L État des lieux et enjeux de la recherche internationale en cancérologie mammaire

10 | La Lettre du Sénologue • n° 48 - avril-mai-juin 2010
San Antonio Breast Cancer Symposium 2009
DOSSIER THÉMATIQUE
État des lieux et enjeux
de la recherche internationale
en cancérologie mammaire
International research in breast cancer
Y. Bergé*, C. Gandy*
* Service d’oncologie, institut
Claudius-Regaud, Toulouse.
L
e traitement du cancer du sein présente deux
grands écueils, perpétuellement à l’esprit des
oncologues : le risque de sous- ou surtraiter,
et le risque de choisir le “mauvais” traitement. Dans
cette optique, de nombreux médecins et chercheurs
tentent depuis plusieurs années de mettre en évidence
de nouveaux biomarqueurs, molécules qui permet-
traient, grâce à leur valeur prédictive et/ou pronostique,
de mieux adapter une thérapie à un sous-type de cancer.
Une révolution culturelle est nécessaire pour passer
d’une médecine empirique à une médecine adaptée
à chaque individu, où chacun trouverait chaussure à
son pied. Cette révolution sera guidée par la recherche
en transfert, dont la sénologie est et sera l’un des fers
de lance.
Le groupe BIG a permis une profonde restructu-
ration des grands essais thérapeutiques dans le
domaine des cancers du sein. Il est à l’origine de
grands essais fondateurs en cancérologie mammaire
dans de nombreux sous-types de cancers du sein
et dans diverses situations cliniques (essai HERA
évaluant l’apport du trastuzumab en situation adju-
vante dans les tumeurs surexprimant HER2, essai
BIG 1-98 évaluant les types d’hormonothérapie en
situation adjuvante dans les tumeurs exprimant
les récepteurs hormonaux, etc.). Il a inclus 75 000
patients dans plus de 30 études à travers 38 pays,
dont de nombreux pays européens comme la France
et d’autres pays d’Europe occidentale.
La contribution du groupe BIG à cette nouvelle
conception de l’oncologie moderne s’est matéria-
lisée en trois étapes majeures :
– la lutte contre la fragmentation des essais en situa-
tion adjuvante ;
– le passage d’une stratégie identique pour tous au
concept de thérapie personnalisée ;
– l’incorporation de la recherche en transfert dans
les essais cliniques.
Lutte contre la fragmentation
des essais en situation adjuvante
L’unification de la recherche en oncologie mammaire
et les débuts du groupe BIG datent du milieu des
années 1990, où Aron Goldhirsch, Carolyn Straehle et
Martine Piccart décidèrent de se réunir pour fonder
le groupe BIG dans le souci de travailler en parte-
nariat afin d’apporter une plus grande puissance
aux vastes essais cliniques. Ce partenariat a permis
l’uniformisation des recueils d’information (carac-
tères cliniques, biologie associée) et l’incorporation
d’une recherche en transfert pertinente dans les
designs de ces essais.
Passage d’une stratégie
identique pour tous au concept
de thérapie personnalisée
La volonté du groupe BIG de déterminer au mieux
le type de traitement adapté à des groupes ou
sous-groupes de cancers mammaires a connu de
nombreux succès, comme les essais BIG 1-98, BIG
1-00 (essai HERA) et BIG 2-06 (essai ALTTO), qui
ont permis un recrutement rapide et des réponses
précises concernant des populations très clairement
ciblées. Cette même stratégie a aussi connu malheu-
reusement des échecs, notamment deux essais chez
les personnes âgées ayant eu des taux d’inclusion
particulièrement bas, ce qui mena à un arrêt précoce
des essais (BIG 02-05 et BIG 01-05).
Il existe deux approches distinctes dans le challenge
de la personnalisation du traitement : la première, et
la plus avantageuse pour l’industrie pharmaceutique,
est la méthode “add-on”, qui consiste à ajouter à
un traitement de référence une nouvelle thérapie
(généralement ciblée). La deuxième, qualifiée de

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Résumé
“fine tuning”, permet de simplifier les schémas
connus grâce aux nouvelles thérapeutiques. Cette
approche, plus séduisante, est plus difficile à mettre
en œuvre du fait du peu d’intérêt des financeurs et
de raisons statistiques (nécessité d’un grand nombre
de patientes à inclure dans ces essais de non-infé-
riorité). Cette difficulté est illustrée par les échecs
de projets de certains essais de type “fine tuning” au
sein du groupe BIG par manque de support finan-
cier. Cependant, d’autres essais de ce type ont vu
le jour ces dernières années : l’essai PHARE, dont
le promoteur est l’Institut national du cancer, qui
tente de démontrer la possibilité de diminuer la
durée d’un traitement adjuvant par trastuzumab,
ou l’essai BCIRG-006, dont l’un des buts était de
montrer la possibilité de se passer d’anthracyclines
dans les tumeurs surexprimant HER2 traitées par
trastuzumab.
L’incorporation de la recherche
en transfert dans les essais
cliniques
Cet enjeu majeur dans la politique du BIG répond à
une volonté affichée de proposer des essais théra-
peutiques modernes, dont le but est non seulement
de déterminer la supériorité de telle approche théra-
peutique sur une autre, mais aussi de rechercher
des outils qui aideront à une personnalisation des
thérapies.
Cette démarche implique l’intégration de plusieurs
conditions princeps.
Nécessité d’utiliser des techniques
de biologie moléculaire
et d’anatomopathologie de pointe
Cet exemple du Pr M. Piccart est illustré par les varia-
tions de résultats entre une analyse centralisée ou
non de l’étude de l’expression de marqueurs comme
la protéine HER2 (respectivement 28 % et 14 %
de faux positifs en lecture non centralisée dans les
études HERA et ALTTO) ou le récepteur des estrogènes
(21,6 % de faux négatifs dans l’étude ALTTO). Cet
exemple illustre la nécessité d’uniformiser certains
examens biologiques devant être réalisés dans des
centres de référence au cours de ces essais.
Incorporation de techniques biologiques
de criblage large : enthousiasme
et prudence…
Cette partie fut largement étayée par le Pr M. Piccart
lors de sa présentation. Nous tentons de la livrer ici
dans une forme la plus complète possible : “La tech-
nologie des micropuces biomoléculaires (ou microar-
rays) permet d’analyser simultanément l’expression
de plusieurs milliers de gènes par la quantification
d’ARNm issus de tissus ou de lignées cellulaires. En
bref, cette technique permet l’hybridation de brins
d’ADN complémentaires présents dans une puce (et
dont on connaît la nature) avec les ARNm correspon-
dants issus des échantillons étudiés. On mesure ensuite
l’expression du gène (taux d’ARNm) par comparaison
avec un témoin. Cela permet d’étudier la sous- ou la
surexpression d’une grande quantité de gènes en une
seule application. La puce peut intégrer le génome
entier ou être limitée à certains gènes d’intérêt. Ainsi,
cette technique a permis la création de signatures
moléculaires multigéniques, comme la signature géno-
mique d’Amsterdam. Cette signature est en cours de
validation en tant qu’outil pronostique à travers des
essais prospectifs tels que MINDACT.”
Sous la coordination du BIG, le groupe TransBIG
(“Translational”) – 40 partenaires issus de 22 pays –
créé en 2004, a pour objectif de réunir les compétences
d’acteurs dans le domaine de la recherche en transfert
afin d’avancer dans la personnalisation du traitement
des cancers du sein. L’essai phare de ce consortium est
l’essai MINDACT, également soutenu par l’EORTC. Il
s’agit d’un essai prospectif, randomisé, comparant la
valeur pronostique de la signature génomique d’Ams-
terdam (Mammaprint®) aux méthodes d’évaluation
traditionnelles, clinico-pathologiques. Cette étude
envisage de plus la possibilité d’une décroissance
thérapeutique dans la chimiothérapie adjuvante pour
des patientes préalablement sélectionnées. Le recru-
tement, déjà bien avancé (2 450 patientes), prouve
qu’une étude en transfert complexe, multicentrique et
internationale est possible dans de bonnes conditions
logistiques, légales et éthiques.
Martine J. Piccart-Gebhart (photo ci-contre), professeur d’oncologie à l’institut
Jules-Bordet à Bruxelles et responsable du groupe de coopération international
Brest International Group (BIG), a présenté le 12 décembre 2009 lors de la session
spéciale “William L. McGuire Memorial Lecture” du San antonio Breast Cancer
Symposium (SABCS 2009) un état des lieux et les enjeux de la recherche inter-
nationale moderne en cancérologie mammaire au travers d’exemples du groupe
coopératif BIG, dont elle est une des cofondatrices, et dont nous retraçons ici les
grandes lignes.
Mots-clés
Recherche
internationale
Cancer du sein
Biomarqueurs
Keywords
International research
Breast cancer
Biomarker

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DOSSIER THÉMATIQUE
D’autres nouvelles voies d’approche, portées là
encore par les technologies de micropuces d’ADN,
sont prometteuses en termes de criblage.
➤Elles ont permis d’améliorer la compréhen-
sion des mécanismes biologiques présents dans
les différents sous-groupes de cancers du sein.
En effet, ces techniques ont permis une meilleure
distinction entre les sous-types de tumeurs
mammaires classiquement décrits en biologie
conventionnelle en fonction de leur expression
des récepteurs hormonaux (RH+) et de l’oncopro-
téine HER2. Elles permettent de déterminer par des
analyses d’expression génique larges (notamment
par la quantification des ARN messagers exprimés
dans la tumeur), certains sous-types tumoraux et
leur susceptibilité de répondre à des thérapies
données.
“L’organisation de sous-types tumoraux, en fonction
de leur profil d’expression géniques, a été réalisée
pour le cancer du sein par l’équipe de C. Perou et a
abouti, après simplification, à la classification intrin-
sèque des cancers du sein en 4 grandes classes :
– les tumeurs luminales A, qui expriment générale-
ment fortement le RE et sont de faible grade ;
– les tumeurs luminales B, qui expriment générale-
ment les récepteurs hormonaux mais de façon moins
importante et sont souvent de haut grade ;
– les tumeurs basal-like, correspondant la plupart du
temps à des tumeurs n’exprimant ni le RE, ni le RP, ni
HER2 (elles sont appelées ‘tumeurs triple négatives’).
Par la suite, d’autres études utilisant le même type
d’outil ont permis l’analyse fine de mécanismes
biologiques impliqués dans ces différents sous-types.
Plusieurs travaux sont à l’origine du développement
des index moléculaires génomiques, qui tiennent
compte de caractéristiques essentielles du cancer du
sein telles que la prolifération, la réponse immunitaire
ou le micro-environnement tumoral.”
Par exemple, l’équipe de C. Desmedt a axé une
grande partie de ses recherches sur le potentiel
prédictif des gènes de prolifération et a montré
qu’une surexpression de ces gènes était corrélée
aux tumeurs luminales B ainsi qu’à un mauvais
pronostic. À l’inverse, une faible expression est
associée aux tumeurs luminales A et à un meilleur
pronostic (1, 2). D’autres études ont pu mettre en
évidence l’importance du micro-environnement
tumoral dans le potentiel invasif tumoral ainsi que
l’importance de la réponse immunitaire à partir de
cette même méthode d’analyse. Ces deux fonctions
semblent pronostiques dans les deux sous-groupes
basal-like et HER2+++, connus pour leur mauvais
pronostic. Par exemple, l’expression de gènes du
groupe “stroma” est associée à un mauvais pronostic
chez les patientes HER2+. Au contraire, les marqueurs
immuns sont associés à un bon pronostic à la fois pour
les tumeurs triple négatives et les tumeurs HER2+.
Ces données préliminaires ont ensuite été confir-
mées par des essais en situation néoadjuvante. À ce
titre, il est important de souligner le rôle du modèle
néoadjuvant dans la validation des biomarqueurs et
des signatures multigéniques. Ce modèle, qui utilise la
réponse histologique comme marqueur de l’efficacité
thérapeutique, permet une certaine pureté d’analyse.
Ainsi, dans les modèles des modules stroma et immu-
nitaire, l’expression de gènes appartenant au module
stroma est associé à un taux de réponse histologique
complète (RHC) faible, alors qu’à l’inverse, le module
immunitaire est corrélé à un taux de RHC élevé (3, 4).
En conclusion, un certain nombre de modules fonc-
tionnels, en particulier stroma et réponse immuni-
taire, pourrait aider à mieux stratifier les sous-groupes
hétérogènes des tumeurs basal-like et HER2+, en
particulier pour l’élaboration de futurs essais. Le
module prolifération paraît, quant à lui, avoir une
utilité clinique limitée aux tumeurs luminales.
➤
Elles ont aidé à distinguer les patientes en fonc-
tion de la modification précoce des biomarqueurs
lors de l’instauration d’une thérapeutique.
Plusieurs essais préliminaires ont mis en évidence
la valeur prédictive de la diminution de la proliféra-
tion via la diminution précoce du Ki67. Le Ki67 est
un marqueur de prolifération couramment utilisé
en cancérologie mammaire et une aide à la décision
thérapeutique, notamment dans l’instauration d’une
chimiothérapie néoadjuvante dans les cancers du sein.
Une étude retrouve clairement, par la mesure de la
valeur du Ki67 à J0 et à J14 au cours d’un traitement
néoadjuvant par tamoxifène ou anastrozole, une
corrélation entre la diminution du Ki67 à J14 et la
survie sans progression. En revanche, on peut noter
que la valeur initiale du Ki67 n’est pas informative
dans cet essai (5).
La validation prospective est en cours dans l’essai
Preoperative Endocrine Therapy Individualising Care
(POETIC), essai randomisé incluant 4 000 patientes.
Cette approche permet d’individualiser de façon très
précoce les patientes répondeuses à une thérapie
donnée.
Cette démarche d’analyse cinétique de marqueurs
a également été utilisée à l’échelle d’une signature
génomique. Le grade génomique (6) est une signature
génomique de prolifération qui permet de dicho-
tomiser les tumeurs en grade élevé ou faible. Les
tumeurs de grade histologique intermédiaire peuvent,
par cette signature, être regroupées en tumeurs de
1. Desmedt C, Haibe-Kains B, Wira-
pati P et al. Biological processes
associated with breast cancer
clinical outcome depend on the
molecular subtypes. Clin Cancer
Res 2008;14(16):5158-65.
2. Wirapati P, Sotiriou C, Kunkel
S et al. Meta-analysis of gene
expression profiles in breast cancer:
toward a unified understanding
of breast cancer subtyping and
prognosis signatures. Breast Cancer
Res 2008;10(4):R65.
3. Desmedt C et al. AACR 2009.
4. Farmer P, Bonnefoi H, Anderle
P et al. A stroma-related gene
signature predicts resistance to
neoadjuvant chemotherapy in
breast cancer. Nature Medicine
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5. Dowsett M, Smith I, Ebbs S et al.
Prognostic value of Ki67 expression
after short-term presurgical endo-
crince therapy for primary breast
cancer. J Natl Cancer Inst 2007;
99:167-70.
6. Sotiriou C, Wirapati P, Loi S et
al. Gene expression profiling in
breast cancer: understanding the
molecular basis of histologic grade
to improve prognosis. J Natl Cancer
Inst 2006;98(4):262-72.
7. Loi S, Haibe-Kains B, Desmedt C
et al. Definition of clinically distinct
molecular subtypes in estrogen
receptor-positive breast carci-
nomas through genomic grade.
J Clin Oncol 2007;25:1239-46.
Références
bibliographiques

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DOSSIER THÉMATIQUE
grade 1 (comparables aux tumeurs de faible grade)
ou de grade 3 (comparables aux tumeurs de grade
élevé). Les tumeurs de grade génomique 1 sont
fortement corrélées aux tumeurs luminales A et à
une meilleure réponse au létrozole. À l’inverse, les
tumeurs de grade génomique 3 sont bien corrélées
aux tumeurs luminales B et à une réponse clinique
inférieure sous létrozole (7).
Des études ont évalué les variations de cette signa-
ture génomique entre J0 et J14 en analysant de façon
conjointe la réponse clinique et échographique au
létrozole. L’étude a été menée séparément entre les
luminales A et B. De façon intéressante, les change-
ments précoces dans l’index du grade génomique
sont corrélés seulement au devenir dans le sous-
groupe des luminales B. On remarque par ailleurs
l’intérêt de la voie de l’IGF1 corrélée également à
la réponse au létrozole des tumeurs luminales B (C.
Sotiriou, P.L. Bedard).
Ces analyses suggèrent donc que la modulation de
processus biologiques appartenant à la proliféra-
tion influencerait la sensibilité aux inhibiteurs des
aromatases. Ces données soutiennent le premier
essai du BIG en situation néoadjuvante (programme
Neo-BIG), qui évalue l’efficacité des antiaromatases
chez les patientes présentant une tumeur dite “lumi-
nale B”. Il s’agit d’un essai randomisé, prospectif,
comparant les antiaromatases et une association
d’antiaromatases et d’un anticorps anti-IGF-1R en
situation néoadjuvante pendant 16 semaines.
Développement en tandem d’essais
combinant étude de nouveaux
traitements et biomarqueurs d’efficacité
Ces dernières années, un pallier fut franchi dans
le design de nouveaux grands essais avec l’inté-
gration de l’analyse des biomarqueurs dans leurs
objectifs initiaux. Ce concept s’oppose radicalement
à ce qui était proposé il y a plusieurs années, où les
biomarqueurs étaient initialement étudiés dans des
populations traitées à des stades avancés et dans
la quasi-totalité des cas, de façon rétrospective.
Le traitement en situation néoadjuvante est, nous
l’avons vu, une situation clinique très favorable à
ce type d’étude.
Au sein du groupe BIG, à côté de la plate-forme
Neo-BIG, une deuxième grande plate-forme inté-
grant la recherche en transfert a été mise sur pied :
la plate-forme PARP, dont l’objectif est l’utilisation
des inhibiteurs de PARP en situation adjuvante dans
les 3 ans (!). Les PARP sont des enzymes impli-
quées dans la réparation de certaines altérations
chromosomiques, notamment celles induites par
la chimiothérapie. En inhibant la réparation de
l’ADN, les inhibiteurs de PARP favorisent donc la
mort cellulaire. Leur action est synergique avec les
cytotoxiques ayant une action sur l’ADN (principe
de létalité synthétique). C’est le parfait exemple du
concept d’essais en tandem combinant le dévelop-
pement de nouvelles molécules et de biomarqueurs
associés. Ces plates-formes intègrent des réseaux
de collaboration très étroits avec des spécialités
aussi diverses que les mathématiques, la bio-infor-
matique et d’autres sciences fondamentales pures,
où, là aussi, le but est de combiner développement
de molécules et compréhension de mécanismes
biologiques associés, tels que le microenvironne-
ment ou les cellules tumorales circulantes.
Le “take home message” du Pr M. Piccart lors du
San Antonio Breast Cancer Symposium de 2009
est donc l’absolue nécessité de poursuivre à tous
les niveaux les efforts en termes de coopération
internationale afin de construire au mieux les essais
de demain, fortement imprégnés par l’intégration
de la recherche en transfert. L’obtention progressive
d’une thérapie adaptée à chaque patient ne se fera
pas sans un immense effort commun, similaire à
celui qui fut réalisé par la NASA lors de la mission
Apollo 11, afin que l’homme foule la Lune un beau
jour de juillet 1969*. ■
13-16 octobre 2010 – Paris
Maison de la Chimie, 28, rue Saint-Dominique, 75007 Paris.
XXes Journées européennes de la Société française
de gynécologie
Sites Internet : www.SFGParis2010.com ou www.sfgynecologie.org
ou www.seg-web.org
30 septembre-2 octobre 2010,
Les Baux de Provence
Les XIIIes Rencontres d’oncologie
Site Internet : www.gericho-association.com
* International Breast Cancer Research: launching an expedi-
tion to the moon.
AGENDA