cours 3 4 medicaments de synthese

L1 SANTÉ
2012-2013
UE MUTUALISÉES
Module 2
Les sources actuelles et futures des principes actifs :
médicaments de synthèse.
Pr. Jean-Daniel BRION
L1 Santé - Module 2
1
Objectifs d’une recherche pharmaceutique
!  DÉCOUVRIR DES MOLÉCULES ORIGINALES
« CHEFS DE FILE » (« blockbusters ») :
•  1960 : antihypertenseur PROPRANOLOL Avlocardyl®
•  1970 : anti-ulcéreux
CIMÉTIDINE Tagamet®
•  1980 : antihypertenseur CAPTOPRIL Lopril®
•  1990 : inhibiteur de la synthèse du cholestérol
SIMVASTATINE Zocor®
(Astra-Zeneca)
(GSK)
(BMS)
(Merck)
!  DÉCOUVRIR DES MOLÉCULES DE PERFECTIONNEMENT
THÉRAPEUTIQUE :
Améliorer
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l'index thérapeutique du chef de file,
sa spécificité d'action,
son sort dans l'organisme...
Exemple : les antibiotiques bêta-lactames
PENICILLINE G
(Extraction)
active sur germes
à Gram + mais
inactive par VO.
AMPICILLINE
(Hémisynthèse)
active sur germes
à Gram + et et active par VO
biodisponibilité
= 40 %.
BACAMPICILLINE
(Prodrogue)
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biodisponibilité
= 100 %.
Les pré-requis pour concevoir un principe actif
Statistiquement
1 molécule pour 10 000
Une cible thérapeutique,
définie par le biologiste,
!des molécules
synthétisées par le chimiste,
!""#
!dans le cadre d’un travail en
équipe !
!
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4
les différents types de cibles
Canaux ioniques (1 000)
!"#$%&$'()*#+'%,")**
-'.*%(+&"/0$)*1**
23*4*5556*
"  Acides nucléiques.
90:;<$)*
*2=*855$#
!"#$%&$'()**0'#,"-/($)*
*23*7856*
"  Protéines :
#  canaux ioniques,
#  transporteurs,
#  enzymes : protéases, kinases, !,
#  récepteurs : nucléaires ou transmembranaires (RCPG).
"  Sucres.
"  Lipides.
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les différents types d’interaction
Enzymes :
inhibiteurs compétitifs, non compétitifs ou allostériques.
Récepteurs :
agonistes, antagonistes, agonistes inverses.
Interactions protéine-protéine.
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Les sources de la découverte
!  Les molécules naturelles (Pr. G. Lewin),
!  Les molécules de la biotechnologie
(Pr. J.-M. Bidart),
!  Les molécules de synthèse :
# ! approches empiriques,
#  approches moléculaires,
#  approches rationnelles.
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I.- Approches empiriques #
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la sérendipité (serendipity)
Définition :
la sérendipité est la démarche qui consiste à faire une découverte
fortuite et utile en cherchant autre chose.
Commentaires :
#  la sérendipité nécessite de la part du chercheur la faculté de
de percevoir autre chose que l'objet de sa recherche,
donc une disponibilité intellectuelle ;
#  identifier le phénomène intéressant (a priori non recherché),
mais surtout saisir l'importance, éventuellement supérieure
à celle de l'objet de la recherche initiale.
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9
un exemple : la pénicilline G
Les acteurs (septembre 1928) : A. FLEMING
Penicillium
Zone
d’inhibition
de croissance
Colonie
bactérienne
normale.
La découverte (H.-W. FLOREY et E.-B.CHAIN) : la pénicilline G.
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un second exemple : les anxiolytiques
!  hasard! ou intuition :
la saga des benzodiazépines (Sternbach, 1956)
réaction
attendue
série inactive
réaction
inattendue
Chlorpromazine
Chlordiazépoxide Librax®
10 principes actifs commercialisés dans cette série
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II.- Approches moléculaires #
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1. Les anticoagulants oraux : 1er exemple
1ère étape : corrélation entre l’ingestion, par le bétail, de mélilot gâté
et des épisodes hémorragiques.
2ème étape : isolement du dicoumarol par K.-P. LINK et coll..
3ème étape : analogues structuraux du dicoumarol.
O
OH
O
R
bis-coumarines
OH
OH
O
O
O
O
O
O
HO
O
OH
O
et
dicoumarol
O
O
R
R
O
monocoumarines
phénylindandiones
Inhibition de la biosynthèse des facteurs de la coagulation,
inhibition de la vitamine K-époxyde réductase.
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définitions (1) : pharmacomodulation
et analogue structural
$  Pharmacomodulation :
= modification structurale réalisée afin de moduler l’activité biologique,
d’améliorer la spécificité d’action (affinité vis-à-vis d’un type ou soustype de récepteurs), ou encore de dissocier les effets
pharmacologiques d’une molécule.
$  Analogue structural :
= molécule proche de la molécule-mère, résultant d’une modification
structurale, mais permettant d’optimiser l’action pharmacologique ou
encore, de modifier les propriétés physico-chimiques d’une molécule
(instabilité chimique, solubilité, !)
Rem: les « me-too-drug » !
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2. les anti-inflammatoires non stéroïdiens (I) :
2ème exemple
1ère étape : corrélation entre sérotonine et rhumatismes.
2ème étape : découverte de l’indométacine par T.Y. Shen (1962).
3ème étape : analogues de l’indométacine.
Anti-inflammatoire stéroïdien
Anti-inflammatoire non
stéroïdien (AINS)
Hydrocortisone
Indométacine
Indocid®
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les AINS (II) : d’un chef de file à l’autre
via des pharmacomodulations
clométacine (AN)
isomérisation
bioisostérie
indométacine (AI-AN)
IndocidR
in vivo
simplification
moléculaire
actif
inactif
sulindac (AI) = prodrogue
Arthrocine R
bioisostérie
homologation
acide tiaprofénique (AI)
Surgam R
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homologation
kétoprofène (AI)
= inhibiteurs de la
Profénid
biosynthèse des prostaglandines
R
16
les AINS (III) : le pharmacophore
Ar
Acides arylacétiques
Ar
Acides arylpropioniques
= inhibiteurs non spécifiques des cycloxygénases (COX) 1 et 2,
enzymes de la biosynthèse des prostaglandines pro-inflammatoires.
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définitions (2) : pharmacophore et RSA
!
$  Pharmacophore :
= ensemble des caractéristiques stériques et électroniques
d’une molécule, nécessaire à son interaction avec sa cible pour
induire (ou bloquer) la réponse biologique (IUPAC).
!
Un pharmacophore correspond à l’arrangement spatial de groupes
d’atomes, reconnu par la cible et indispensable à l’activité biologique.
!
$  Relations structure-activité (RSA) :
= relations établies entre la structure chimique (tridimensionnelle)
d’une molécule et son activité biologique.
Cette corrélation permet de déterminer les groupes chimiques
responsables des effets biologiques ; elle permet de moduler l’activité
(ou la puissance) du composé et de définir le pharmacophore.
!
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définitions (3) : bioisostère
Définition :
= composé résultant de l’échange d’un atome (ou groupe d’atomes)
par un autre atome (ou groupe d’atomes) stériquement voisin.
Objectif :
- créer un nouveau composé possédant (théoriquement ) des
propriétés physico-chimiques similaires et biologiques identiques à celles
du composé parent.
- modifier structuralement une tête de série :
cette approche a démontré son utilité dans la diminution des effets
indésirables, la modulation du métabolisme d’une tête de série, !mais
aussi parfois l’activité risque d’être modifiée !
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définitions (3) : bioisostère
Groupes (ou atomes) bioisostères classiques :
atomes ou groupes d’atomes (mais aussi ions) dont la couche
périphérique d’électrons peut être considérée comme identique :
même nombre d’électrons de valence, même taille approximative.
monovalent : -OH, -NH2, -CH3 ;
-F -CI, -Br, - I ;
divalent :
-CH2-, -O-, -S- ;
trivalent :
=CH-, =N-, =P-;
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définitions (3) : bioisostère
Groupes (ou atomes) bioisostères non classiques :
Possèdent un nombre d’atomes, d’électrons de valence et/ou un
encombrement stérique différents, mais confèrent une activité biologique
similaire à la molécule.
Exemples :
"!
-CO2-, -SO2-C(O)-NH2, -C(S)-NH2
,
"!
"!
"!
"!
"!
"!
"!
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définitions (4): prodrogue (de l’anglais prodrug)
Définition :
= molécule pharmacologiquement inactive, qui doit subir une
biotransformation métabolique pour exercer une activité biologique.
Commentaires :
#  métabolisation d’un principe actif : métabolites actifs et inactifs ;
#  la prodrogue peut améliorer les propriétés pharmacodynamiques
de la molécule, mais aussi les propriétés pharmacocinétiques
(absorption, biodisponibilité!) ;
#  Bien connaître le métabolisme des médicaments et les processus
cellulaires qui le conditionnent, est essentiel pour concevoir une
prodrogue.
!
!
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Clopidogrel : un bon exemple de prodrogue
Estérase
CYP
thiolactone
Clopidogrel
Plavix R
= prodrogue
Hydrolyse
Protéine
réceptrice
molécule active
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Inactivation d’un récepteur impliqué
dans l’agrégation plaquettaire
pont disulfure
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quelques exemples de pharmacophore (5)
Nature du
pharmacophore
Fonctions
Enchaînements
fonctionnalisés
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Pharmacophores
Structure
Activité
amidine
inhibiteur enzymatique,
antiseptique et antiparasitaire
guanidines
antiseptique,
antidiabétique (biguanide)
carbamate d’alkyle
hypnotique,
anticonvulsivant
ammonium quaternaire
antiseptique,
curarisant
aminoalcool
anesthésique local,
anti-histaminique anti-H1,
antitussif
aryloxypropanolamine
bêta-bloquant
moutarde à l’azote
antitumoral (alkylant)
acide
dihydroxylheptanoïque
hypolipidémiant
24
quelques exemples de pharmacophore (6)
neuroleptique
butyrophénone
Enchaînements
fonctionnalisés
&
cycliques
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céphème
antibiotique
dibenzazépine
antidépresseur
dibenzo[7]annulène
antidépresseur
neuroleptique
phénothiazine
antihistaminique
sulfonylurées
hypoglycémiant
thiazolidinedione
antidiabétique
stéroïde
hormones
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3. Les sulfamides : 3ème exemple
sulfamides antibactériens
Analogue structural :
dapsone DisuloneR
bioisostérie
in vivo
sulfamidochrysoïdine
ProtonsilR (prodrogue)
sulfanilamide
hydrochlorothiazide
(183 spécialités)
clofénamide
!d’une indication à une autre
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acétazolamide
Diamox R
sulfamides diurétiques
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d’une pharmacomodulation à une autre!
sulfamides antibactériens
bioisostérie
2254 RP
testé en clinique
sur des malades atteints de typhoïde
sulfanilamide
carbutamide GlucidoralR
sulfonylurées antidiabétiques
M. Janbon et A. Loubatières
glibenclamide
Daonil EuglycanR MiglucanR
R
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!d’une indication à une autre
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En résumé .. et en boutade :
« garder l’essentiel, rajouter le nécessaire
et supprimer l’inutile ! »
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28
4. Exploration de la diversité moléculaire (I) :
le criblage (screening en anglais)
Définition :
= évaluation systématique des éventuelles propriétés biologiques
de molécules d’origine naturelle ou de synthèse sur des modèles in vitro ,
par exemple :
-  mesure de l’affinité vis-à-vis d’un récepteur,
-  mesure du pouvoir inhibiteur vis-à-vis d’une enzyme,
-  mesure d’un effet sur des cultures cellulaires ou des organes isolés.
Avantages :
-  s’affranchir de l’essai sur l’animal,
-  en utilisant de petites quantités de produit (qq mg),
-  avec la possibilité d’automatisation.
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4. Exploration de la diversité moléculaire :
criblage simple systématique (II)
Exemple :
- découverte d’un antituberculeux majeur,
l’éthambutol,
actif contre le bacille de Koch (Mycobacterium tuberculosis).
N,N'-diisopyléthylènediamine
Lederle
éthambutol (S,S)
MyambutolR (HCl)
Commentaires : 2 stratégies possibles :
#  un grand nombre de molécules sur un petit nombre de tests, voire un seul,
ou un petit nombre de molécules sur une vaste panoplie de tests,
# accès à des chefs de file insoupçonnés, mais rendement faible.
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Criblage à haut débit
ou #$%&!'&()*%&+*,!-.(//0$0%!1#'-2!13332
Principe :
= combiner les deux stratégies précédentes grâce
à la robotisation permettant d’évaluer rapidement :
- un grand nombre de molécules (106),
- sur un nombre élevé de cibles validées.
Commentaires :
#  disposer de chimiothèques (ou extractothèques);
#  miniaturiser les tests,
mais toutes les cibles ne s’y prêtent pas ;
#  matériel sophistiqué, donc très onéreux ;
#  coût élevé (1 €/test) ;
#  faux positifs et faux négatifs (ligands de faible affinité);
#  rendement faible (0,01 %).
!
!
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HTS et découverte : l’imatinib Glivec® (IV)
série des (phénylamino)pyrimidines
découverte par HTS sur un test
d'inhibition de kinases
optimisation pharmacologique :
activité inhibitrice des kinases +++
optimisation pharmacologique :
spécificité TK/PKC +++
optimisation pharmaceutique :
hydrosolubilité
biodisponibilité
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III.- Approches rationnelles #
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III.1. Les anti-asthmatiques (I): le rationnel
Phase immédiate
Bronche
normale
Phase retardée
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III.1. Les anti-asthmatiques (II)
#Analogues structuraux de neurotransmetteurs
modification du phénol
activité bêta1
suppression de OH
durée d'action augmentée
méthylation par
la COMT
R=H
R = CH3
R = CH(CH3)2
noradrénaline
adrénaline
isoprénaline
alourdissement du reste à l'azote
agoniste bêta2
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III.1. Les anti-asthmatiques (III)
6
4
salbutamol (racémique, base et sulfate)
Ventoline®
salmétérol (racémique)
Sérévent®, Sérétide®
terbutaline (racémique, sulfate)
Bricanyl®
bambutérol (racémique,chlorhydrate)
Oxéol®
Fénotérol (diastéréomère, bromhydrate)
Bronchodual®
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III.2. Les anti-ulcéreux anti-histaminiques H2 (I)
= bloquent les récepteurs gastriques H2 de l’histamine
à l’origine de la sécrétion d’HCl
histamine
guanylhistamine (n = 1)
antagoniste H2 partiel
homologue (n = 2)
meilleur antagoniste
burimamide (X = CH2)
bon antagoniste H2, très sélectif (x100 guanylhistamine)
faible biodisponibilité VO
thiaburimamide (X = S)
meilleur antagoniste
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analogue isothiourée (n = 1)
antagoniste H2 faible
homologue (n = 2)
agoniste !
métiamide
puissant antagoniste H2
meilleure absorption orale
effets indésirables
37
III.2. Les anti-ulcéreux anti-histaminiques H2 (II)
bioisostérie
(SKF)
cimétidine TagametR
puissant antagoniste H2
(Glaxo)
bioisostérie
(GlaxoSmithKline)
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ranitidine AzantacR
puissant antagoniste H2 (x3)
effets indésirables réduits
peu d'interactions médicamenteuses
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III.3. Processus moderne de découverte
Découverte de la cible
Identification
de la cible
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Validation
de la cible
Découverte de la tête de série
!
Identification
de la tête de
série
Optimisation
de la tête de
série
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Ciblage moléculaire
Taille
Echantillon
tissulaire
Cerveau
normal
Biopsie
Charge
Électrophorèse
2D
Protéine surexprimée dans
les cellules tumorales,
à l’origine du cancer
Tumeur
cérébrale
Purification
Détermination
structurale
Cristallisation
Isolement de la protéine
surexprimée
Drug
Design
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III.4. La Modélisation Moléculaire (I) : principes
Entrée des données :
dessin, données des
bases structurales
Calculateur :
rapide, grande
capacité,
maniable
! Conception de novo (« in silico »)
par criblage virtuel de chimiothèques
(détermination du pharmacophore 3D, docking)
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Images 3D
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La Modélisation Moléculaire (II) : stratégies d’étude
Modélisation moléculaire
Petites molécules
Macromolécules
Modélisation
du pharmacophore
Modélisation
du récepteur
Méthode
indirecte
Méthode
directe
Drug Design
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Conclusions : ! et la suite ?
%&#&&&#'#(&#&&&#
")*+,-*./#
L1 Santé - Module 2
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! le chimiste dans la chaîne du médicament!!
Ses compétences :
-  savoir-faire en synthèse organique,
-  des connaissances approfondies en
biologie et en pharmacologie,
-  le sens de l’observation
(science expérimentale),
-  l’esprit critique!
-  !.la liste non exhaustive !
La découverte d’un médicament ! un chemin long et périlleux !!
L1 Santé - Module 2
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