DOSSIER THÉMATIQUE San Antonio Breast Cancer Symposium 2009 État des lieux et enjeux de la recherche internationale en cancérologie mammaire International research in breast cancer Y. Bergé*, C. Gandy* L * Service d’oncologie, institut Claudius-Regaud, Toulouse. e traitement du cancer du sein présente deux grands écueils, perpétuellement à l’esprit des oncologues : le risque de sous- ou surtraiter, et le risque de choisir le “mauvais” traitement. Dans cette optique, de nombreux médecins et chercheurs tentent depuis plusieurs années de mettre en évidence de nouveaux biomarqueurs, molécules qui permettraient, grâce à leur valeur prédictive et/ou pronostique, de mieux adapter une thérapie à un sous-type de cancer. Une révolution culturelle est nécessaire pour passer d’une médecine empirique à une médecine adaptée à chaque individu, où chacun trouverait chaussure à son pied. Cette révolution sera guidée par la recherche en transfert, dont la sénologie est et sera l’un des fers de lance. Le groupe BIG a permis une profonde restructuration des grands essais thérapeutiques dans le domaine des cancers du sein. Il est à l’origine de grands essais fondateurs en cancérologie mammaire dans de nombreux sous-types de cancers du sein et dans diverses situations cliniques (essai HERA évaluant l’apport du trastuzumab en situation adjuvante dans les tumeurs surexprimant HER2, essai BIG 1-98 évaluant les types d’hormonothérapie en situation adjuvante dans les tumeurs exprimant les récepteurs hormonaux, etc.). Il a inclus 75 000 patients dans plus de 30 études à travers 38 pays, dont de nombreux pays européens comme la France et d’autres pays d’Europe occidentale. La contribution du groupe BIG à cette nouvelle conception de l’oncologie moderne s’est matérialisée en trois étapes majeures : – la lutte contre la fragmentation des essais en situation adjuvante ; – le passage d’une stratégie identique pour tous au concept de thérapie personnalisée ; – l’incorporation de la recherche en transfert dans les essais cliniques. 10 | La Lettre du Sénologue • n° 48 - avril-mai-juin 2010 Lutte contre la fragmentation des essais en situation adjuvante L’unification de la recherche en oncologie mammaire et les débuts du groupe BIG datent du milieu des années 1990, où Aron Goldhirsch, Carolyn Straehle et Martine Piccart décidèrent de se réunir pour fonder le groupe BIG dans le souci de travailler en partenariat afin d’apporter une plus grande puissance aux vastes essais cliniques. Ce partenariat a permis l’uniformisation des recueils d’information (caractères cliniques, biologie associée) et l’incorporation d’une recherche en transfert pertinente dans les designs de ces essais. Passage d’une stratégie identique pour tous au concept de thérapie personnalisée La volonté du groupe BIG de déterminer au mieux le type de traitement adapté à des groupes ou sous-groupes de cancers mammaires a connu de nombreux succès, comme les essais BIG 1-98, BIG 1-00 (essai HERA) et BIG 2-06 (essai ALTTO), qui ont permis un recrutement rapide et des réponses précises concernant des populations très clairement ciblées. Cette même stratégie a aussi connu malheureusement des échecs, notamment deux essais chez les personnes âgées ayant eu des taux d’inclusion particulièrement bas, ce qui mena à un arrêt précoce des essais (BIG 02-05 et BIG 01-05). Il existe deux approches distinctes dans le challenge de la personnalisation du traitement : la première, et la plus avantageuse pour l’industrie pharmaceutique, est la méthode “add-on”, qui consiste à ajouter à un traitement de référence une nouvelle thérapie (généralement ciblée). La deuxième, qualifiée de Résumé Mots-clés Martine J. Piccart-Gebhart (photo ci-contre), professeur d’oncologie à l’institut Jules-Bordet à Bruxelles et responsable du groupe de coopération international Brest International Group (BIG), a présenté le 12 décembre 2009 lors de la session spéciale “William L. McGuire Memorial Lecture” du San antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2009) un état des lieux et les enjeux de la recherche internationale moderne en cancérologie mammaire au travers d’exemples du groupe coopératif BIG, dont elle est une des cofondatrices, et dont nous retraçons ici les grandes lignes. “fine tuning”, permet de simplifier les schémas connus grâce aux nouvelles thérapeutiques. Cette approche, plus séduisante, est plus difficile à mettre en œuvre du fait du peu d’intérêt des financeurs et de raisons statistiques (nécessité d’un grand nombre de patientes à inclure dans ces essais de non-infériorité). Cette difficulté est illustrée par les échecs de projets de certains essais de type “fine tuning” au sein du groupe BIG par manque de support financier. Cependant, d’autres essais de ce type ont vu le jour ces dernières années : l’essai PHARE, dont le promoteur est l’Institut national du cancer, qui tente de démontrer la possibilité de diminuer la durée d’un traitement adjuvant par trastuzumab, ou l’essai BCIRG-006, dont l’un des buts était de montrer la possibilité de se passer d’anthracyclines dans les tumeurs surexprimant HER2 traitées par trastuzumab. L’incorporation de la recherche en transfert dans les essais cliniques Cet enjeu majeur dans la politique du BIG répond à une volonté affichée de proposer des essais thérapeutiques modernes, dont le but est non seulement de déterminer la supériorité de telle approche thérapeutique sur une autre, mais aussi de rechercher des outils qui aideront à une personnalisation des thérapies. Cette démarche implique l’intégration de plusieurs conditions princeps. Nécessité d’utiliser des techniques de biologie moléculaire et d’anatomopathologie de pointe Cet exemple du Pr M. Piccart est illustré par les variations de résultats entre une analyse centralisée ou non de l’étude de l’expression de marqueurs comme la protéine HER2 (respectivement 28 % et 14 % de faux positifs en lecture non centralisée dans les études HERA et ALTTO) ou le récepteur des estrogènes (21,6 % de faux négatifs dans l’étude ALTTO). Cet exemple illustre la nécessité d’uniformiser certains examens biologiques devant être réalisés dans des centres de référence au cours de ces essais. Incorporation de techniques biologiques de criblage large : enthousiasme et prudence… Recherche internationale Cancer du sein Biomarqueurs Keywords International research Breast cancer Biomarker Cette partie fut largement étayée par le Pr M. Piccart lors de sa présentation. Nous tentons de la livrer ici dans une forme la plus complète possible : “La technologie des micropuces biomoléculaires (ou microarrays) permet d’analyser simultanément l’expression de plusieurs milliers de gènes par la quantification d’ARNm issus de tissus ou de lignées cellulaires. En bref, cette technique permet l’hybridation de brins d’ADN complémentaires présents dans une puce (et dont on connaît la nature) avec les ARNm correspondants issus des échantillons étudiés. On mesure ensuite l’expression du gène (taux d’ARNm) par comparaison avec un témoin. Cela permet d’étudier la sous- ou la surexpression d’une grande quantité de gènes en une seule application. La puce peut intégrer le génome entier ou être limitée à certains gènes d’intérêt. Ainsi, cette technique a permis la création de signatures moléculaires multigéniques, comme la signature génomique d’Amsterdam. Cette signature est en cours de validation en tant qu’outil pronostique à travers des essais prospectifs tels que MINDACT.” Sous la coordination du BIG, le groupe TransBIG (“Translational”) – 40 partenaires issus de 22 pays – créé en 2004, a pour objectif de réunir les compétences d’acteurs dans le domaine de la recherche en transfert afin d’avancer dans la personnalisation du traitement des cancers du sein. L’essai phare de ce consortium est l’essai MINDACT, également soutenu par l’EORTC. Il s’agit d’un essai prospectif, randomisé, comparant la valeur pronostique de la signature génomique d’Amsterdam (Mammaprint®) aux méthodes d’évaluation traditionnelles, clinico-pathologiques. Cette étude envisage de plus la possibilité d’une décroissance thérapeutique dans la chimiothérapie adjuvante pour des patientes préalablement sélectionnées. Le recrutement, déjà bien avancé (2 450 patientes), prouve qu’une étude en transfert complexe, multicentrique et internationale est possible dans de bonnes conditions logistiques, légales et éthiques. La Lettre du Sénologue • n° 48 - avril-mai-juin 2010 | 11 DOSSIER THÉMATIQUE Références bibliographiques 1. Desmedt C, Haibe-Kains B, Wirapati P et al. Biological processes associated with breast cancer clinical outcome depend on the molecular subtypes. Clin Cancer Res 2008;14(16):5158-65. 2. Wirapati P, Sotiriou C, Kunkel S et al. Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer: toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures. Breast Cancer Res 2008;10(4):R65. 3. Desmedt C et al. AACR 2009. 4. Farmer P, Bonnefoi H, Anderle P et al. A stroma-related gene signature predicts resistance to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Nature Medicine 2009;15,1:68-74. 5. Dowsett M, Smith I, Ebbs S et al. Prognostic value of Ki67 expression after short-term presurgical endocrince therapy for primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99:167-70. 6. Sotiriou C, Wirapati P, Loi S et al. Gene expression profiling in breast cancer: understanding the molecular basis of histologic grade to improve prognosis. J Natl Cancer Inst 2006;98(4):262-72. 7. Loi S, Haibe-Kains B, Desmedt C et al. Definition of clinically distinct molecular subtypes in estrogen receptor-positive breast carcinomas through genomic grade. J Clin Oncol 2007;25:1239-46. San Antonio Breast Cancer Symposium 2009 D’autres nouvelles voies d’approche, portées là encore par les technologies de micropuces d’ADN, sont prometteuses en termes de criblage. ➤➤ Elles ont permis d’améliorer la compréhension des mécanismes biologiques présents dans les différents sous-groupes de cancers du sein. En effet, ces techniques ont permis une meilleure distinction entre les sous-types de tumeurs mammaires classiquement décrits en biologie conventionnelle en fonction de leur expression des récepteurs hormonaux (RH+) et de l’oncoprotéine HER2. Elles permettent de déterminer par des analyses d’expression génique larges (notamment par la quantification des ARN messagers exprimés dans la tumeur), certains sous-types tumoraux et leur susceptibilité de répondre à des thérapies données. “L’organisation de sous-types tumoraux, en fonction de leur profil d’expression géniques, a été réalisée pour le cancer du sein par l’équipe de C. Perou et a abouti, après simplification, à la classification intrinsèque des cancers du sein en 4 grandes classes : – les tumeurs luminales A, qui expriment généralement fortement le RE et sont de faible grade ; – les tumeurs luminales B, qui expriment généralement les récepteurs hormonaux mais de façon moins importante et sont souvent de haut grade ; – les tumeurs basal-like, correspondant la plupart du temps à des tumeurs n’exprimant ni le RE, ni le RP, ni HER2 (elles sont appelées ‘tumeurs triple négatives’). Par la suite, d’autres études utilisant le même type d’outil ont permis l’analyse fine de mécanismes biologiques impliqués dans ces différents sous-types. Plusieurs travaux sont à l’origine du développement des index moléculaires génomiques, qui tiennent compte de caractéristiques essentielles du cancer du sein telles que la prolifération, la réponse immunitaire ou le micro-environnement tumoral.” Par exemple, l’équipe de C. Desmedt a axé une grande partie de ses recherches sur le potentiel prédictif des gènes de prolifération et a montré qu’une surexpression de ces gènes était corrélée aux tumeurs luminales B ainsi qu’à un mauvais pronostic. À l’inverse, une faible expression est associée aux tumeurs luminales A et à un meilleur pronostic (1, 2). D’autres études ont pu mettre en évidence l’importance du micro-environnement tumoral dans le potentiel invasif tumoral ainsi que l’importance de la réponse immunitaire à partir de cette même méthode d’analyse. Ces deux fonctions semblent pronostiques dans les deux sous-groupes basal-like et HER2+++, connus pour leur mauvais pronostic. Par exemple, l’expression de gènes du 12 | La Lettre du Sénologue • n° 48 - avril-mai-juin 2010 groupe “stroma” est associée à un mauvais pronostic chez les patientes HER2+. Au contraire, les marqueurs immuns sont associés à un bon pronostic à la fois pour les tumeurs triple négatives et les tumeurs HER2+. Ces données préliminaires ont ensuite été confirmées par des essais en situation néoadjuvante. À ce titre, il est important de souligner le rôle du modèle néoadjuvant dans la validation des biomarqueurs et des signatures multigéniques. Ce modèle, qui utilise la réponse histologique comme marqueur de l’efficacité thérapeutique, permet une certaine pureté d’analyse. Ainsi, dans les modèles des modules stroma et immunitaire, l’expression de gènes appartenant au module stroma est associé à un taux de réponse histologique complète (RHC) faible, alors qu’à l’inverse, le module immunitaire est corrélé à un taux de RHC élevé (3, 4). En conclusion, un certain nombre de modules fonctionnels, en particulier stroma et réponse immunitaire, pourrait aider à mieux stratifier les sous-groupes hétérogènes des tumeurs basal-like et HER2+, en particulier pour l’élaboration de futurs essais. Le module prolifération paraît, quant à lui, avoir une utilité clinique limitée aux tumeurs luminales. ➤➤ Elles ont aidé à distinguer les patientes en fonction de la modification précoce des biomarqueurs lors de l’instauration d’une thérapeutique. Plusieurs essais préliminaires ont mis en évidence la valeur prédictive de la diminution de la prolifération via la diminution précoce du Ki67. Le Ki67 est un marqueur de prolifération couramment utilisé en cancérologie mammaire et une aide à la décision thérapeutique, notamment dans l’instauration d’une chimiothérapie néoadjuvante dans les cancers du sein. Une étude retrouve clairement, par la mesure de la valeur du Ki67 à J0 et à J14 au cours d’un traitement néoadjuvant par tamoxifène ou anastrozole, une corrélation entre la diminution du Ki67 à J14 et la survie sans progression. En revanche, on peut noter que la valeur initiale du Ki67 n’est pas informative dans cet essai (5). La validation prospective est en cours dans l’essai Preoperative Endocrine Therapy Individualising Care (POETIC), essai randomisé incluant 4 000 patientes. Cette approche permet d’individualiser de façon très précoce les patientes répondeuses à une thérapie donnée. Cette démarche d’analyse cinétique de marqueurs a également été utilisée à l’échelle d’une signature génomique. Le grade génomique (6) est une signature génomique de prolifération qui permet de dichotomiser les tumeurs en grade élevé ou faible. Les tumeurs de grade histologique intermédiaire peuvent, par cette signature, être regroupées en tumeurs de DOSSIER THÉMATIQUE grade 1 (comparables aux tumeurs de faible grade) ou de grade 3 (comparables aux tumeurs de grade élevé). Les tumeurs de grade génomique 1 sont fortement corrélées aux tumeurs luminales A et à une meilleure réponse au létrozole. À l’inverse, les tumeurs de grade génomique 3 sont bien corrélées aux tumeurs luminales B et à une réponse clinique inférieure sous létrozole (7). Des études ont évalué les variations de cette signature génomique entre J0 et J14 en analysant de façon conjointe la réponse clinique et échographique au létrozole. L’étude a été menée séparément entre les luminales A et B. De façon intéressante, les changements précoces dans l’index du grade génomique sont corrélés seulement au devenir dans le sousgroupe des luminales B. On remarque par ailleurs l’intérêt de la voie de l’IGF1 corrélée également à la réponse au létrozole des tumeurs luminales B (C. Sotiriou, P.L. Bedard). Ces analyses suggèrent donc que la modulation de processus biologiques appartenant à la prolifération influencerait la sensibilité aux inhibiteurs des aromatases. Ces données soutiennent le premier essai du BIG en situation néoadjuvante (programme Neo-BIG), qui évalue l’efficacité des antiaromatases chez les patientes présentant une tumeur dite “luminale B”. Il s’agit d’un essai randomisé, prospectif, comparant les antiaromatases et une association d’antiaromatases et d’un anticorps anti-IGF-1R en situation néoadjuvante pendant 16 semaines. Développement en tandem d’essais combinant étude de nouveaux traitements et biomarqueurs d’efficacité Ces dernières années, un pallier fut franchi dans le design de nouveaux grands essais avec l’intégration de l’analyse des biomarqueurs dans leurs objectifs initiaux. Ce concept s’oppose radicalement à ce qui était proposé il y a plusieurs années, où les biomarqueurs étaient initialement étudiés dans des populations traitées à des stades avancés et dans la quasi-totalité des cas, de façon rétrospective. Le traitement en situation néoadjuvante est, nous l’avons vu, une situation clinique très favorable à ce type d’étude. Au sein du groupe BIG, à côté de la plate-forme Neo-BIG, une deuxième grande plate-forme intégrant la recherche en transfert a été mise sur pied : la plate-forme PARP, dont l’objectif est l’utilisation des inhibiteurs de PARP en situation adjuvante dans les 3 ans (!). Les PARP sont des enzymes impli- quées dans la réparation de certaines altérations chromosomiques, notamment celles induites par la chimiothérapie. En inhibant la réparation de l’ADN, les inhibiteurs de PARP favorisent donc la mort cellulaire. Leur action est synergique avec les cytotoxiques ayant une action sur l’ADN (principe de létalité synthétique). C’est le parfait exemple du concept d’essais en tandem combinant le développement de nouvelles molécules et de biomarqueurs associés. Ces plates-formes intègrent des réseaux de collaboration très étroits avec des spécialités aussi diverses que les mathématiques, la bio-informatique et d’autres sciences fondamentales pures, où, là aussi, le but est de combiner développement de molécules et compréhension de mécanismes biologiques associés, tels que le microenvironnement ou les cellules tumorales circulantes. Le “take home message” du Pr M. Piccart lors du San Antonio Breast Cancer Symposium de 2009 est donc l’absolue nécessité de poursuivre à tous les niveaux les efforts en termes de coopération internationale afin de construire au mieux les essais de demain, fortement imprégnés par l’intégration de la recherche en transfert. L’obtention progressive d’une thérapie adaptée à chaque patient ne se fera pas sans un immense effort commun, similaire à celui qui fut réalisé par la NASA lors de la mission Apollo 11, afin que l’homme foule la Lune un beau jour de juillet 1969*. ■ * International Breast Cancer Research: launching an expedition to the moon. agenda 13-16 octobre 2010 – Paris Maison de la Chimie, 28, rue Saint-Dominique, 75007 Paris. XXes Journées européennes de la Société française de gynécologie Sites Internet : www.SFGParis2010.com ou www.sfgynecologie.org ou www.seg-web.org 30 septembre-2 octobre 2010, Les Baux de Provence Les XIIIes Rencontres d’oncologie Site Internet : www.gericho-association.com La Lettre du Sénologue • n° 48 - avril-mai-juin 2010 | 13