les mecanismes immunitaires de lutte contre l`infection hepatique

SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE EN BIOLOGIE ET BIOTECHNOLOGIE
Mars 2013
LES MECANISMES IMMUNITAIRES DE LUTTE
CONTRE L’INFECTION HEPATIQUE
PAR LE VIRUS DE L’HEPATITE MURINE DE TYPE 3
Par
Marie-Charlotte Manus
MASTER 2 BIOLOGIE GESTION,
UNIVERSITE DE RENNES 1, UFR SCIENCES DE LA VIE ET DE L’ENVIRONNEMENT
Tuteur :
Claire Piquet-Pellorce
M.C. Manus / Les mécanismes immunitaires de lutte contre l’infection hépatique par le virus MHV3 © 1
Remerciements
Je tiens à remercier Mme Claire Piquet-Pellorce, Maître de Conférences à l’Université de
Rennes1, pour son aide et ses conseils pour la rédaction de cette synthèse bibliographique.
«Le tuteur chercheur a pour rôle de conseiller l'étudiant, l'orienter dans ses recherches
bibliographiques, l'aider à comprendre les articles, en faire une synthèse de manière logique et
rigoureuse. Il ne peut vérifier toutes les citations et interprétations de l'étudiant. Il ne peut donc
s'engager vis à vis d'éventuelles erreurs ».
M.C. Manus / Les mécanismes immunitaires de lutte contre l’infection hépatique par le virus MHV3 © 2
Les mécanismes immunitaires de lutte contre l’infection hépatique par le virus
de l’hépatite murine de type 3
M.C. Manus
Master Biologie, Gestion et Marketing – Université de Rennes I
Résumé
Le modèle de l’hépatite murine induite par le virus de l’hépatite murine de type 3 (MHV3)
permet d’étudier les causes d’une réponse inflammatoire anormale, ainsi que les mécanismes
immunitaires activés en réponse à l’infection. L’infection hépatique provoque rapidement le
recrutement et l’activation des cellules associées à la réponse immunitaire innée, les cellules
dendritiques, les cellules endothéliales sinusoïdales, les cellules de Kupffer, les cellules tueuses naturelles
(NK), les neutrophiles, ainsi que la sécrétion de chémokines et de cytokines pro-inflammatoires. La
rupture de l’état de tolérance hépatique accompagnée de la réponse inflammatoire permet l’activation
des cellules de l’immunité spécifique ou adaptative, les lymphocytes. La réponse immunitaire spécifique
de type Th1 confère aux souris infectées par le virus MHV3 une résistance à l’infection, contrairement à
la réponse immunitaire spécifique de type Th2.
Sommaire
Introduction................................................................................................................................................... 3
I.
Le virus de l’hépatite murine de type 3 : MHV3 ................................................................................... 4
A.
Le virus MHV3 ................................................................................................................................... 4
B.
Infection hépatique : Cellules cibles et variants de pathogénicité ................................................... 4
C.
Les récepteurs des virus MHV ........................................................................................................... 5
II.
Les mécanismes immunitaires face à l’infection hépatique par le virus MHV3 ................................... 6
A.
Les mécanismes de l’immunité innée : réponse inflammatoire ....................................................... 6
B.
Les mécanismes de l’immunité spécifique ou adaptative .............................................................. 12
Conclusions.................................................................................................................................................. 16
Références bibliographiques ....................................................................................................................... 17
M.C. Manus / Les mécanismes immunitaires de lutte contre l’infection hépatique par le virus MHV3 © 3
Introduction
Les hépatites virales peuvent engendrer la mort des sujets contaminés, animaux ou humains, et
constituent donc un problème de santé majeur. En effet, une infection hépatique virale peut causer des
atteintes inflammatoires aigües, persistantes ou chroniques et peut évoluer vers une forme fulminante,
une cirrhose ou un cancer hépatique. Le modèle de l’hépatite murine induite par le virus de l’hépatite
murine de type 3 (MHV3) permet d’étudier et de mieux comprendre les causes d’une réponse
inflammatoire anormale et les mécanismes immunitaires mis en œuvre pour éliminer le virus.
Suite à l’infection virale, la tolérance immunitaire hépatique est rompue. Les mécanismes de
l’immunité innée et de l’immunité spécifique sont alors activés pour contrôler l’élimination virale.
L’infection hépatique provoque rapidement le recrutement et l’activation de cellules associées à la
réponse immunitaire innée, les cellules dendritiques, les cellules endothéliales sinusoïdales, les
macrophages, les cellules NK, et les neutrophiles, ainsi que la sécrétion de chémokines et de cytokines
pro-inflammatoires, telles que l’IL6, le TNF-α et l’IFN-γ (Jacques, 2008). La rupture de l’état de tolérance
hépatique accompagnée de la réponse inflammatoire permet alors l’activation des cellules de l’immunité
spécifique ou adaptative, les lymphocytes. La réponse immunitaire spécifique développée par le sujet
infecté doit être adaptée au type d’infection auquel il fait face, afin de contrôler efficacement
l’élimination du virus et lui conférer une résistance à l’infection. Ainsi, les souris infectées par le virus
MHV3 développant une réponse immunitaire spécifique de type Th1 sont résistantes, en revanche les
souris développant une réponse Th2 sont plus susceptibles à l’infection et présentent de forts taux de
mortalité (Pope et al., 1996).
Actuellement, de nombreuses études sont menées afin de comprendre les causes des désordres
inflammatoires provoqués lors de l’hépatite virale, ainsi que les interactions entre les différents
mécanismes de l’immunité innée et spécifique. L’un des modèles viraux les plus utilisés pour étudier ces
mécanismes est le virus de l’hépatite murine MHV3. Nous verrons donc à travers cette synthèse
bibliographique, les différentes avancées réalisées en matière de connaissance des mécanismes
immunitaires de lutte contre l’infection hépatique par le virus MHV3.
Cette synthèse présentera tout d’abord le virus de l’hépatite murine MHV3, ces cellules cibles,
différents variants de pathogénicité, ainsi que les récepteurs spécifiques et non spécifiques du virus
MHV3. Nous présenterons ensuite l’ensemble des mécanismes immunitaires, actuellement connus,
développés en réponse à l’infection par le virus MHV3. Les mécanismes de l’immunité innée impliquent
les cellules présentatrices d’antigènes, les macrophages, les cellules tueuses naturelles (NK) et les
neutrophiles et forment la réponse inflammatoire. Les mécanismes de l’immunité spécifique sollicités
suite à la réponse inflammatoire sont variables et impliquent les lymphocytes T tueurs naturels (NKT) qui
sont également impliqués dans l’immunité innée, les lymphocytes T régulateurs FoxP3+ CD4+ CD25+, les
lymphocytes T CD4+ et T CD8+, les lymphocytes T doubles négatifs CD4- CD8- et les lymphocytes B.
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I.
Le virus de l’hépatite murine de type 3 : MHV3
A. Le virus MHV3
Le virus de l’hépatite murine de type 3 MHV3 fait partie de la famille des coronavirus,
Coronaviridiae. Le sérotype MHV3 est le plus virulent de toutes les souches de virus de l’hépatite murine.
Il induit des dommages tissulaires au niveau de nombreux organes, touchant d’abord le foie, puis les
organes lymphoïdes, la rate, le thymus et le système nerveux central (Jacques, 2008 ; Zhou et al., 2010 ;
Chen et al., 2011). Au niveau hépatique, le virus MHV3 peut induire une hépatite aigüe ou chronique en
fonction de la génétique de l’hôte (résistance ou non), de son âge et de l’état de son système
immunitaire (Jacques et al., 2009a). La gravité de l’hépatite dépend également de l’intensité de la
réponse inflammatoire mise en œuvre par le sujet infecté (Jacques et al., 2008).
B. Infection hépatique : Cellules cibles et variants de pathogénicité
Lors de l’infection hépatique, le virus MHV3 peut se répliquer dans les cellules endothéliales
sinusoïdales (LSEC), les cellules de Kupffer (KC), les cellules tueuses naturelles (NK) et les cellules T
tueuses naturelles (NKT) et les hépatocytes qui sont les cellules cibles finales des virus de l’hépatite
murine (Martin et al., 1994 ; Jacques et al., 2008). Il s’en suit une mort cellulaire, une immunodéficience
dans différents organes lymphoïdes, une nécrose hépatique (annexe 1), et une hépatite fulminante
conduisant à la mort des souris C57BL/6 témoins, 3 à 5 jours après infection (Martin et al., 1994).
Différents variants de pathogénicité sont utilisés pour mieux comprendre les conséquences de
l’infection hépatique par le virus MHV3 (Tableau I). Le virus pathogène L2-MHV3 présente un tropisme
cellulaire KC+, LSEC+ et peut donc infecter les cellules de Kupffer et les cellules endothéliales
sinusoïdales du foie. Le virus moyennement atténué 51.6-MHV3 peut infecter uniquement les cellules de
Kupffer, tropisme KC+,LSEC-. Le virus atténué CL12-MHV3 ne peut infecter ni les cellules de Kupffer, ni
les cellules endothéliales sinusoïdales, son tropisme est KC-/LSEC-. Le virus YAC-MHV3 est un virus non
pathogène (Jacques et al., 2008).
Tableau I. Caractéristiques de pathogénicité et de tropisme cellulaire hépatique de variants du virus de
l’hépatite murine de type 3 (MV3) observées chez des souris témoins C57BL/6 (type sauvage) (D’après
Jacques et al., 2008).
Infection des KC
Infection des LSEC
Histopathologie
Immunodéficience
Mortalité (jours a.i.)
L2-MHV3
Oui
Oui
Hépatite aigüe
fulminante avec
nécrose totale du
foie
51.6-MHV3
Oui
Non
Hépatite aigüe avec
nécrose intra
hépatique
CL12-MHV3
Non
Non
Hépatite légère avec
des foyers
inflammatoires
périvasculaires
Oui (3 jours a.i)
≈ 3-4
Oui
≈ 5-9
Non
≈ 8-10
KC : Cellules de Kupffer, LSEC : Cellules endothéliales sinusoïdales, a.i : après infection
YAC-MHV3
Faible réplication
Non
Hépatite subclinique avec des
foyers
inflammatoires
locaux
Non
Elimination du virus
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Il a été démontré que la gravité de l’hépatite engendrée lors de l’infection par le virus MHV3 ne
s’explique pas par la réplication virale, ni par le niveau de titres viraux hépatiques, mais par la vitesse
d’apparition du virus dans le foie (Jacques et al., 2008). Il a donc été conclu que la pathogénicité des
variants s’explique par leur capacité à déclencher la réponse inflammatoire plutôt que par leur
réplication (Jacques et al., 2008). Cette théorie est confortée par les observations de Zhao et al., 2011
que la mutation de la protéine non structurelle ns2 du virus MHV annule sa capacité de réplication virale
mais induit tout de même une hépatite.
C. Les récepteurs des virus MHV
1. Un récepteur spécifique des virus MHV : La molécule CEACAM1
(Carcinoembrygenic antigen-related cell adhesion molecule 1)
La molécule CEACAM1 est le membre le plus représenté des CEACAMs de la famille des
antigènes carcinoembryonnaires. Il a été démontré que le virus MHV3 infecte les cellules par la fixation
de ses protéines de surfaces au récepteur CEACAM1a (Jacques et al., 2008). Ces cellules ciblées et
infectées sont dites permissives (Jacques et al., 2008). Le récepteur CEACAM1a existe sous deux
isoformes constituées soit d’un long domaine cytoplasmique inhibiteur présentant des motifs inhibiteurs
ITIMs, soit d’un domaine cytoplasmique court et activateur en raison du manque de domaines ITIMs
(Gray-Owen et Blumberg, 2006).
Dans le foie, le CEACAM1a est exprimé à la surface des cellules endothéliales sinusoïdales,
cellules de Kupffer, cellules NK, hépatocytes et lymphocytes B. En revanche, il n’est pas exprimé sur les
lymphocytes T-CD4+ ou T-CD8+ naïfs (Coutelier et al., 1994). L’expression de CEACAM1a est favorisée
par le facteur nucléaire NF-κβ. En revanche, l’interféron IFN-γ diminue son expression et réduit ainsi la
permissivité cellulaire à l’infection par le virus MHV3 (Jacques et al., 2009a ; Thirion et Coutelier, 2009).
De plus, le CEACAM1a est impliqué dans la régulation de sécrétion du facteur de nécrose tumorale TNFα et de l’interleukine IL6 impliqués dans l’inflammation hépatique et les lésions hépatocytaires, via
l’activation des voies MAPK-p38 et NF-κB (Jeng et al., 2007 ; Jacques et al., 2009b).
2. Des récepteurs non spécifiques
Les régions riches en héparanes suflfates
Le virus MHV3 peut également se fixer aux régions riches en héparanes sulfates, qui présentent
une forte hétérogénéité structurelle, et les utiliser comme voie d’entrée ou d’activation cellulaire
(Jacques, 2008). L’expression de ces régions, notamment à la surface des cellules endothéliales
vasculaires, est favorisée par l’action de cytokines pro-inflammatoires, telles que l’interleukine IL1 et le
TNF-α. Les régions héparanes sulfates pourraient lier différentes cytokines, telles que l’IL2, l’IL4, le TNF-α
et l’IFN-γ, favorisant ainsi l’activation des réponses immunitaires innée et acquise (Jacques, 2008).
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Les récepteurs Toll-like (TLR)
Les récepteurs Toll-like (TLRs) sont impliqués dans la reconnaissance de micro-organismes
pathogènes et dans l’activation de la réponse immunitaire innée. Les TLRs peuvent être
transmembranaires ou intracellulaires, contenus dans des vésicules endosomales. Il existe une spécificité
cellulaire dans la reconnaissance des virus par les TLRs (Mazaleuskaya et al., 2012). La reconnaissance
virale par les TLRs induit des voies de signalisations intracellulaires qui activent le facteur NF-κB
permettant la transcription de gènes impliqués dans la réponse inflammatoires (Jacques, 2008 ; Jacques
et al., 2009b).
Il a été montré que la fixation du virus MHV3 au TLR2 et régions héparanes sulfates active les
voies intracellulaires MAPK-p38 et MAPK- ERK-1/2, JNK et NF-κB (Jacques et al., 2009b). Suite à ces
résultats, Jacques et al., 2009b suggèrent que le TLR2 et les régions héparanes sulfates constituent un
nouveau type de récepteurs détecteurs de pathogènes (PRRs).
II.
Les mécanismes immunitaires face à l’infection hépatique par le
virus MHV3
En cas d’infection hépatique virale, différents mécanismes immunitaires sont mis en place pour
contrôler l’élimination du virus. Le sujet infecté développera tout d’abord une réponse immunitaire
innée, réponse inflammatoire hépatique, puis une réponse immunitaire spécifique.
A. Les mécanismes de l’immunité innée : réponse inflammatoire
1. Les cellules présentatrices d’antigènes du foie
Cellules dendritiques hépatiques
Les cellules dendritiques hépatiques sont des cellules présentatrices d’antigènes qui
interagissent avec les cellules de Kupffer pour faciliter les présentations antigéniques croisées et ainsi
améliorer l’induction du système immunitaire contre le pathogène détecté. Les cellules dendritiques
hépatiques ne présentent que peu de molécules de CMH à leur surface, ce qui ne permet pas une
activation convenable des lymphocytes T (Jacques, 2008).
Suivant le profil génétique du sujet, l’action des cellules dendritiques peut être inhibée ou
activée par la protéine de type fibrinogène 2 (FGL2) qui favorise la coagulation et est sécrétée
majoritairement par les lymphocytes T régulateurs (Shalev et al., 2009). En effet, il a été démontré que,
chez les souris BALB/cJ susceptibles à l’infection, la molécule FGL2 inhibe la maturation des cellules
dendritiques en se liant aux récepteurs inhibiteurs Fc-γ-RIIB exprimés à la surface des cellules
dendritiques (Liu et al., 2006 ; Shalev, 2009). Cependant, en raison du polymorphisme allélique, dans le
cas des souris A/J résistantes à l’infection, la molécule FGL2 se fixe principalement sur les récepteurs
activateurs Fc-γ-RIII de ces cellules présentatrices d’antigènes (Liu et al., 2006).
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Cellules endothéliales sinusoïdales
En contexte d’infection et de réponse inflammatoire, les cellules endothéliales sinusoïdales
(LSEC) adoptent un rôle de cellules présentatrices d’antigènes. Elles peuvent alors présenter des
antigènes aux lymphocytes T CD4+ et CD8+. Cependant cette action ne permet pas une activation
convenable des lymphocytes T et induit généralement l’induction de la tolérance (Knolle et al., 1998). Il
est connu que ces cellules sécrètent des cytokines immunosuppressives qui maintiennent la tolérance
immunitaire, telles que l’interleukine IL-10 et la prostaglandine PGE2, qui inhibent le recrutement des
lymphocytes T-CD4+ et T-CD8+, ainsi que le facteur de croissance transformant TGF-β qui bloque la
prolifération des lymphocytes T. Cela permet le maintien de la tolérance immunitaire ainsi que la
régénération du foie avec l’action anticoagulante de PGE2 (Knolle et al., 1998 ; Uhrig et al., 2005 ;
Jacques et al., 2008). Cette action anticoagulante est complémentée par l’action de la protéine
membranaire de type fibrinogène 2 (FGL2) qui est exprimée à la surface des cellules endothéliales
sinusoïdales. En effet, la protéine FGL2 a une activité prothrombinase et catalyse la transformation du
fibrinogène en fibrine. Il a également été démontré qu’elle est impliquée dans la tolérance immunitaire
grâce à son rôle d’effecteur des lymphocytes T régulateurs (Shalev, 2009 ; Chen et al., 2011).
Les cellules endothéliales sinusoïdales expriment le CEACAM1a à leur surface (Coutelier et al.,
1994). Elles sont donc sensibles à l’infection par le virus MHV3 qui causerait alors leur apoptose et une
diminution de l’expression d’IL10, PGE2 et TGF-β.
2. Les macrophages et cellules de Kupffer
Les cellules de Kupffer sont des cellules macrophages spécifiques du foie. Ces cellules sont
mobiles et ont une activité phagocytaire importante pour les micro-organismes et pour les cellules
apoptotiques (Jacques, 2008). De plus, les cellules de Kupffer ont un rôle primordial dans le maintien de
la tolérance immunitaire dans le foie via leur production importante de cytokines immunosuppressives
IL10, de PGE2 et de TGF-β, qui inhibent le recrutement des lymphocytes T. En effet, il a été démontré
que le contrôle des réponses inflammatoires, au cours d’une hépatite aigüe, dépend principalement de
l’intégrité des cellules de Kupffer, le rôle des cellules endothéliales sinusoïdales étant moins important
(Jacques et al., 2008). Les cellules de Kupffer constituent, avec les cellules endothéliales sinusoïdales,
une barrière anatomique de protection pour les cellules cibles finales du virus, les hépatocytes, contre
l’infection par le virus MHV3 (Jacques, 2008).
L’infection des cellules de Kupffer et des cellules endothéliales sinusoïdales par le virus MHV3
pathogène induit une diminution de la production des cytokines immunosuppressives IL10, de PGE2 et
de TGF-β. Tandis que la concentration en IL10, TGF-β et PGE2 dans le foie augmente en cas d’infection
par des virus atténués au tropismes KC+, LSEC- ou KC-,LSEC- (Jacques et al., 2008). La permissivité virale
des cellules de Kupffer et des cellules endothéliales sinusoïdales au virus MHV3 pathogène, et la
diminution subséquente de concentration en IL10,PGE2 et TGF-β, permet donc le recrutement et la
prolifération des lymphocytes T au niveau des foyers d’infection.
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L’infection des cellules de Kupffer et des macrophages péritonéaux, et donc leur activation,
provoque la production de cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL6, IL12 et IL18 (Jacques et al., 2009a ;
Jacques et al., 2009b ; Mazaleuskaya et al., 2012). Il a cependant été démontré une déficience
d’expression en IL12 et IL18 chez les souris susceptibles C57BL/6 (Jacques et al., 2009a). Cette sécrétion
de cytokines est dépendante de l’activation des voies intracellulaires MAPK-ERK-1/2, MAPK-p38, JNK, NFκB et MyD88 (Jacques et al., 2009b ; Zhou et al., 2010). Il a été montré que la production de l’IL6 et du
TNF-α par les macrophages péritonéaux est induite par la fixation des protéines S du virus MHV3
(abondamment libérées par les hépatocytes infectés) sur récepteurs TLR2 et régions riches en héparanes
sulfates (Jacques et al., 2009b). De plus, la production de ces cytokines est indépendante de l’activation
du récepteur CEACAM1a, puisqu’elle a également lieu chez les souris CEACAM1a-/- (Jacques et al.,
2009b). Cependant, les auteurs de cette étude n’excluent pas le fait que des voies intracellulaires
relatives au CEACAM1a pourraient intervenir dans la production de ces cytokines. Cette sécrétion
apparaît également être indépendante de la réplication virale. En effet, la sécrétion d’IL6 et de TNF-α est
observée même en cas d’infection par un virus L2-MHV3 inactivé par UV, ayant perdu sa capacité de
réplication mais dont les protéines virale S sont intactes (Jacques et al., 2009b). Cependant, suite à
l’infection par le virus MHV3, il a été observé une surexpression de récepteurs inhibiteurs PD-1 à la
surface des macrophages dans le foie (Chen et al., 2011). Or Chen et al., 2011 ont montré que le
récepteur PD-1 peut inhiber la sécrétion de TNF-α, en diminuant la transcription du gène TNF-α, et peut
également diminuer l’expression en protéine de type fibrinogène FGL2 exprimée à la surface des cellules
de Kupffer (Shalev, 2009 ; Chen et al., 2011).
En complément de la sécrétion de TNF-α, IL6, IL12 et IL18, il a été montré que les macrophages
infectés par le virus MHV ou MHV3 sécrètent très rapidement les interférons de type I (IFN-I), IFN-α et
IFN- β, connus pour inhiber directement laéplication
r
virale (Zhou et al., 2010 ; Mazaleuskaya et al.,
2012). Mazaleuskaya et al., 2012 ont montré que la sécrétion d’IFN de type I par les macrophages
infectés est due à l’activation de leurs TLRs endosomaux TLR3 et que leur surreprésentation permet
l’élimination totale du virus MHV3. La sécrétion importante d’IFN-I est favorisée par une action autocrine
sur les récepteurs IFNARs des macrophages (Zhou et al., 2010). Enfin, l’infection par le virus MHV
augmente la sécrétion de MDA5 et RIG-I cytoplasmiques chez les macrophages, augmentant ainsi le
nombre de PRRs susceptibles de détecter le virus (Zhou et al., 2010). Il peut être supposé que l’ensemble
des mécanismes décrits ci-dessus sont également présents chez les cellules de Kupffer (Figure 1).
De plus, il a été montré que la protéine membranaire BTLA (B and T lymphocytes attenuator)
améliore la viabilité des macrophages et leur fonctions (Yang et al., 2012). La protéine BTLA possède un
domaine immunoglobuline et est connue pour son rôle dans le maintien de la tolérance périphérique et
la réduction des dommages immunopathologiques au cours de la réponse immunitaire. Yang et al., 2012
explique que l'absence de la molécule BTLA au cours d'une infection par le virus MHV3 conduit à
l'apoptose TRAIL dépendante (TNF-related-apoptosis-inducing ligand) des macrophages infectés (Yang et
al., 2012).
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Figure 1. Schéma représentatif des mécanismes immunitaires développés par les macrophages ou les
cellules de Kupffer en réponse à l’infection par le virus MHV3.
S : protéines virales S. PRR: récepteurs détecteurs de pathogènes. Trégs: Lymphocytes T régulateurs. LT:
Lymphocytes T. IFNAR : Récepteur aux IFN-α et IFN-β.
Les flèches et informations notées en bleu correspondent aux mécanismes de maintien de la tolérance
immunitaire chez un individu sain. Les flèches noires désignent les mécanismes d’infection mis en œuvre
par le virus MHV3. Les flèches et informations notées en rouge correspondent aux mécanismes
immunitaires induits par l’infection par le virus MHV3.
3. Cellules tueuses naturelles
Les cellules tueuses naturelles (cellules NK) forment la première réponse cellulaire face à
l’infection virale et jouent donc un rôle majeur dans le contrôle de l’hépatite virale. Elle exercent des
fonctions cytotoxiques directes contre les hépatocytes infectés par le virus MHV3, sans libération de
perforines (Jacques et al., 2009a ; Zou et al., 2010). Suite à l’infection de souris susceptibles BALB/cJ par
le virus MHV3, les cellules NK sont majoritairement recrutées et activées dans le foie par les chémokines,
avec un pic de concentration 48h après infection (Walsh et al., 2008 ; Zou et al., 2010). Il a été démontré
que le ligand chémokine CXCL10, dont la concentration augmente après l’infection, améliore l’action de
la réponse innée en attirant les cellules NK dans les foyers infectés du foie et neuronaux (Walsh et al.,
2008 ; Zhou et al., 2010). En effet, après infection par le virus MHV3, la concentration en cellules NK
augmente dans le foie et diminue dans le sang, la moelle osseuse et la rate. De plus, la concentration en
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CD69 (marqueur de l’activation des cellules NK), l’activité cytotoxique et la production d’IFN-γ et de TNFα par les cellules NK du foie augmentent significativement 48h après infection (Zou et al., 2010). Zou et
al., 2010 ont également noté une corrélation entre l’augmentation de cellules NK activées (annexe 2) et
la sévérité des dommages hépatocytaires entre 48 heures et 72 heures (annexe 1). Les dommages
hépatocytaires sont confirmés par l’augmentation de concentration en enzymes ALT et AST,
représentatives d’une inflammation hépatique après infection (Zou et al., 2010). Les auteurs de cette
étude suggèrent que les cellules NK jouent un rôle important dans la défense contre l’infection mais
qu’une sur-activation des cellules NK peut en revanche avoir des effets délétères.
Les cellules NK exercent une action antivirale en limitant la réplication virale et la permissivité
des cellules cibles grâce à la sécrétion synergique d’IFN-γ (Jacques et al., 2008 ; Jacques et al., 2009a ;
Zou et al., 2010). Cette sécrétion synergique d’IFN-γ est dépendante des interleukines IL12 et IL18,
produites par les cellules de Kupffer, de l’activation des motifs ITAMs de leurs CEACAM1a (Ortaldo et al.,
2006), de la protéine kinase activatrice de mitogène (MAPK) p38 essentielle pour les premières étapes
de réplication du virus MHV3 (Banerjee et al., 2002), et de la réplication virale et non pas de la fixation
du virus (Jacques et al., 2009a). En effet, il a été démontré que lors de l’infection par le virus MHV3, les
cellules NK exprimant le CEACAM1a produisent un niveau supérieur d’IFN-γ, comparé aux cellules qui
n’expriment pas le CEACAM1a (Jacques et al., 2009a). De plus, le virus inactivé n’induit pas la sécrétion d’
IFN-γ ce qui démontre l’importance de la phase RNA dépendante de la réplication. La production
synergique d’ IFN-γ intervient au début de l’infection virale, alors que la majorité des cellules de Kupffer
et des cellules endothéliales sinusoïdales n’ont pas été infectées (Jacques et al., 2009a). En effet, au
stade de l’hépatite aigüe la concentration en IL12 et en IL18 diminuera fortement (Jacques, 2008). En
revanche, il a été démontré que l’engagement du récepteur CEACAM1a active la voie de signalisation
SHP1, qui est associée au motif ITIM (Thirion et al., 2008), qui inhibe la production d’IFN-γ par les cellules
NK (Jacques et al., 2009a). Jacques et al., 2009a ont proposé que le nombre important de protéines
virales S produites par les cellules hépatiques infectées par le virus MHV3 pourraient se lier aux
récepteurs CEACAM1a des cellules NK et ainsi diminuer leur sécrétion d’ IFN-γ (Figure 1).
En outre, les voies Fas/Fas-Ligand et NKG2D/NKG2D-Ligand jouent un rôle dans l’action
cytotoxique des cellules NK envers les hépatocytes infectés (Walsh et al., 2008 ; Zou et al., 2010). En
effet, un blocage des voies Fas/Fas-L ou NKG2D/NKG2D-L engendre une diminution de la cytotoxicité des
cellules NK (Zou et al., 2010). De plus, il a été observé une augmentation de la présence de la protéine
transmembranaire Fas à la surface des hépatocytes infectés, ainsi qu’une augmentation de ligands-Fas
au niveau des cellules NK, 48 heures après infection par le virus MHV3 (Zou et al., 2010). Cependant, en
cas d’infection par le virus MHV ou MHV3, l’expression de récepteurs NKG2D (liant les ligands NKG2D à
la surface des cellules infectées) à la surface des cellules NK diminue ou alors n’est pas affectée par
l’infection virale (Walsh et al., 20008 ; Zou et al., 2010). Il a finalement été montré que le récepteur
NKG2D ne contribue que partiellement au contrôle de la réplication virale, dans le foie de souris
infectées par le virus MHV, et que cette action est indépendante de l’IFN-γ et du TNF-α (Walsh et al.,
2008).
L’infection par le virus MHV3, favorisée par le contact cellulaire avec les cellules de Kupffer,
entraine l’apoptose des cellules NK et donc une diminution de concentration en IFN-γ permettant alors
M.C. Manus / Les mécanismes immunitaires de lutte contre l’infection hépatique par le virus MHV3 © 11
la réplication virale et le développement de l’hépatite (Jacques et al., 2008). De plus Chen et al., 2011 ont
montré que l’infection par le virus MHV3, engendre une surexpression de récepteurs inhibiteurs PD-1 à
la surface des cellules NK dans les différents organes cibles du virus. Or il apparaît que le récepteur PD-1
peut inhiber la sécrétion d’IFN-γ par les cellules NK (Chen et al., 2011). Une surexpression en récepteurs
PD-1 inhibe également l’expression de FGL2 à la surface des cellules NK (Chen et al., 2011). L’inhibition
de FGL2 diminuera alors l’activité des lymphocytes T régulateurs.
L’infection par le virus MHV3 induit donc l’activation de différents mécanismes immunitaires
chez les cellules NK, dont la synthèse d’IFN- γ et de TNF-α, l’inhibition de l’expression de protéine
membranaire FGL2 et l’augmentation de l’expression de Fas-Ligand (Figure 2).
Figure 2. Schéma représentatif des mécanismes immunitaires développés par les cellules tueuses
naturelles (NK) en réponse à l’infection par le virus MHV3.
S : protéines virales S. LSEC : Cellules endothéliales sinusoïdales du foie. KC : Cellules de Kupffer. Trégs:
Lymphocytes T régulateurs. LT: Lymphocytes T. Les flèches et informations notées en bleu correspondent
aux mécanismes de maintien de la tolérance immunitaire chez un individu sain. Les flèches noires
désignent les mécanismes d’infection mis en œuvre par le virus MHV3. Les flèches et informations notées
en vert correspondent aux mécanismes immunitaires induits par l’infection par le virus MHV3 et
favorisant l’action des cellules NK. Les flèches et informations notées en rouge correspondent aux
mécanismes immunitaires induits chez les cellules NK par l’infection par le virus MHV3.
M.C. Manus / Les mécanismes immunitaires de lutte contre l’infection hépatique par le virus MHV3 © 12
4. Neutrophiles
Les neutrophiles sont des cellules mobiles qui exercent un rôle phagocytaire important.
L’infection par le virus de l’hépatite murine entraine un recrutement des neutrophiles au niveau des
foyers infectieux via la libération de cytokines pro-inflammatoires et de chémokines par les cellules
endothéliales et les macrophages (Iowa et al., 2008 ; Rogers et al., 2012). Les neutrophiles expriment le
CEACAM1 et sont donc potentiellement susceptibles d’être infectés par le virus MHV3 (Rogers et al.,
2012).
Rogers et al., 2012 ont démontré que la protéine ps20 régule la migration des neutrophiles dans
les poumons, et leur susceptibilité à l’infection, en limitant l’expression de facteurs chimiotactiques
spécifiques. En effet, Rogers et al., 2012 ont démontré qu’en cas d’infection par le virus MHV1, la
protéine ps20 limite l’expression des facteurs d’attraction chimiotactique CXCL1 et CXCL2, spécifiques
des neutrophiles, par les fibroblastes pulmonaires ; mais n’altère pas l’activité élastase des neutrophiles
qui permet leur migration vers les sites inflammatoires. Rogers et al., 2012 ont également démontré que
les neutrophiles déficients en ps20 étaient plus susceptibles à l’infection par le virus MHV1 que les
neutrophiles exprimant ps20, malgré des taux d’expression de CEACAM1 similaires. Ce mécanisme de
contrôle de la migration des neutrophiles atténuant leur infection n’a cependant pas été étudié dans le
foie.
B. Les mécanismes de l’immunité spécifique ou adaptative
La réponse immunitaire spécifique, lymphocytes T et B, est activée en cas de rupture de la
tolérance hépatique maintenue par les cellules endothéliales sinusoïdales, les cellules de Kupffer et les
lymphocytes T régulateurs et leurs sécrétions de cytokines immunosuppressives, telles que l’IL10, PGE2
et TGF-β.
1. Lymphocytes NKT
Les cellules NKT forment une sous-population des lymphocytes T faiblement représentée. Elles
expriment le marqueur NK1.1 ainsi qu’une faible présence de récepteurs TCR-γδ ou TCR-αβ qui
reconnaissent les molécules CD1b à la surface des cellules présentatrices d’antigènes ou des hépatocytes
infectés (Giroux et Denis, 2005 ; Jacques, 2008). Il a été suggéré qu’elles pourraient être impliquées à la
fois dans l’activation de la réponse immunitaire spécifique, quant leur activité est retreinte à la
reconnaissance du CD1b, ou dans l’activation de la réponse immunitaire innée, lorsque leur activité ne se
limite pas à la reconnaissance du CD1b (Giroux et Denis, 2005). Les cellules NKT sont impliquées dans le
contrôle de la réponse immunitaire spécifique. Elles exercent cette fonction par la sécrétion de l’IFN-γ
(type Th1) ou de l’IL-4 (type Th2) (Jacques et al., 2008 ; Shalev, 2009).
L’infection par le virus MHV3 engendre l’apoptose des cellules NKT (Jacques et al., 2008). Il est
supposé que la diminution du ratio IFN-γ/IL4 dans le foie, suite à l’infection par le virus MHV3, serait due
à l’apoptose des cellules NKT et NK. De plus, Jacques et al., 2008 proposent que le déséquilibre de
représentation en cellules NKT et NK serait à l’origine d’une réponse inflammatoire anormale.
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2. Lymphocytes T régulateurs
Les lymphocytes T régulateurs (Trégs), caractérisés par l’expression de la molécule FoxP3+, ont
un rôle de maintien de la tolérance périphérique (Shagashuki, 2005). En effet, ils inhibent l’activation des
lymphocytes T-CD4+ et T-CD8+ via la sécrétion de cytokines immunosuppressives IL10 et TGF-β qui
induisent une polarisation des lymphocytes T CD4+ en Th2 et suppriment la réponse immunitaire Th1
(McKee et Pearce, 2004). Plus précisément, il a été décrit que les lymphocytes T régulateurs 1
sécréteraient l’IL10 et que la production de TGF-β serait due aux lymphocytes T helpers 3 (Vignali et al.,
2008 ; Wang et al., 2012). L’activité des lymphocytes Trégs est soutenue par la présence de FGL2,
molécule exprimée à la surface des cellules endothéliales sinusoïdales, des cellules de Kupffer et des
cellules NK et également sécrétée abondamment par les lymphocytes Trégs (Shalev et al., 2009). En
effet, un traitement avec des anticorps anti-FGL2 bloque l'activité des lymphocytes Trégs CD4+CD25+
(Shalev Itay et al., 2009).
Suite à l’infection par le virus MHV3, l’activité et le nombre de lymphocytes Trégs CD4+ CD25+
sont fortement diminués par la présence des cytokines pro-inflammatoires, telles que l’IL6 et le TNF-α
sécrétés par les macrophages (Miyara et Sakaguchi, 2007). De plus, l’infection par le virus MHV3 génère
une augmentation de l’expression de récepteurs PD-1 à la surface des cellules des macrophages, des
cellules NK, et des lymphocytes T entrainant une diminution de l’expression de FGL2 (Chen et al., 2011).
De plus Shalev et al., 2009 ont montré que chez les souris A/J résistantes à l’infection, la concentration
en lymphocytes Trégs CD4+CD25+, leur expression d'ARN messagers fgl2 et la concentration en
protéines FGL2 étaient inférieurs à ceux des souris susceptibles à l’infection. L’augmentation de
l’expression en récepteurs PD-1 et la diminution en FGL2 subséquente sont présentées comme un autre
mécanisme immunitaire développé en réponse à l’infection par le virus MHV3 qui induit une diminution
de l’action inhibitrice des lymphocytes T régs sur les lymphocytes T CD4+ et T CD8+ et permet ainsi
l’activation de la réponse immunitaire Th1 pour lutter contre l’infection par le virus MHV3 (Shalev et al.,
2009). En revanche, chez les souris BALB/cJ, l’infection par le virus MHV3 pathogène provoque une
augmentation du nombre de lymphocytes Trégs dans le foie et dans le thymus des souris susceptibles à
l’infection et une diminution du nombre de Trégs dans la moëlle épinière (Jacques et al., 2008 ; Shalev et
al., 2009). Il a été proposé que l’augmentation de Trégs dans le thymus des souris susceptibles serait une
tentative de suppression de la vague de cytokines pro-inflammatoires qui intervient après l’infection par
le virus MHV3 (Shalev et al., 2009). Cependant, il a été montré que la concentration hépatique en
cytokines immunosuppressives IL10 et TGF-β diminue lors de l’infection par le virus MHV3, sugg
érant
que les lymphocytes Trégs seraient anergiques durant les premiers jours de l’infection (Jacques et al.,
2008).
3. Lymphocytes T CD4+ et T CD8+
Après reconnaissance de l’antigène, les lymphocytes T sont activés en lymphocytes T CD4+ ou T
CD8+ et prolifèrent. Il a été montré que le ligand chémokine CXCL10 est un facteur chémoattractant
important des lymphocytes T activés et que sa concentration augmente en cas d’infection par le virus
MHV (Walsh et al., 2008 ; Zhou et al., 2010). Il permet donc le recrutement des lymphocytes T dans les
zones infectées par le virus de l’hépatite murine.
M.C. Manus / Les mécanismes immunitaires de lutte contre l’infection hépatique par le virus MHV3 © 14
Une partie de la population des lymphocytes T CD4+, qui reconnaissent l’antigène sur les CMHII,
sera polarisée en lymphocytes effecteurs, soit de type Th1, soit de type Th2, en fonction des cytokines
présentes dans le microenvironnement cellulaire. En cas d’infection par le virus MHV3, les lymphocytes T
CD4+ auront tendance à polariser en Th1, en raison de la présence d’IFN-γ, IL12 et IL18, et sécrèteront
alors le TNF-α et l’IFN-γ à destination de la zone infectée, ainsi que l’IL2 qui soutient leur activation
(Papadakis et al., 2004 ; Jacques et al., 2008 ; Jacques et al., 2009a ; Thirion et Coutelier, 2009). La
polarisation en Th1 et la sécrétion d’IFN-γ améliorent l’activité des macrophages et des neutrophiles et
activent les lymphocytes T CD8+ qui reconnaissent l’antigène présenté que le CMH-I et sécrètent l’IFN-γ
(Pope et al., 1996 ; Templeton et Perlman, 2008). Les lymphocytes T CD8+ activés vont alors devenir des
lymphocytes T cytotoxiques (CTL). La sécrétion d’IFN-γ par les lymphocytes CD8+ CTL est favorisée par la
présence des cytokines IL12 et IL18 et induit la mort des cellules infectées par apoptose cellulaire,
permettant ainsi l’élimination virale (Papadakis et al., 2004 ; Templeton et Perlman, 2008). Ils sont donc
en partie responsables des dommages hépatiques, suite à l’infection par le virus MHV3 (Wang et al.,
2012). Il a été démontré que le développement d’une réponse Th1, exemple des souris A/J, permet à
l’hôte de résister à l’infection par le virus MHV3 (Pope et al., 1996). Cependant, les lymphocytes T CD4+
peuvent également polariser en Th2, par l’influence de l’IL4 qu’ils sécrèteront alors majoritairement. Il a
été montré que la molécule FGL2 est impliquée dans la différenciation en réponse Th2 et dans
l’inhibition de la réponse Th1, en favorisant l’augmentation de sécrétion de cytokines de type Th2 (Chan
et al., 2003). La voie Th2 active les lymphocytes B qui libèreront des anticorps, immunoglobulines,
spécifiques de l’antigène viral. Pope et al., 1996 ont montré qu’une réponse Th2 ne protège le sujet que
de l’infection primaire, mais ne le protège pas de l’infection persistante par le virus MHV3. En effet, les
souris BALB/cJ développe une réponse Th2 et sont susceptibles à l’infection (Pope et al., 1996).
Suite à l’infection par le virus MHV3, il a été observé une surexpression de récepteurs inhibiteurs
PD-1 à la surface des lymphocytes T-CD4+ et T-CD8+ (Chen et al., 2011). Or Chen et al., 2011 ont montré
que le récepteur PD-1 peut inhiber la sécrétion d’IFN-γ et de TNF-α, inhibant donc l’action des
lymphocytes T-CD4+ et T-CD8+.
Il peut également y avoir une polarisation en lymphocytes effecteurs Th17 qui sécrètent l’IL17
(Yang et al., 2011 ; Zhu et al., 2012). Il a été démontré qu'il existe une corrélation entre la concentration
en IL17 hépatique et la sévérité des dommages hépatiques dus à l'infection par le virus MHV3 ou MHV
(Yang et al., 2011 ; Zhu et al., 2012). Yang et al., 2011 ont également montré qu’en cas d’infection par le
virus MHV la présence d’IFN-γ engendre l’apoptose des cellules Th17. Et à l’inverse, chez les souris
déficientes en récepteurs à l’IFN-γ, la réponse Th17 et la sécrétion d’IL17 est intensifiée. En cas
d’infection par le virus MHV3, une forte augmentation en IFN-γ est observée (Jacques et al., 2009a ; Zou
et al., 2010), la réponse Th17 ne devrait donc pas être activée.
M.C. Manus / Les mécanismes immunitaires de lutte contre l’infection hépatique par le virus MHV3 © 15
4. Les lymphocytes T doubles négatifs CD4- et CD8Lymphocytes T CD4- CD8- γδ
Les lymphocytes T γδ se différencient des autres lymphocytes T aux TCRαβ par l’expression d’un
TCRγδ (Lu et al., 2012). La reconnaissance d’antigènes endogènes par les lymphocytes T γδ passe par la
reconnaissance des molécules CD1b à la surface des cellules présentatrices d’antigènes ou des
hépatocytes infectés via leur TCRγδ (Giroux et Denis, 2005 ; Shalev, 2009). La majorité de la population
des lymphocytes T doubles négatifs (CD4- et CD8-) présente dans le foie de souris saines ou infectées
exprime le TCRγδ (Lu et al., 2012).
Après infection de souris résistantes C3H/HeJ par le virus MHV3, les lymphocytes T γδ sont
hyperactivés et produisent le TNF-α, l’IFN-α, l’interleukine IL2 et l’interleukine IL17A, avec un pic de
sécrétion 10 jours après infection (Lu et al., 2012). Les lymphocytes T γδ ont alors une action
cytotoxique, sans contact cellulaire, contre les hépatocytes infectés par le virus MHV3 via la voie TNF-α.
En effet, il a été montré que le TNF-α améliore la production de certaines cytokines qui conduisent
l’inflammation hépatique et les lésions hépatocytaires, telles que le facteur TGF-β, les interleukines IL1 et
IL6 (Jeng et al., 2007). Ainsi, une forte présence de lymphocytes T γδ engendre des détériorations
histopathologiques et des niveaux élevés d’enzymes ALT et AST, représentatives d’une inflammation
hépatique (Lu et al., 2012).
Lymphocytes T CD4- CD8- αβ
En revanche, Wang et al., 2012 ont montré que la majorité des lymphocytes T doubles négatifs
CD4- CD8- présents dans la rate expriment un TCR-αβ et sécrètent l’IFN-γ et l’IL2. De plus, les
lymphocytes T doubles négatifs CD4- CD8- αβ spléniques sont impliqués dans la persistance virale en cas
d’hépatique chronique causée par le virus MHV3 (Wang et al., 2012). Wang et al., 2012 ont également
montré que les lymphocytes T CD4- CD8- αβ ont la capacité de tuer les lymphocytes T CD8+ à travers la
voie Fas/Fas-Ligand.
5. Les lymphocytes B
Les lympocytes T CD4+ de type Th2 favorisent l’activation des lymphocytes B qui sécrètent des
anticorps, immunoglobulines, spécifiques de l’antigène viral reconnu. En cas d’infection par le virus
MHV3, la réponse Th2 et la sécrétion d’anticorps protègent seulement les sujets infectés de l’infection
primaire mais ne leur confèrent pas de résistance à l’infection persistante (Pope et al., 1996). Cela se
vérifie chez les BALB/cJ qui développe une réponse Th2 et sont susceptibles à l’infection par le virus
MHV3 (Pope et al., 1996 ; Shalev et al., 2009).
La molécule FGL2 exprimée, à la surface de la majorité des cellules de l’immunité innée et
sécrétée par les lymphocytes T régulateurs, est en mesure d’exercer deux actions très différentes sur les
lymphocytes B suivant la génétique du sujet infecté. En effet, il a été démontré que, chez les souris
BALB/cJ susceptibles à l’infection, la molécule FGL2 est très fortement produite et conduit l’apoptose des
lymphocytes B activés en se liant à leurs récepteurs inhibiteurs Fc-γ-RIIB de surface (Liu et al., 2006 ;
Shalev, 2009). Cependant, en raison du polymorphisme allélique, dans le cas des souris A/J résistantes à
M.C. Manus / Les mécanismes immunitaires de lutte contre l’infection hépatique par le virus MHV3 © 16
l’infection, la molécule FGL2 est faiblement produite et améliore l’activité des lymphocytes B en se fixant
principalement sur leurs récepteurs activateurs Fc-γ-RIII (Liu et al., 2006). En effet, il a été vu
précédemment que suite à l’infection par le virus MHV3 de souris résistantes, l’expression de FGL2 à la
surface des cellules de l’immunité innée est fortement réduite.
Conclusions
La tolérance immunitaire hépatique est préservée par l’intégrité des cellules de Kupffer, cellules
endothéliales sinusoïdales, cellules NKT, ainsi que par les lymphocytes T régulateurs, qui expriment la
molécule FGL2 et sécrètent des cytokines immunosuppressives, telles que l’IL4, l’IL10, le TGF-β et la PGE2. L’infection hépatique par le virus pathogène MHV3 rompt l’état de tolérance immunitaire et induit
l’activation des mécanismes immunitaires innés et adaptatifs.
Suite à l’infection par le virus MHV3, les cellules de l’immunité innée, cellules dendritiques,
cellules endothéliales sinusoïdales, cellules de Kupffer, cellules NK et neutrophiles se trouvent en contact
direct avec le virus et constituent la première réponse immunitaire via la réponse inflammatoire. Les
cellules NK jouent un rôle majeur quant à la protection des cellules contre l’infection. En effet, leur
sécrétion d’IFN-γ permet de diminuer la permissivité cellulaire en inhibant l’expression de récepteurs
CEACAM1a et créer ainsi une barrière fonctionnelle contre la propagation virale. Les cellules NK exercent
également une activité cytotoxique sur les hépatocytes infectés via la voie Fas/Fas-L et la sécrétion de
TNF-α. L’action des cellules NK est soutenue par la sécrétion d’IL12 et d’IL18 par les cellules de Kupffer
qui produisent également des cytokines pro-inflammatoires, telles que l’IL6 et le TNF-α, à destination des
cellules infectées. De plus, l’infection et l’apoptose des cellules endothéliales sinusoïdales et des cellules
de Kupffer induit une diminution de la concentration en FGL2 et en cytokines immunosuppressives,
telles que l’IL10, le TGF-β et le PGE2. La chute de concentration en molécules immunosuppressives
accompagnée de la sécrétion de l’IL6 et du TNF-α par les cellules de Kupffer permettent une diminution
de l’activité et du nombre de lymphocytes T régulateurs. Ces mécanismes accompagnés de la présence
des cytokines IL12, IL18 et IFN- γ induisent l’activation de la réponse immunitaire spécifique à travers les
lymphocytes T. Les lymphocytes T CD4+ activés en réponse Th1, les lymphocytes T CD8+ différenciés en
lymphocytes T cytotoxiques et les lymphocytes T CD4- CD8- γδ activés sécrètent alors abondamment
l’IFN- γ et le TNF-α à destination du foyer d’infection. Contrairement à l’activation de type Th2 avec une
réponse adaptative humorale via les lymphocytes B, la réponse immunitaire spécifique de type Th1 à
médiation cellulaire confère aux souris infectées par le virus MHV3 une résistance à l’infection.
Lors de l’infection hépatique par le virus MHV3, la réponse immunitaire spécifique de type Th1
renforce donc l’action de la réponse immunitaire innée et la réponse inflammatoire afin de contrôler
l’élimination virale. Cependant, suivant l’importance de l’infection cellulaire, les dommages histologiques
causés au niveau hépatique par les mécanismes immunitaires innés et spécifiques peuvent fréquemment
conduire à la mort du sujet infecté.
M.C. Manus / Les mécanismes immunitaires de lutte contre l’infection hépatique par le virus MHV3 © 17
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