur à l’epidermal growth factor (EGFR) [24, 25]. Le site de développement des métastases dépend des sous-types de cancer définis par C. Perou (luminal A et B, HER2, basal et normal-like [26]), selon une étude de l’équipe de J.A. Foekens (27). Ainsi, les récidives osseuses sont plus fréquentes dans les formes luminales A, dans lesquelles on ne retrouve pas de récidive pulmonaire. La voie d’activation d’adhésion focale (FAK), augmentée dans les formes luminales A, est diminuée dans les métastases pulmonaires. À l’inverse, la voie WNT est activée dans les formes luminales B et basales, associées à des métastases cérébrales et pulmonaires. La mise en évidence d’un nouveau mécanisme de progression tumorale dans le cancer du sein a été rapportée dans Nature. La protéine nucléaire SATB1, agissant comme un organisateur de la chromatine, se lie à de nombreux loci sur le génome, recrutant plusieurs enzymes qui régulent la structure de la chromatine et l’expression des gènes (28). SATB1 entraîne des modifications épigénétiques qui favorisent l’expression de gènes du développement des métastases et répriment des gènes suppresseurs de tumeur. Des découvertes importantes concernant le processus métastatique ont été publiées par l’équipe de J. Massagué, qui signe une revue de synthèse sur ce sujet dans le New England Journal of Medicine (29). La cytokine TGFβ, impliquée dans l’établissement de métastases pulmonaires, induirait l’expression de l’angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) par les cellules en partance dans la circulation favorisant une plus grande perméabilité capillaire, en particulier au niveau pulmonaire (30). Un autre mécanisme favorisant le développement des métastases pulmonaires et osseuses est la perte d’expression des micro-ARN miR-335 et miR-126, qui aurait le même effet que la perte de gènes suppresseurs de tumeurs sur la migration et ­l’invasion tumorales (31). La transformation d’un carcinome canalaire in situ en carcinome canalaire invasif reste mal comprise : les cellules myoépithéliales auraient tendance à La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 | 9 dossier thématique Rétrospective 2008 Cancer du sein l’empêcher, alors que les fibroblastes la faciliteraient, impliquant également TGFβ mais aussi Hedgehog ou p63 (32). On peut noter aussi la mise en évidence de mécanismes de résistance à certains traitements, comme les inhibiteurs de PARP ou les sels de platine, en cas de mutation du gène BRCA2 (33, 34) ou encore l’association de larges mutations dans le gène PTEN avec un phénotype de tumeur de type basal-like (35). Les caractéristiques des carcinomes lobulaires ont été reconsidérées en fonction des données des 13 220 patientes incluses dans les essais de l’International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Les carcinomes lobulaires représentent 6,2 % des cas de la série ; les tumeurs sont plus grandes, plus fréquentes après 50 ans et expriment plus souvent les RH. Les taux de mastectomies sont plus élevés. On observe une meilleure survie sans récidive (SSR) à 6 ans et une meilleure SG à 10 ans dans les cas de carcinome lobulaire infiltrant (CLI) ; cette tendance s’inverse à long terme (36). Les récidives étaient plus fréquentes au niveau osseux et plus rares aux niveaux pulmonaire et loco-régional. Traitement loco-régional Chirurgie L’effet préventif de l’annexectomie bilatérale a été étudié dans une série prospective de 1 079 femmes porteuses de mutations de BRCA1 ou de BRCA2. Les mutations de BRCA2, moins fréquentes que celles de BRCA1, exposent au même risque de cancer du sein, mais à un risque 2 fois plus faible de cancer de l’ovaire. Les cancers du sein expriment moins souvent les RH en cas de mutation de BRCA1 qu’en cas de mutation de BRCA2. Après 3 ans de suivi médian, l’annexectomie réduit de façon significative le risque de cancer de l’ovaire en cas de mutation de BRCA1 et le risque de cancer du sein en cas de mutation de BRCA2 (37). Un lymphœdème peut survenir dans 5 % des cas après une biopsie du ganglion sentinelle, et dans 16 % des cas lors d’un curage, les facteurs favorisants étant un poids plus élevé, un IMC élevé et une infection ou une blessure du côté opéré (38, 39). L’analyse des essais de l’American College of Surgeons Oncology Group Z0010 et Z0011, portant sur près de 1 000 patientes, a montré qu’il n’y avait pas plus de complications après un curage faisant suite à une biopsie du ganglion sentinelle positive – et nécessitant donc un deuxième temps opératoire – qu’après un curage axillaire complet d’emblée (40). 10 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 Une technique d’analyse du ganglion sentinelle en peropératoire utilisant une RT-PCR pour la mammaglobine et la cytokératine a été testée sur un échantillon de 304 patientes et validée sur 416 (41). Après un délai allant de 36 à 46 minutes, le test permet de savoir, avec une sensibilité de 88 % et une spécificité de 94 %, si le ganglion sentinelle est positif, ce qui justifie un curage axillaire complet. Notons également une revue effectuée par P.G. Cordeiro et publiée dans le New England Journal of Medicine, portant sur la chirurgie reconstructive après cancer du sein (42). Radiothérapie Les résultats de deux essais randomisés, réalisés au Royaume-Uni, d’hypofractionnement de la radiothérapie adjuvante dans le cancer du sein, présentés au congrès de l’ASCO en 2007, ont été publiés dans le Lancet en 2008 (43). Le premier essai, START-A, ayant inclus 2 236 patientes, comportait trois bras et comparait le standard de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy sur 5 semaines à 39 Gy en 13 fractions de 3 Gy sur 5 semaines et à 41,6 Gy en 13 fractions de 3,2 Gy sur 5 semaines (44). Le second essai, START-B, réalisé parallèlement dans d’autres centres, a inclus 2 215 patientes, randomisées en deux bras : soit le standard de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy sur 5 semaines, soit un bras hypofractionné et accéléré de 40 Gy en 15 fractions de 2,67 Gy sur 3 semaines (45). Pour les deux essais START, les résultats sur l’aspect du sein, évalués par la patiente elle-même ou par le médecin, ne montraient aucun effet défavorable de la diminution du nombre de séances d’irradiation. Le taux de récidive locale ne semblait pas être augmenté dans les bras expérimentaux. Les auteurs concluaient que l’hypofractionnement constituait une option intéressante dans la radiothérapie du cancer du sein. Les analyses concernant la récidive locale nécessitent un recul bien plus important (10 ans). L’évaluation des séquelles à long terme nécessite des délais encore plus longs, dépassant 15 ans, comme le montrent les données sur les complications cardiaques à long terme, la fibrose, voire les plexites. Enfin, l’irradiation en boost du site tumoral, lorsqu’elle était indiquée, se faisait en fractionnement classique. Imagerie Une étude par PET scan portant sur 53 patientes atteintes de cancer du sein localement avancé a dossier thématique Rétrospective 2008 Cancer du sein Traitements adjuvants Patientes à risque (n) Survie sans maladie (%) 100 80 p = 0,011 60 40 0 0 12 24 36 2 10 10 80 60 48 0 9 6 41 40 20 Nombre HR (IC95) 0 d'événements versus sans ZOL ZOL 54/904 0,643 (0,46-0,91) Sans ZOL 83/899 20 Diphosphonates 100 29 20 10 Sans ZOL ZOL (n = 904) (n = 899) 60 72 84 161 131 60 59 Décès sans récidive tumorale Cancer secondaire Cancer du sein controlatéral Récidive à distance Récidive locorégionale Délai depuis la randomisation (mois) Sans ZOL 904 ZOL 899 838 851 735 744 565 573 441 434 265 270 Figure 2. Étude ABCSG-12 : l’acide zolédronique améliore significativement la survie sans maladie par rapport à l’hormonothérapie seule. montré une corrélation entre une faible réponse, voire une absence de réponse, à la chimiothérapie – se traduisant par une faible réduction, ou une absence de réduction, de la captation du radiotraceur – et une diminution de la SG (46). Une autre étude, portant sur 60 femmes atteintes de tumeurs non inflammatoires de taille > 3 cm, a témoigné de la bonne sensibilité et de la bonne spécificité du PET scan dans le bilan préopératoire pour trouver les ganglions à distance ou les métastases, mais non les ganglions locorégionaux : la sensibilité et la spécificité du PET scan pour la découverte des métastases ont été, respectivement, de 100 % et 98 % (versus 60 % et 83 % pour l’imagerie conventionnelle) [47]. Vingt des 52 malades ayant subi un curage axillaire avaient des ganglions envahis, dont 14 avaient été détectés par le PET scan, et 2 par l’examen clinique. Cela correspond à une sensibilité et une spécificité du PET scan de 70 % et 100 %, respectivement, pour le dépistage des ganglions envahis au niveau axillaire. Si le PET scan sous-estime l’atteinte ganglionnaire axillaire dans les cancers évolués du sein, il permet, à l’inverse, d’éliminer de fausses métastases dont d’autres examens faisaient à tort soupçonner la présence. Une étude rétrospective portant sur 756 patientes ayant eu un traitement conservateur du sein suivi de radiothérapie après une chirurgie pour un carcinome invasif ou un cancer in situ avec un suivi médian de près de 5 ans ne montre aucune différence en termes de SSR, de SG et de contrôle local, que les patientes aient eu ou non une IRM mammaire pré­opératoire (48). 12 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 L’étude autrichienne ABCSG-12, randomisée, à 4 bras, menée chez des patientes non ménopausées et ne recevant pas de chimiothérapie adjuvante, soulevait deux questions : l’anastrozole fait-il mieux que le tamoxifène en association avec la goséréline pendant 3 ans ? Le zolédronate (4 mg tous les 6 mois) a-t-il un rôle en situation adjuvante ? Le zolédronate prévient la perte osseuse induite par la castration, accentuée dans le bras avec inhibiteur de l’aromatase. Après 5 ans de suivi, la densitométrie osseuse s’est même accrue sous zolédronate (49). L’analyse de la survie sans maladie, présentée au congrès de l’ASCO en session plénière, n’a pas permis de montrer de bénéfice des inhibiteurs de l’aromatase par rapport au tamoxifène. La deuxième analyse de cette étude a porté sur les résultats saisissants de l’ajout du zolédronate : ce dernier réduit le RR de rechute de 36 %, de manière très significative (HR : 0,64 ; p = 0,011) [figure 2]. Ce résultat s’observe pour tous les types de rechute : locorégionale, à distance, voire controlatérale. Les analyses de sousgroupes (taille, grade, âge, RE, RP, pN, type de traitement hormonal) n’en isolent aucun. Ces résultats se confirment en survie sans rechute, mais on ne peut pas encore observer de bénéfice en SG (50). Il s’agit du deuxième essai clinique montrant un effet antitumoral des diphosphonates en situation adjuvante ; il fait suite à l’essai de I.J. Diel et al., qui remonte à 1998 (51) [figure 2]. L’essai ZO-FAST, portant sur 1 065 patientes ménopausées recevant un traitement adjuvant par létrozole, comparait une injection tous les 6 mois de zolédronate d’emblée à un traitement uniquement entrepris si, au cours du suivi, il apparaissait une diminution significative de la densitométrie osseuse (52). Après 1 an de suivi, la densitométrie osseuse était significativement augmentée dans le bras traitement immédiat. Des résultats préliminaires, présentés au congrès de San Antonio 2008, montrent également une amélioration de la survie sans événement dans le bras recevant un traitement d’emblée par zolédronate (p = 0,0314). Les diphosphonates agiraient en bloquant la stimulation ostéoclastique, et auraient en outre des propriétés antiangiogéniques et antitumorales. Sur des lignées cellulaires implantées sur des souris, il a été démontré un effet antitumoral direct de l’injection de zolédronate en association séquentielle avec la chimiothérapie (doxorubicine suivie, après dossier thématique 24 heures de zolédronate) [53]. Cette dernière étude in vivo confirme l’action antitumorale directe du zolédronate. Les résultats de plusieurs essais de diphosphonates en adjuvant (essais AZURE, NSABP B-34), attendus prochainement, sont nécessaires avant de recommander ou non l’utilisation de diphosphonates en prévention de la récidive tumorale en pratique courante. L’ostéoporose induite par les inhibiteurs de l’aromatase peut aussi être prévenue efficacement par la nouvelle approche que constitue le denosumab, anticorps anti-RANK ligand, qui bloque la résorption ostéoclastique avec une excellente tolérance, comme le montre une étude contre placebo évaluant une injection sous-cutanée semestrielle (54). Hormonothérapie Les résultats de l’essai ATAC comparant le tamoxifène à l’anastrozole (Arimidex®) ont été actualisés à 100 mois (55). La supériorité de l’anastrozole est confirmée en termes de SSR, de survie sans métastases à distance et de survie sans cancer controlatéral. En revanche, même avec un suivi de plus de 8 ans, on n’observe aucune différence en SG. Il n’y a aucune différence de toxicité cardiovasculaire entre les deux bras de traitement, mais le taux de fractures est plus élevé avec l’anastrozole. Cependant, 5 ans après l’arrêt du traitement, il redevient le même dans les deux bras. Dans une étude annexe d’ATAC évaluant la densitométrie osseuse sous anastrozole, on constate que le risque de développer une ostéoporose existe en cas d’ostéopénie préexistante mais non en cas de densité osseuse normale lors de l’instauration du traitement (56). Une cause possible de la perte d’efficacité de l’hormonothérapie à long terme est la baisse de l’observance des patientes. Ainsi, une étude a rapporté que 62 à 79 % des patientes prenaient correctement leur traitement par anastrozole 3 ans après son début (57). Le létrozole (Femara®), selon une étude portant sur 54 patientes ménopausées, entraînerait une diminution plus importante des taux d’estradiol et de sulfate d’estrone circulants que l’anastrozole (58). Plusieurs analyses ont porté sur l’essai à quatre bras BIG 1-98, qui comparait le létrozole au tamoxifène pendant 5 ans ou deux schémas séquentiels : 2,5 ans de tamoxifène suivis de 2,5 ans de létrozole, et la séquence inverse. Cet essai avait montré un avantage du létrozole en termes de SSR. Une analyse en immuno-marquage sur plus de 2 600 patientes montre une valeur pronostique indépendante du marqueur de prolifération Ki67 et du meilleur béné- fice d’un traitement initial par létrozole en cas de Ki67 élevé (59). En revanche, il n’y avait pas d’influence du statut HER2 sur le bénéfice du létrozole dans l’essai BIG 1-98 (60). Au congrès de San Antonio 2008, les premiers résultats de la comparaison des deux bras de traitement séquentiel et du bras considéré comme référence, le bras létrozole d’emblée pendant 5 ans, ont été présentés. Ils montrent l’équivalence de la séquence commençant par le létrozole et du bras de référence, et l’absence de bénéfice du bras séquentiel commençant par du tamoxifène (61), confortant la théorie selon laquelle, dans l’hormonothérapie adjuvante, il vaut mieux commencer d’emblée par le traitement le plus efficace, c’est-à-dire l’inhibiteur de l’aromatase. La question de la prolongation de l’hormonothérapie est également posée par l’analyse de 2 838 patientes traitées au MD Anderson Cancer Center pour un cancer du sein et n’ayant pas récidivé au cours des 5 premières années. Après 5 ans de suivi, les tumeurs RH+ de faible grade ont un risque de récidive plus élevé que les tumeurs RH– et/ou celles de grade 3 (62). L’essai MA17, qui comparait, après 5 ans de tamoxifène, la prolongation par 5 ans de létrozole à un placebo, retrouve un bénéfice, même après une introduction retardée du létrozole après un temps d’arrêt de l’hormonothérapie dans le bras placebo (63). Une analyse en intention de traiter (ITT) de l’essai NSABP B-33 posait la question d’une prolongation ou non par l’exémestane de l’hormonothérapie adjuvante par 5 ans de tamoxifène chez 1 598 patientes (64). Cet essai, interrompu prématurément à la suite de la publication des résultats positifs de l’essai MA17 cité précédemment, retrouve aussi un bénéfice en termes de SSR en faveur de la prolongation de l’hormonothérapie au-delà de 5 ans par un inhibiteur de l’aromatase. Chimiothérapie ◆◆ Prédiction du bénéfice de la chimiothérapie Le marqueur de prolifération tumoral Ki67 a été analysé rétrospectivement sur une série de plus de 1 900 patientes incluses dans deux essais comparant chimiothérapie et hormonothérapie à hormonothérapie seule. Un Ki67 élevé était associé à un moins bon pronostic, mais, contrairement à ce que rapportent d’autres publications, ne s’est pas révélé être un facteur prédictif du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante (65). Une méta-analyse des données de la littérature de 8 études relève que le bénéfice des anthracyclines semble limité aux patientes présentant une tumeur La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 | 13 dossier thématique Rétrospective 2008 Cancer du sein du sein qui surexprime ou amplifie HER2 (66). Cependant, la méthodologie de cette méta-analyse présente des limites : données publiées et non individuelles, absence de contrôle HER2, techniques différentes, détermination dans toute la population et chimiothérapies non optimales. À l’inverse, si l’analyse de 322 patientes incluses dans l’étude anglaise BR9601 comparant une chimiothérapie par CMF à une association épirubicine-CMF ne témoigne pas du bénéfice de l’introduction d’une anthracycline en cas de surexpression de HER2, elle rapporte un bénéfice dans les cas de tumeur HER2– (67). Une autre étude, fondée sur l’essai CALGB 8541, n’a pas retrouvé de relation entre l’état de phosphorylation d’HER2 et le bénéfice d’une chimiothérapie de type CAF (68). La prédiction de la réponse aux anthracyclines par le statut de HER2 ou du gène codant pour la topo-isomérase II – qui est relativement proche de HER2 sur le chromosome 17 – reste discutée. Une méta-analyse de l’Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group d’Oxford (EBCTCG) portant sur les données de plus de 20 000 patientes traitées pour une tumeur RH– confirme le bénéfice de la polychimiothérapie et l’absence d’effet du tamoxifène (69). ◆◆ Rôle des taxanes en adjuvant De nombreuses données relatives aux taxanes en situation adjuvante ont été obtenues. L’essai de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) comparait l’efficacité de deux taxanes, paclitaxel et docétaxel, administrés soit toutes les trois semaines, soit en hebdomadaire, après 4 cycles d’adriamycine-cyclophosphamide (AC) [70]. L’objectif principal était la SSR. Par rapport au bras standard (paclitaxel toutes les trois semaines), le RR était de 1,27 pour le groupe recevant du paclitaxel hebdomadaire (p = 0,006), de 1,23 pour le groupe recevant du docétaxel toutes les trois semaines (p = 0,02) et de 1,09 pour celui recevant du docétaxel hebdomadaire (p = 0,29). Cet essai adjuvant confirme les données observées en situation métastatique : le bénéfice du paclitaxel hebdomadaire est supérieur à celui du paclitaxel administré toutes les trois semaines, mais au prix d’une neurotoxicité plus importante. U n e m é t a - a n a l y s e d e 1 3 e s s a i s i n c l u a n t 22 903 patientes démontre qu’il y a un bénéfice, en termes de SSR et de SG, à l’addition d’un taxane à une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracyclines. Ce bénéfice est indépendant de l’âge, du statut hormonal de la tumeur, du schéma d’administration, du type de taxane et de l’importance de l’atteinte ganglionnaire (1 à 3N+, ou plus de 4N+) [71]. Une autre analyse 14 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 poolée des essais BCIRG 001 et PACS 01 montre que le docétaxel a la même efficacité en situation adjuvante, quel que soit le statut des RH (72). En revanche, à l’échelle d’un seul essai (E 2197) portant sur 2 882 patientes pN+ ou pN0, on n’observe pas de différence entre quatre cures d’adriamycine-docétaxel et 4 cures d’AC (73). L’essai BIG 02 98, qui portait sur 2 887 patientes N+, a comparé dans quatre bras différents : 4 cycles d’adriamycine seule suivis de 3 cycles de CMF, 4 cycles d’AC suivis de 3 cycles de CMF, 3 cycles d’adriamycine seule, puis 3 cycles de docétaxel puis 3 cycles de CMF, et 4 cycles d’AT puis 3 cycles de CMF. L’introduction du docétaxel a été associée à une augmentation de la SSR. Ce bénéfice semble plus net dans le bras séquentiel (A-T-CMF) que dans le bras concomitant (AT-CMF) [74]. Immunothérapie Les résultats de l’analyse centralisée du statut HER2 dans l’étude NSABP B31 qui évaluait la chimiothérapie adjuvante (AC puis T versus AC puis T + trastuzumab) ont été présentés. Cette étude montre que, dans un sous-groupe de 174 patientes présentant des tumeurs considérées a posteriori comme HERnégatives (0+, 1+, 2+) après analyse par immunohistochimie (IHC) et dont la FISH était également négative, le trastuzumab pouvait malgré tout avoir un effet bénéfique (75). Les résultats de cardiotoxicité du trastuzumab en adjuvant rapportés par l’essai North Central Cancer Treatment Group N9831 ont été publiés. Dans le bras sans trastuzumab (4 cycles d’AC puis 4 cycles de paclitaxel), le taux d’insuffisance cardiaque cumulé sur 3 ans était de 0,3 %, versus 2,8 et 3,3 % dans les deux bras avec trastuzumab (76). Cette insuffisance cardiaque s’améliore à l’arrêt du trastuzumab et/ ou après un traitement spécifique dans la majorité des cas. Les facteurs de risque sont l’âge, une fraction d’éjection initiale basse et un traitement antihypertenseur. Traitement néo-adjuvant Les essais néo-adjuvants NSABP-B18 et B27 ont été actualisés (77). La chimiothérapie néo-adjuvante est équivalente à la chimiothérapie adjuvante en termes de SG, selon l’étude B18. L’ajout de docétaxel, dans l’étude B27, augmente de façon significative le taux de réponse complète histologique (26 % versus 13 % ; p = 0,0001). Dans les deux études, l’obtention dossier thématique d’une réponse complète pathologique a un effet positif sur la SSR et sur la SG. Une méta-analyse confirme que l’ajout de taxanes à la chimiothérapie néo-adjuvante augmente le taux de réponse pathologique complète (pCR) et le taux de conservation du sein (78). Dans l’essai néo-adjuvant GeparTrio, les patientes qui ne présentaient pas de réponse objective après 2 cycles de TAC (docétaxel-adriamycine-cyclophosphamide) étaient randomisées entre poursuite du TAC pour 4 cycles supplémentaires et remplacement de la chimiothérapie initiale par une association vinorelbine-capécitabine (79). Le taux de pCR était similaire dans les 2 bras, mais la tolérance était meilleure avec l’association vinorelbine-capécitabine. Il n’y avait donc pas de véritable rattrapage, par cette association, d’une mauvaise réponse initiale. Dans ce même essai, les patientes présentant une réponse objective étaient randomisées entre 4 et 6 cycles supplémentaires de TAC (soit au total 6 versus 8 cycles, respectivement). Le taux de pCR n’est pas différent dans les deux bras, mais la toxicité, plus importante avec 8 cycles de TAC, ne démontre pas l’intérêt d’une prolongation du traitement (80). Une étude rétrospective du MD Anderson Cancer Center portant sur 1 118 patientes a analysé le taux de pCR en fonction du statut triple-négatif (81). Le taux de pCR est supérieur dans la population triplenégative (22 % versus 11 % ; p = 0,034). L’obtention d’une pCR est corrélée à un meilleur pronostic, comparable à celui des patientes non triple-négatives ayant une pCR. En revanche, en l’absence de réponse complète, le pronostic paraît péjoratif, avec un risque accru de métastases viscérales, moins de métastases osseuses et un taux de rechute et de décès plus important dans les 3 premières années. Une autre étude du MD Anderson Cancer Center a montré que la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante était moins bonne en cas d’IMC trop élevé (82). L’essai EGF103009, portant sur 45 patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire en récidive, a montré que le lapatinib en monothérapie était efficace uniquement si la tumeur surexprimait HER2, le taux de réponse atteignant alors 50 % (83). Un seul des 15 cas de tumeur HER2– mais REGF+ (HER1+) a répondu. En hormonothérapie néo-adjuvante, en cas de réduction de la taille tumorale à moins de 2 cm et de réduction de la prolifération mesurée par le Ki67, la probabilité de récidive est très faible (84). Stade métastatique Hormonothérapie Un essai de l’EORTC portant sur 371 patientes ménopausées ayant un cancer du sein métastatique a comparé le tamoxifène à l’exémestane (Aromasine®) en première ligne. Le taux de réponse était significativement augmenté (46 % versus 31 % ; p = 0,005), mais aucune différence en termes de SSP n’était observée (85). L’essai de phase III EFECT, en double aveugle versus placebo chez 693 patientes dont la maladie progressait après une première ligne d’hormonothérapie par un inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien, a montré l’égalité du fulvestrant (Faslodex®) et de l’exémestane (86). L’activation des voies de signalisation des facteurs de croissance de la famille HER représente un des mécanismes de résistance à l’hormonothérapie. Ainsi, dans certaines tumeurs HER2+, la résistance au tamoxifène pourrait passer par la perte de la répression du gène HER2 par le complexe récepteurs aux estrogènes et PAX2, produit du gène paired box 2 (87). Un essai de phase III a évalué l’apport du lapatinib, TKI inhibant HER1 et HER2, en association avec le létrozole en première ligne métastatique de cancers du sein exprimant les récepteurs hormonaux (88). Les patientes ménopausées présentant un cancer du sein métastatique RH+ étaient randomisées entre létrozole + lapatinib (1 500 mg/j) et létrozole + placebo. ­L’objectif principal était la SSP chez les patientes présentant une tumeur du sein surexprimant HER2. Dans la population HER2+ (n = 219), l’addition de lapatinib au létrozole réduit de façon significative le risque de progression (HR = 0,71 ; IC95 : 0,53-0,96 ; p = 0,019) ; la SSP médiane est de 8,2 mois pour l’association, versus 3 mois pour le létrozole en monothérapie. Le bénéfice clinique est également supérieur pour l’association (48 % versus 28 % ; RO = 0,4 ; IC95 : 0,2-0,8 ; p = 0,003). Dans la population en ITT (n = 1 286), il y a une prolongation de la SSP avec l’association (11,9 versus 10,8 mois [HR = 0,86 ; IC95 : 0,76-0,98 ; p = 0,026]). Chimiothérapie L’essai CALGB 9840 comparait l’administration hebdomadaire de paclitaxel à son administration toutes les 3 semaines (89). Les patientes présentant une tumeur du sein HER2+ recevaient du ­trastuzumab. Le paclitaxel hebdomadaire est La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 | 15 dossier thématique Rétrospective 2008 Cancer du sein supérieur en termes de réponse objective, celleci atteignant 42 % (versus 29 % ; p = 0,0001), de temps jusqu’à progression (médiane de 9 mois versus 5 mois ; p = 0,0001) et de SG (médiane de 24 mois versus 12 mois ; p = 0,0092). L’ajout de trastuzumab au paclitaxel n’apporte aucun bénéfice dans la population HER2–. La neurotoxicité apparaît limitante dans le schéma paclitaxel toutes les trois semaines. Un essai de phase III portant sur 529 patientes en récidive métastatique après un traitement par anthracyclines en adjuvant rapporte que l’association gemcitabine-paclitaxel (Gemzar®-Taxol®) est supérieure à un traitement par paclitaxel seul (90) : la survie médiane est supérieure dans le bras gemcitabine-paclitaxel (18,6 mois versus 15,8 mois ; p = 0,0489), ainsi que le temps jusqu’à progression et le taux de réponse (41,4 % versus 26,2 % ; p = 0,0002). Une revue de tous les essais publiés entre 2000 et 2007 rapporte une différence en termes de SG assez rare (moins de 13 % des essais) dans le cancer du sein métastatique pour être soulignée (91). Une méta-analyse a évalué l’apport des taxanes en première ligne métastatique (92). Les taxanes n’améliorent pas la survie, que ce soit en monothérapie ou en association avec les anthracyclines. Le taux de réponse et la SSP s’améliorent modestement lorsque les taxanes sont associés aux anthracyclines. Cependant, les limites de cette méta-analyse, mises en exergue lors de la discussion – une variabilité des essais quant au taxane utilisé (docétaxel ou paclitaxel), schéma (toutes les trois semaines ou hebdomadaire), accès ou non à un crossover –, en pondèrent les résultats. Thérapies ciblées ◆◆ Traitements ciblant HER2 Le lapatinib, TKI ciblant HER1 et HER2, a été évalué dans une étude de phase II en monothérapie en première ligne chez des patientes ayant un cancer du sein métastatique surexprimant HER2. Le taux de réponse objective était de 24 % (93). Un essai de phase III a comparé paclitaxel-lapatinib à paclitaxel-placebo en première ligne métastatique (94). Dans la population en ITT (579 patientes non sélectionnées pour HER2), il n’y a pas de différence significative en termes de taux de réponse, de temps jusqu’à progression ou de survie. En revanche, dans le sous-groupe HER2+ (15 % des patientes), l’association paclitaxel-lapatinib est supérieure au 16 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 paclitaxel en termes de taux de réponse objective, de temps jusqu’à progression et de bénéfice clinique. La population HER2– ne tire pas de bénéfice du lapatinib. Environ un tiers des patientes présentant une tumeur du sein HER2+ métastatique présenteront une évolution cérébrale, à la fois du fait d’une biologie particulière de ces tumeurs et du fait que le trastuzumab ne franchit pas la barrière cérébrale. Le lapatinib est un TKI passant la barrière hémato-méningée. Dans un essai de phase II, le lapatinib entraîne un taux de réponse objective faible selon les critères RECIST (inférieur à 5 %), mais 18 % de maladies stables (95) chez des patientes dont la maladie progresse après radiothérapie et traitement par trastuzumab. De plus, il est noté une diminution volumétrique dans un grand nombre de cas. Une autre étude de phase II, beaucoup plus large, intégrant ces critères de réduction volumétrique, démontre une activité du lapatinib dans une population lourdement prétraitée par chimiothérapie, radiothérapie et trastuzumab. Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé ciblant le domaine extracellulaire de HER2, mais sur un épitope différent du trastuzumab. Il bloque l’hétérodimérisation HER2 ainsi que la signalisation des hétérodimères HER1-HER2 et HER2-HER3 (96). Son association avec le trastuzumab suggère une synergie entre les 2 molécules dans les modèles précliniques et en clinique. Chez des patientes progressant sous trastuzumab, l’ajout de pertuzumab entraîne un taux de réponse objective de 18 %, sans cardiotoxicité ajoutée. Parmi les nouveaux agents thérapeutiques ciblant HER2, l’association trastuzumab-DM1 représente une nouvelle approche, combinant le trastuzumab à un cytotoxique, la maytansine, permettant un relargage dans les cellules tumorales HER2+ (97). Dans une population de patientes traitées en situation métastatique par chimiothérapie et trastuzumab, il existe une corrélation entre le type de polymorphisme des récepteurs Fc IIIa et la réponse : l’association de deux génotypes favorables (VV/H/H) est corrélée de façon indépendante à la réponse objective et à la SSP (98). Cela suggère un rôle de l’ADCC dans la réponse au trastuzumab. De même, dans l’étude E2100, qui comparait le paclitaxel à l’association paclitaxel-bévacizumab, il existe une corrélation entre le polymorphisme du VEGF, la survie et la tolérance (HTA de grades 3 et 4) [99]. L’étude AVADO a comparé docétaxel-placebo à docétaxel-bévacizumab, en testant également 2 doses de bévacizumab (100). En 1 an, 736 patientes ont été recrutées dans 104 centres et 26 pays. Aucune dossier thématique toxicité particulière n’a été mise en évidence. Une augmentation relative de 30 % de la SSP a été obtenue, avec une médiane de 8 mois versus 8,8 mois (p < 0,0001). Il n’y avait pas de bénéfice significatif en termes de SG, mais il existe une tendance nette en faveur du bras bévacizumab 15 mg/kg. Les taux de réponse (63 % versus 44 % ; p = 0,0001) sont très en faveur de l’ajout du bévacizumab, avec même une tendance à un effet-dose. L’analyse de sous-groupes ne permet pas d’individualiser une population plus susceptible de bénéficier du bévacizumab, sauf peutêtre celles des patientes n’ayant pas reçu de chimiothérapie adjuvante. La différence en SSP, inférieure à celle observée dans l’étude de K. Miller (101), est peut-être liée à l’effet antiangiogénique prêté au paclitaxel hebdomadaire, sans exclure les fluctuations statistiques. La différence principale entre les deux études réside surtout dans le profil de toxicité : neuropathie pour le paclitaxel, neutropénie fébrile pour le docétaxel. Dans un essai de phase II, l’association d’une chimiothérapie métronomique (capécitabine-cyclophosphamide) au bévacizumab entraîne un bénéfice clinique chez 68 % des patientes (48 % de réponse objective), avec un profil de tolérance satisfaisant (102). En outre, dans cette étude, il existe une corrélation entre le taux de cellules endothéliales circulantes à l’inclusion et la réponse. Une étude de phase II du sunitinib (Sutent®), TKI à cibles multiples (VEGFR, PDGFR, KIT, CSF1), dans des cancers du sein métastatiques déjà prétraités, rapporte un taux de réponse objective de 11 % (103). L’évaluation du sunitinib est en cours dans les cancers du sein triple-négatifs. Conclusion L’année 2008 a confirmé l’importance de la biologie moléculaire dans la mise en évidence de nouveaux gènes de risque de cancer du sein. Ces particularités génétiques liées à certains polymorphismes fréquents mais à faible pénétrance justifient des études à grande échelle pour déterminer des populations plus à risque. La pharmacogénétique, en analysant certains polymorphismes, permet également de prédire la réponse à certains traitements ciblés comme le trastuzumab (fragment Fc) ou le bévacizumab (VEGF). Le rôle antitumoral des diphosphonates, suggéré dans deux essais cliniques utilisant le zolédronate en situation adjuvante présentés cette année, doit être confirmé par des résultats cliniques à venir prochainement avant que ceux-ci puissent être utilisés en pratique courante. Un traitement par paclitaxel hebdomadaire en situation métastatique est supérieur à un traitement par paclitaxel toutes les 3 semaines et équivaut à un traitement par docétaxel toutes les 3 semaines. On notera également que les résultats de l’essai AVADO confirment l’efficacité du bévacizumab dans le cancer du sein métastatique (qui ne se traduit toutefois pas par une différence en SG). L’efficacité du lapatinib (Tyverb®) dans les tumeurs surexprimant HER2 est également confirmée. Ces résultats soulignent, comme toujours, l’importance de pouvoir identifier des facteurs prédictifs de la réponse afin de concevoir des traitements plus personnalisés. La compréhension des mécanismes de progression tumorale ou de développement des métastases devrait permettre de tester de nouvelles thérapies ciblées. ■ Références bibliographiques 1. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N et al. The decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the United States. N Engl J Med 2007;356(16):1670-4. 2. Allemand H, Seradour B, Weill A, Ricordeau P. Decline in breast cancer incidence in 2005 and 2006 in France: a paradoxical trend. Bull Cancer 2008;95(1):11-5. 3. Kumle M. 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