Quelle prise en charge pour les femmes génétiquement prédisposées au cancer

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DOSSIER THÉMATIQUE
Entretiens du Groupe Sein
Quelle prise en charge pour les femmes
génétiquement prédisposées au cancer
du sein ? Rôle de l’imagerie
Imaging screening for women with hereditary predisposition
F. Thibault*
C
hez les femmes porteuses d’une mutation,
le dépistage du cancer du sein par examen
clinique et mammographie seule est peu
performant. À partir des années 2000, l’adjonction
de l’IRM à la mammographie a permis d’augmenter
la sensibilité de ce dépistage (1-6).
Les questions qui se posent sont les suivantes : à
partir de quel niveau de risque et selon quelles modalités proposer l’IRM en association avec l’imagerie
conventionnelle (âge de début, périodicité) ? Quelle
est la performance de ce dépistage combiné ? Quelles
en sont les limites : rappel des femmes pour complément d’imagerie, faux positifs de l’IRM, biopsies
induites par cette modalité ? Comment appréhender
les résultats de l’imagerie, en particulier s’ils sont
probablement bénins (ACR 3, c’est-à-dire BI-RADS 3
pour les auteurs anglophones [7]), fréquents chez
ces patientes ? Il convient aussi d’informer et de
prévenir les femmes de la spécificité limitée de l’IRM
avec ses conséquences pratiques en termes de prise
en charge.
Limites du dépistage
par mammographie seule
* Service d’imagerie médicale, Institut
Curie, Paris.
Les essais de dépistage randomisés ne comportent
pas d’analyse spécifique d’efficacité chez les femmes
à risque familial. Sur une dizaine de programmes
menés de 1997 à 2000, 29 % des tumeurs incidentes
étaient des cancers d’intervalle devenus palpables
au cours d’une mammographie de dépistage négative (8). Le niveau de risque mammaire retenu pour
l’inclusion dans ces programmes et les modalités du
dépistage (annuel ou bisannuel, utilisation de une ou
12 | La Lettre du Sénologue • n° 42 - octobre-novembre-décembre 2008
deux incidences mammographiques) étaient variables. Ces programmes n’ont pas permis d’abaisser
le stade du cancer au diagnostic ni d’enregistrer
une amélioration de la survie (8). La faible sensibilité de la mammographie (23-40 %) a depuis été
confirmée dans des études prospectives associant
IRM et imagerie conventionnelle chez les patientes à
risque (1-6). Cependant, sa spécificité, de 93 à 99 %,
est élevée (1-6).
Dépistage associant
mammographie
et IRM ± échographie
Les résultats des études prospectives non randomisées réalisées chez les femmes à risque familial
ou génétiquement prédisposées au cancer du sein
montrent la valeur de l’IRM. Ces études, menées en
Europe et en Amérique du Nord, sont le plus souvent
multicentriques (1, 3, 5, 6, 9). Deux essais, l’un canadien et l’autre allemand, sont monocen­triques (2, 4).
Les séries diffèrent par le niveau de risque des
femmes à l’inclusion : soit mutation prouvée (100 %
des femmes [2], 60 % [6], 18 % [1, 3], 11 % [9] et 8 %
[4]), soit risque cumulé de cancer du sein sur la vie
supérieur à 15 % (1), 20 % (4) ou 25 % (8) selon le
modèle de Claus. Les études se distinguent en outre
par l’inclusion ou non de femmes déjà atteintes d’un
cancer du sein ou de l’ovaire, par le seuil de positivité
BI-RADS 3 ou BI-RADS 4 de l’IRM (7) et par la durée
du suivi (2 à 7 ans). Seuls 3 des 7 essais mentionnés
utilisaient l’échographie à un rythme annuel (2, 6)
ou tous les six mois (4).
Résumé
Chez les femmes à haut risque mammaire (mutation identifiée ou forte probabilité de prédisposition génétique),
le dépistage du cancer du sein a été considérablement amélioré par l’adjonction de l’IRM à la mammographie et à
l’échographie mammaire. La réalisation contemporaine des trois examens offre les sensibilités et les spécificités les
plus élevées. L’accès aux prélèvements guidés par l’imagerie conventionnelle et, parfois, par l’IRM est important pour
la prise en charge.
L’IRM est nettement plus sensible que la mammographie : 71 à 94 %, voire 100 % dans deux séries avec
seulement 3 cancers détectés dans l’une (9) et 4 dans
l’autre (5). La spécificité de l’IRM, de 81 à 95 %, est
un peu inférieure à celle de la mammographie. Les
taux de détection en dépistage combiné varient de
2,4 % (1) à 9,3 % (2), pour des taux de détection par
IRM seule de 1,2 % (1) à 3,6 % (4). Le pourcentage
de petites tumeurs (≤ 10 mm) est de 43 à 55 %, et
le taux d’envahissement ganglionnaire axillaire de
0 à 23 %. Des investigateurs américains (10) ont
résumé, dans un tableau comparatif de leur série
et des études précédentes, les caractéristiques cliniques, la sensibilité et la spécificité des trois examens
ainsi que les taux de biopsies mammaires induites par
l’IRM. Dans les 4 essais bénéficiant d’un recul de plus
de 2,5 ans (1-4), le taux de cancers d’intervalle chez
les femmes dépistées est faible, de 0,2 à 0,5 % (soit
2 à 8 % des cancers révélés au total). Ces tumeurs
sont diagnostiquées 2 à 9 mois après le dépistage
annuel par mammographie et IRM ± échographie.
L’IRM présente des limites en termes de spécificité.
Le taux de rappel pour imagerie complémentaire
après IRM est de 8 à 17 % (1-6). Il atteint 24 % dans
une série (10). Le taux de faux positifs au premier
tour de dépistage est en moyenne de 15 % et diminue
au cours des tours suivants pour passer au-dessous
de 10 %. Les taux de biopsies (percutanées ou
chirurgicales) induites par l’IRM (3-16 %) et leur
valeur prédictive positive (17-57 %) dans les séries
comportant plus de 10 actes sont très variables (11) ;
la valeur prédictive positive de l’IRM (7-67 %) l’est
aussi (1, 4). Cette dernière dépend du critère de positivité retenu pour l’IRM (BI-RADS 3 ou BI-RADS 4)
et du niveau de risque des cohortes dépistées (1, 4,
6). Devant une prise de contraste isolée en IRM, la
découverte d’une lésion de même topographie et
de même morphologie en échographie de seconde
intention accroît le risque de malignité de l’anomalie
en IRM (12).
L’IRM ne se substitue pas à la mammographie, car
elle peut être faussement négative en présence
d’un carcinome in situ. La sensibilité du couple
IRM-mammographie est supérieure à celle de l’IRM
seule.
Enfin, un petit nombre de cancers ne sont détectés
que par l’échographie : 9 % (2/22) dans l’étude cana-
dienne (2) et 5 % (2/43) dans l’étude allemande (4).
La sensibilité de l’échographie s’élève à 65 % dans
une étude récente (6), pour des chiffres de 33 % et
40 % précédemment (2, 4).
Caractéristique des cancers
du sein dépistés par imagerie
par résonance magnétique
Une revue portant sur les cancers infiltrants détectés
dans les essais anglais, néerlandais et canadien
(femmes avec mutation BRCA1/2 ou risque absolu
de cancer du sein de 20 à 40 %) montre un taux de
croissance tumorale évalué par l’imagerie, deux fois
plus rapide en cas de mutation qu’en l’absence d’alté­
ration identifiée (13). Le groupe BRCA1 se distinguait par un taux significativement plus important
de cancers avant l’âge de 40 ans et davantage de
tumeurs de grande taille, ce d’autant que les femmes
étaient plus jeunes. La fréquence des cancers de haut
grade et des cancers d’intervalle était plus élevée en
cas d’altération BRCA1 qu’en cas d’altération BRCA2
ou d’absence de mutation prouvée (13).
L’IRM permet une analyse morphologique et dynamique des lésions (aspect du rehaussement après
injection i.v. de produit de contraste). L’étude
allemande (14) confirme un taux élevé (23 %) de
cancers infiltrants de forme arrondie et d’aspect
bénin, et cela dans plus de 80 % en cas de mutation BRCA1, alors que cela est rare dans les cancers
sporadiques. Cette présentation est surtout le fait de
carcinomes de haut grade et de formes médullaires,
plus fréquentes en cas de mutation BRCA1. Dans
l’essai anglais (3), l’aspect arrondi était à l’origine de
deux cancers manqués, initialement vus mais décrits
comme bénins en IRM. Dans l’étude allemande (14),
les lésions de morphologie bénigne en IRM présentaient toutefois un rehaussement suspect (prise de
contraste annulaire et/ou phénomène de lavage
du produit de contraste) permettant de les classer
correctement en BI-RADS 4. D’autre part, 20 % des
cancers infiltrants (13/64) se traduisaient par un
rehaussement sans masse discernable avant injection.
En mammographie, moins de 20 % des carcinomes
infiltrants présentaient des microcalcifications.
Mots-clés
Cancers du sein
Dépistage
Mammographie
Échographie
IRM
Prédisposition
génétique
Highlights
For women at high risk of
breast cancer (hereditary
predisposition or BRCA1 or
BRCA2 mutations), the addition of MRI to mammography
and breast ultrasound improves
the performance of screening.
The combination of these three
tests at the same time increases
the overall sensitivity and
specificity. Patients’ management also requires being able
to sample abnormal findings
under imaging guidance either
ultrasound, mammography or
sometimes MRI.
Keywords
Breast cancers
Screening
Mammography
Ultrasounds
MRI
Hereditary predisposition
La Lettre du Sénologue • n° 42 - octobre-novembre-décembre 2008 | 13
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Entretiens du Groupe Sein
Rôle de l’imagerie
Les carcinomes canalaires in situ représentent
13 à 27 % des cancers dépistés dans les essais prospectifs (1-4). L’analyse la plus récente (14) objective 16 % de cancers intracanalaires purs (12/76),
dont seulement un tiers (4/12) était associé à des
microcalcifications en mammographie. Ces formes
intracanalaires se rehaussaient en IRM 11 fois sur 12,
mais le rehaussement n’était suspect (linéaire ou
segmentaire) que 7 fois sur 11.
Radiosensibilité
chez les femmes porteuses
d’une mutation BRCA
Le suivi à long terme, au sein de la population générale, des patientes exposées dans l’enfance ou l’adolescence à une irradiation thoracique thérapeutique
ou de surveillance (tuberculose, scoliose) montre un
accroissement du risque de cancer du sein. Un risque
associé à l’exposition aux radiations par radiographie
du thorax apparaît chez les femmes porteuses d’une
mutation BRCA1/2 (15). Dans une cohorte rétrospective (15), le risque de cancer du sein était notamment
accru chez les femmes âgées de 40 ans ou moins,
exclusivement exposées avant l’âge de 20 ans.
On dispose de peu de données relatives au risque de
cancer du sein radio-induit par dépistage mammographique dans la population des femmes à risque génétique (16). Dans une revue portant sur 213 femmes
présentant une mutation BRCA (17), le recueil de l’information sur l’exposition mammographique reçue
avant l’année d’entrée dans l’étude n’a objectivé
qu’une minime association positive entre le nombre
total de mammographies effectuées et la survenue
d’un cancer du sein chez les sujets BRCA1 (odds-ratio
[OR] ; 1,08 ; p = 0,03). Par ailleurs, aucun lien n’a pu
être établi entre l’âge à la première mammographie
(un âge jeune étant considéré comme bon indicateur d’un dépistage initié tôt et donc de l’exposition
mammographique ou dépistage, à distinguer des
examens diagnostiques pour anomalie clinique) et
la survenue d’un cancer du sein (18). Une analyse
des risques associés au dépistage mammographique,
effectuée en fonction de la population ciblée et des
modalités employées (16), indique qu’un contrôle
strict des doses délivrées et du nombre d’expositions
par examen serait une condition plus importante
encore du dépistage en cas d’élévation avérée de
la radiosensibilité chez les jeunes femmes à risque
génétique. La mammographie numérique, qui
permet une certaine réduction de dose par rapport
14 | La Lettre du Sénologue • n° 42 - octobre-novembre-décembre 2008
à la technique analogique, apporte de ce point de
vue un bénéfice chez les femmes jeunes aux seins
denses (19).
Modalités du dépistage
chez les femmes à risque
familial – utilisation de l’IRM
En France, les modalités pratiques de ce dépistage
s’appuient sur les recommandations de ­l’Expertise
collective Inserm-FNCLCC, mises à jour en 2004 (20).
En Europe et aux États-Unis, plusieurs groupes d’experts ont émis des recommandations, notamment
celui du National Institute for Health and Clinical
Excellence (NICE), au Royaume-Uni et ceux du
National Comprehensive Cancer Network (NCCN),
de l’American Cancer Society (ACS) et de l’American
College of Radiology (ACR) aux États-Unis (8).
L’indication d’une IRM de dépistage concerne les
femmes à très haut risque (ce risque étant évalué
lors de la consultation d’onco-génétique), c’est-àdire les femmes porteuses d’une mutation BRCA ou
p53, ou celles pour lesquelles l’enquête génétique
familiale est négative (pas de mutation identifiée) ou
impossible et chez lesquelles la probabilité de prédisposition individuelle (PPI) ou le risque absolu de
cancer du sein sont très élevés. Les chiffres retenus
pour définir ce haut risque et adjoindre éventuellement l’IRM à l’imagerie conventionnelle en dépistage
varient en fonction des modèles de prédiction du
risque (risque cumulé sur la vie ou sur une période
définie) ou des modèles d’évaluation de la probabilité de mutation utilisés (8). Certains modèles
peuvent aussi prendre en compte des facteurs de
risque individuels non génétiques : facteurs hormonaux, mastopathies à risque, densité mammaire
(cf. article d’Anne Fajac, p. 401).
En pratique, à l’Institut Curie, le seuil retenu pour
définir le très haut risque en l’absence de mutation
prouvée est une PPI ≥ 40 % selon le modèle de Claus.
Dans ce groupe, l’IRM est associée à la mammographie et à l’échographie mammaire à un rythme
annuel dès l’âge de 30 ans, ou 5 ans avant l’âge
auquel est survenu le cancer du sein le plus précoce
dans la famille (avant 30 ans, réalisation d’une seule
incidence par sein). Le NCCN, aux États-Unis, préconise pour sa part un dépistage avec IRM dès l’âge
de 25 ans dans le groupe à haut risque génétique.
En cas de mutation p53, le NICE, au Royaume-Uni,
préconise l’IRM à partir de 20 ans. La limite dans le
temps de ce suivi n’est pas tranchée.
DOSSIER THÉMATIQUE
La performance de ce dépistage est améliorée par
la réalisation concomitante des trois modalités
d’examens. L’IRM est au mieux programmée dans
la deuxième semaine du cycle menstruel où les prises
de contraste physiologiques sont moins fréquentes.
Commencer le bilan par l’IRM permet, en cas d’anomalie, d’orienter la mammographie et l’échographie
mammaire. Une anomalie mammographique ou
échographique correspondante servirait de cible à
des prélèvements percutanés. Des anomalies isolées
en imagerie conventionnelle, telles que des microcalcifications, donneraient aussi lieu à des prélèvements. L’imagerie doit être interprétée par une
équipe expérimentée. Les résultats des trois examens
font l’objet d’une synthèse dans le compte-rendu
radiologique. Le bilan est classé en l’une des catégories BI-RADS pour l’enregistrement des données, et
guide la prise en charge, particulière sur ce terrain :
IRM de surveillance rapprochée initiale pour les
prises de contraste en petits foyers isolés ou épars
bilatéraux (échographie négative), cytoponction ou
biopsie percutanée selon les cas pour les formations
nodulaires, reclassement en lésion bénigne lors de
l’obtention de prélèvements bénins représentatifs,
éventuelle exérèse chirurgicale si les prélèvements
percutanés ne sont pas réalisables ou en cas de
discordance (discussion multidisciplinaire). Les biopsies percutanées sont guidées par une échographie
ou une stéréotaxie chaque fois que possible, et par
une IRM en l’absence de cible dans les autres modalités. Les patientes sont informées de la spécificité
limitée de l’IRM, qui justifie cette attitude.
Chez les patientes à risque modéré, la surveillance
radiologique se restreint à une mammographie et
une échographie mammaire annuelles. En pratique, à
l’Institut Curie, les femmes sont considérées comme
à risque modéré si la PPI est inférieure à 40 % selon le
modèle de Claus. La surveillance est débutée à partir
de 30 ans (PPI = 15-40 %) ou de 40 ans (PPI < 15 %),
ou 5 ans avant l’âge auquel est survenu le cancer
du sein le plus précoce dans la famille.
La mise en évidence d’une mastopathie à risque
(hyperplasie canalaire atypique et néoplasie lobulaire in situ) entraîne un suivi mammographique
annuel ultérieur.
Conclusion
Chez les femmes à haut risque mammaire (mutation identifiée ou forte probabilité de prédisposition génétique), le dépistage du cancer du sein a été
considérablement amélioré par l’adjonction de l’IRM
à la mammographie et à l’échographie mammaire.
La réalisation concomitante des trois examens offre
une sensibilité et une spécificité les plus élevées. Les
limites de spécificité de l’IRM conditionnent toutefois son utilisation : qualité technique de l’examen,
radiologues expérimentés, accès aux prélèvements
guidés par l’image (toutes modalités), assurance de
qualité par une confrontion radio-histologique des
résultats de la biopsie mammaire. L’imagerie, outil
de surveillance de ces femmes, est un des éléments
d’une prise en charge particulière multidisciplinaire. La
bonne information des patientes contribue à diminuer
le caractère anxiogène du suivi radiologique.
■
Références bibliographiques
1. Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C et al. Efficacy of
MRI and mammography for breast-cancer screening in
women with a familial or genetic predisposition. N Engl J
Med 2004;351:427-37.
2. Warner E, Plewes DB, Hill KA et al. Surveillance of BRCA1
and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance
imaging, ultrasound, mammography and clinical breast
examination. JAMA 2004;292:1317-25.
3. Leach MO, Boggis CR, Dixon AK et al. Screening with
magnetic resonance imaging and mammography of a
UK population at high familial risk of breast cancer: a
prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet
2005;365:1769-78.
4. Kuhl CK, Schrading S, Leutner CC et al. Mammography,
breast ultrasound and magnetic resonance imaging for
surveillance of women at high familial risk for breast cancer.
J Clin Oncol 2005;23:8469-76.
5. Lehman CD, Blume JD, Weatherall P et al. Screening women
at high risk for breast cancer with mammography and magnetic
resonance imaging. Cancer 2005;103:1898-905.
6. Sardanelli F, Podo F, D’Agnolo G et al. Multicenter comparative multimodality surveillance of women at geneticfamilial high risk for breast cancer (HIBCRIT study): interim
results. Radiology 2007;242:698-715.
7. American College of Radiology. Breast Imaging Reporting
and Data System Atlas (BIRADS Atlas). Reston, Va: American
College of Radiology, 2003.
8. Robson M, Offit K. Management of an inherited predisposition to breast cancer. N Engl J Med 2007;357:154-62.
9. Tilanus-Linthorst MM, Obdeijn IM, Bartels KC et al. First
experiences in screening women at high risk for breast cancer
with MR imaging. Breast Cancer Res Treat 2000;63:53-60.
10. Lehman CD, Isaacs C, Schnall MD et al. Cancer yield of
mammography, MR, and US in high-risk women: prospective
multi-institution breast cancer screening study. Radiology
2007;244:381-8.
11. Lehman CD. Role of MRI in screening women at high risk for
breast cancer. J Magn Reson Imaging 2006;24:964-70.
12. Sim LS, Hendriks JH, Bult P, Fook-Chong SM. US correlation for MRI-detected breast lesions in women with familial
risk of breast cancer. Clin Radiol 2005;60:801-6.
13. Tilanus-Linthorst MM, Obdeijn IM, Hop WC et al. BRCA1
mutation and young age predict fast breast cancer growth in
the Dutch, United Kingdom, and Canadian magnetic resonance
imaging screening trials. Clin Cancer Res 2007;13:7357-62.
14. Schrading S, Kuhl CK. Mammographic, US, and MR
imaging phenotypes of familial breast cancer. Radiology
2008;246:58-70.
15. Andrieu N, Easton DF, Chang-Claude J et al. Effect of
chest X-rays on the risk of breast cancer among BRCA1/2
mutation carriers in the international BRCA1/2 carrier
cohort study: a report from the EMBRACE, GENEPSO,
GEO-HEBON, and IBCCS Collaborators’ Group. J Clin Oncol
2006;24:3361-6.
16. Law J. Cancers detected and induced in mammographic
screening: new screening schedules and younger women
with family history. Br J Radiol 1997;70:62-9.
17. Goldfrank D, Chuai S, Bernstein JL et al. Effect of mammography on breast cancer risk in women with mutations
in BRCA1 or BRCA2. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2006;15:2311-3.
18. Narod SA, Lubinski J, Ghadirian P et al. Screening
mammography and risk of breast cancer in BRCA1 and
BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Lancet
Oncol 2006;7:402-6.
19. Pisano ED, Gatsonis C, Hendrick E et al. Diagnostic
performance of digital versus film mammography for breastcancer screening. N Engl J Med 2005;353:1773-83.
20. Eisinger F, Bressac B, Castaigne D et al. Identification
and management of hereditary predisposition to cancer
of the breast and the ovary (update 2004). Bull Cancer
2004;9:219-37.
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