Morbi-mortalité cardio-vasculaire du patient transplanté rénal : de la rigidité artérielle

Transplantation
rénale
Dossier thématique
Morbi-mortalité cardio-vasculaire
du patient transplanté rénal :
l’apport de la mesure non invasive
de la rigidité artérielle
Cardiovascular risk in renal transplant recipients:
the predictive value of arterial stiffness evaluation
Résumé
»»La morbi-mortalité cardio-vasculaire reste un problème
majeur après la transplantation rénale. De nouvelles techniques
d’exploration de la structure et de la fonction artérielle, telles que
la mesure de la rigidité aortique ou la mesure des calcifications
artérielles, permettent désormais la détection précoce des patients
à haut risque cardio-vasculaire et, potentiellement, l’identification
de facteurs de risque nonclassiques, spécifiques à cette population.
Mots-clés : Rigidité aortique – Vitesse de l’onde de pouls –
Calcifications artérielles.
Morbi-mortalité cardio-vasculaire
chez le patient transplanté rénal
Malgré l’amélioration de l’espérance de vie des patients
insuffisants rénaux après transplantation rénale comparée à la dialyse chronique (1), la mortalité cardiovasculaire des transplantés rénaux reste 5 à 10 fois
plus élevée que celle de la population générale (2).
Avec les progrès réalisés dans le domaine de l’immunosuppression et avec l’augmentation de la demi-vie
des greffons qui en résulte, dans près de 50 % des cas,
la perte du greffon à long terme est secondaire non
à une néphropathie chronique du transplant ou à un
rejet mais au décès du patient transplanté, alors même
qu’il garde une fonction rénale utile (3). Ces décès sont
majoritairement d’origine cardio-vasculaire (4). Ainsi, la
diminution de la morbi-mortalité cardio-vasculaire au
décours de la transplantation rénale est devenue un
objectif de prise en charge prioritaire.
L’augmentation du risque cardio-vasculaire des transplantés rénaux n’est que partiellement expliquée par
Summary
A. Karras*, M. Delahousse*
Cardiovascular (CV) mortality is a major concern for kidney
transplantation recipients. Early detection of patients with
increased risk can be achieved using new methods of vascular
study, such as aortic stiffness determination or arterial
calcification quantification. We hope that these advances
will also allow the identification of new markers and nonclassical risk factors of CV disease among this population.
Keywords: Aortic stiffness – Pulse-wave velocity – Arterial
calcifications.
les facteurs de risque cardio-vasculaire traditionnels (5).
Il est vrai que ces patients arrivent souvent à la transplantation avec de multiples facteurs de risque et des
antécédents cardio-vasculaires notables. La maladie
rénale chronique (MRC), notamment au stade V, s’accompagne d’une hypertension artérielle (HTA) quasi
constante et favorise la constitution de calcifications
vasculaires et valvulaires, ainsi que l’apparition d’une
hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). La dialyse,
quant à elle, génère un état pro-inflammatoire et s’accompagne d’une surcharge hydrosodée ainsi que de
variations volémiques importantes. Tous ces paramètres
influent sur la constitution de lésions majeures du
système cardio-vasculaire, qui pèsent fortement sur le
pronostic du patient arrivant à la transplantation rénale.
D’un autre côté, les traitements immunosuppresseurs
administrés après la transplantation sont associés à la
survenue de modifications métaboliques comme l’HTA,
la surcharge pondérale, la dyslipidémie ou le diabète
post-transplantation, qui prédisposent à la maladie
athéromateuse. Dans l’étude d’Ojo (4), ces facteurs de
Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 1 - janvier-février-mars 2011
* Service de néphro­
logie, hôpital européeen
Georges-Pompidou, Paris ;
hôpital Foch, Suresnes.
31
Transplantation
rénale
Dossier thématique
risque dits “classiques” étaient retrouvés chez respectivement 80 %, 32 %, 60 % et 55 % d’une population
américaine de patients transplantés rénaux. Par ailleurs,
il ne faut pas oublier que la majorité des patients garde
après la greffe une dysfonction rénale dont le degré
est variable (6), mais qui constitue en soi un facteur de
risque cardio-vasculaire à part entière (7). Les liens entre
urémie et maladie cardio-vasculaire sont probablement
multiples, impliquant l’anémie chronique (8), la toxicité
vasculaire directe des toxines urémiques, les anomalies
du métabolisme phosphocalcique, le stress oxydatif et
l’inflammation chronique, responsables d’une dysfonction endothéliale.
L’identification des sujets transplantés rénaux à fort risque
cardio-vasculaire permet aujourd’hui une intervention
précoce, à la fois sur les facteurs de risque classiques (optimisation des paramètres métaboliques et nutritionnels,
et des chiffres tensionnels), sur les lésions vasculaires déjà
constituées (artériopathie distale, coronaropathie), mais
aussi sur des éléments tels que le traitement immunosuppresseur ou le métabolisme osseux et minéral dont
le rôle est probablement sous-évalué dans la progression de la maladie cardio-vasculaire. Depuis quelques
années, nous disposons ainsi de plusieurs marqueurs
infracliniques d’artériosclérose (rigidité artérielle centrale)
et d’athérosclérose (fonction endothéliale, épaisseur
intima-média carotidienne), dont la valeur prédictive
a été bien démontrée dans diverses populations. Nous
pensons que ces techniques d’exploration peuvent également aider à identifier de nouveaux facteurs de risque
cardio-vasculaire, éventuellement spécifiques à cette
population, et cela à un stade précoce de la maladie
cardio-vasculaire, lorsqu’une intervention thérapeutique
ciblée est encore possible.
Méthodologie
L’exploration de la rigidité artérielle s’appuie sur l’étude
non invasive de plusieurs paramètres.
Mesure de la vitesse de l’onde
de pouls carotido-fémorale
La mesure de la vitesse de l’onde de pouls carotidofémorale (VOP c-f) est aujourd’hui reconnue comme
la méthode de référence des mesures non invasives
de la rigidité artérielle (9). Il s’agit d’un procédé d’une
grande simplicité, parfaitement validé, robuste et reproductible. Utilisée pour la première fois comme index
de distensibilité artérielle par Bramwell et Hill en 1922,
la VOP a été reprise depuis lors par de très nombreux
auteurs. Sur le plan théorique, cette mesure est fondée
32
sur le fait que l’onde de pression et de déformation de
la paroi artérielle se propage du cœur vers la périphérie
à une vitesse proportionnelle à la racine carrée de la
rigidité de la paroi.
Plusieurs modèles mathématiques ont été développés
pour calculer cette relation, qui peuvent se résumer
par l’équation :
VOP = √(Eh/2ρ R)
où E est le module élastique de Young, h l’épaisseur
pariétale, R le rayon et ρ la densité du sang, soit :
VOP ≈ √ 1/distensibilité.
La valeur prédictive de la VOP c-f sur la survenue d’événements cardio-vasculaires est aujourd’hui largement
documentée : 12 études épidémiologiques incluant plus
de 15 000 patients ont en effet démontré que la VOP c-f
permettait de prédire la survenue de ces événements,
indépendamment et au-delà des facteurs ou des scores
de risque traditionnels. Cette valeur prédictive a été
démontrée dans des études notamment menées sur
des populations à risque cardio-vasculaire variable :
très haut risque (10-12), risque intermédiaire (13) et
population générale (14).
La rigidité artérielle sectionnelle
La rigidité artérielle sectionnelle est une mesure directe
du changement de diamètre d’une artère d’intérêt (le
plus souvent la carotide) pour une variation de pression donnée. En pratique, cette mesure est la seule à
déterminer directement la rigidité artérielle (sans faire
l’hypothèse d’un modèle mathématique). C’est également la seule qui permet de connaître, de façon non
invasive, les propriétés intrinsèques du biomatériau
constitutif de la paroi artérielle (module d’élasticité
de Young). Enfin, elle définit la relation entre remodelage artériel (variation de l’épaisseur de la paroi et du
diamètre artériel : lire plus loin) et modifications des
propriétés élastiques. Il s’agit donc d’un complément
précieux dans l’étude physiopathologique de la rigidité
et de son évolution.
Ce type de mesure a été rendu possible grâce aux
importants progrès réalisés dans le domaine de la
métrologie ultrasonore (capteurs de haute fidélité à type
de mécanotransducteurs à quartz piézoélectriques). Les
appareils d’échotracking permettent ainsi de mesurer,
en temps réel, le diamètre artériel avec une précision
de 35 µm, l’épaisseur intima-média avec une précision
de 17 µm, et la distension artérielle à 14 sites différents
avec une résolution de 1,7 µm.
Les propriétés élastiques artérielles sont évaluées en
termes de distensibilité artérielle et de compliance,
déterminées à partir des variations systole-diastole de
la surface sectionnelle artérielle (ΔA) et de la pression
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Morbi-mortalité cardio-vasculaire du patient transplanté rénal :
l’apport de la mesure non invasive de la rigidité artérielle
pulsée locale (ΔP), en admettant l’hypothèse d’une
lumière circulaire. Le coefficient de distensibilité sectionnelle est calculé comme suit : DC = ΔA/A.ΔP, où A
est la surface luminale diastolique (A = πDd2/4), ΔA
la variation systole-diastole de la surface luminale, et
ΔP la pression pulsée (PP) locale. La PP carotidienne
locale utilisée dans ces calculs doit être mesurée par
tonométrie d’aplanation. La compliance sectionnelle
est calculée comme suit : CC = ΔA/ΔP.
La pression pulsée centrale
La pression pulsée centrale (pression aortique systolique
/ pression aortique diastolique) est une composante
physiopathologique importante du système artériel.
C’est en effet la pression perçue par le ventricule gauche,
le rein et le cerveau, et donc la seule pertinente en
termes de conséquences sur les organes cibles.
La pression centrale diffère de la pression périphérique
(artère brachiale) en raison de l’addition des ondes de
réflexion. La pression artérielle centrale résulte de la rencontre entre une onde de pression antérograde générée
par l’interaction du volume d’éjection systolique avec
l’impédance caractéristique de l’aorte, et une onde
de pression réfléchie, rétrograde, qui chemine de la
périphérie vers le cœur. Les principaux sites de réflexion
correspondent aux multiples zones de transition entre
les artères de faible résistance et les artérioles de résistance élevée. En tout point du système artériel, l’onde
de pression est la conséquence de cette rencontre entre
l’onde antérograde et l’onde de réflexion. Lorsque la
pression est mesurée en périphérie, à proximité des
sites de réflexion, l’onde réfléchie intervient précocement et augmente la pression systolique. Dans l’aorte
ascendante thoracique, située à distance des sites de
réflexion, le retour de l’onde de réflexion se produit
normalement tardivement, en diastole, favorisant ainsi
la perfusion coronaire. Cela explique pourquoi la pression systolique et la pression pulsée brachiales sont
plus élevées que la pression systolique et la pression
pulsée centrales. Lorsque la rigidité aortique, et par
conséquent la vitesse de propagation des ondes de
pression, est élevée, quelle qu’en soit la cause (âge,
insuffisance rénale, diabète, etc.), l’onde de réflexion
parvient plus tôt dans l’aorte ascendante, en systole, et
augmente la pression systolique et la pression pulsée
centrales, ce qui a un impact physiopathologique : augmentation de la postcharge ventriculaire gauche et de
la consommation en oxygène du myocarde, et risque
d’hypertrophie ventriculaire gauche. D’autre part, la
baisse de la pression diastolique centrale diminue la
perfusion coronaire, ce qui expose au risque d’ischémie
myocardique.
La détermination de la pression carotidienne par tonométrie d’aplanation est le meilleur moyen de mesurer
la pression pulsée centrale chez l’homme. Les contours
de la courbe de pression carotidienne, recueillie ainsi
de façon non invasive, sont très proches de ceux de
l’onde de pression, laquelle est en revanche mesurée
de façon invasive dans l’aorte thoracique ascendante.
L’estimation de la pression pulsée centrale est donc
réalisée facilement, à l’aide du logiciel d’analyse de
l’onde de pression mesurée sur la carotide (appareils
SphygmoCor® ou Complior®).
Propriétés mécaniques et structurales
des artères de gros calibre chez le patient
atteint d’insuffisance rénale chronique
L’atteinte du système artériel au cours de l’insuffisance
rénale chronique est caractérisée par un remodelage
(essentiellement une dilatation des artères de gros
calibre) et une augmentation de la rigidité, par atteinte
des propriétés élastiques intrinsèques de la paroi artérielle (15, 16). Ces modifications définissent une forme
clinique de vieillissement artériel accéléré. Il a ainsi été
montré que la MRC s’accompagne d’une augmentation de la rigidité artérielle (17), de la pression pulsée
centrale (18), de l’épaisseur intima-média (19), et d’une
altération de la vasodilatation endothélium-dépendante (20). Les 3 premiers paramètres se sont avérés
être prédictifs des événements cardio-vasculaires,
indépendamment et au-delà des facteurs de risque
traditionnels : rigidité artérielle centrale (10, 11), pression
pulsée centrale (18) et épaisseur intima-média (21, 22).
Les modifications de la rigidité artérielle semblent
progresser avec la MRC ; leur degré est corrélé au
niveau de dysfonction rénale, mais aussi au niveau
de protéinurie (23). Divers mécanismes physiopathologiques (inflammation, stress oxydatif, dysfonction
endothéliale responsable d’une vasoconstriction et
d’une hypertrophie pariétale, glycoxydation, calcifications vasculaires) sont impliqués dans les modifications
du système artériel au cours de l’urémie chronique.
La dysfonction endothéliale (24) et les anomalies du
métabolisme minéral, qui favorisent le développement
de calcifications de la média artérielle (25), en sont probablement deux des plus importants.
Il a récemment été suggéré que les modifications
structurelles et fonctionnelles des gros troncs artériels
pourraient influer sur la progression de la dysfonction
rénale (Briet et al. J Am Soc Nephrol, sous presse). Ainsi,
l’augmentation du stress circonférentiel de la paroi
artérielle semble être indépendamment corrélée au
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rénale
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rythme de diminution du débit de filtration glomérulaire, mais aussi au risque d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale. L’hypothèse avancée pour
expliquer ces données est que l’augmentation de la
rigidité artérielle conduit à une pulsatilité accrue dans
les organes cibles, notamment le rein, aggravant les
lésions glomérulaires.
Impact de la transplantation rénale
sur les propriétés mécaniques
des artères de gros calibre
Comme dans la population des patients insuffisants
rénaux, la rigidité artérielle s’est avérée être prédictive
des complications et de la mortalité cardio-vasculaires
chez les patients transplantés, que l’on considère la
pression pulsée, la rigidité carotidienne sectionnelle
ou la vitesse de l’onde de pouls (26-28). Comme dans
la MRC, la VOP est corrélée à la fonction rénale (29), à
l’âge du patient (30) et aux différents facteurs de risque
traditionnels. De façon intéressante, une étude française
récente (31) montre que la pression pulsée, marqueur
indirect de la rigidité artérielle, mesurée à M3 est un
très bon élément pronostique de la perte du greffon à
distance de la greffe (moyenne de suivi : 6,3 ans). Il faut
noter que l’effet des différents traitements immunosuppresseurs sur le système cardio-vasculaire après
transplantation reste mal étudié, malgré quelques éléments suggérant que les anticalcineurines auraient un
effet délétère, tant sur la fonction endothéliale (32) que
sur la rigidité artérielle (33).
Jusqu’à présent, seules quelques études longitudinales se sont intéressées à l’évolution des propriétés
mécaniques des artères de gros calibre au décours de
la transplantation rénale. Une amélioration de la rigidité
artérielle a été décrite lorsque la transplantation était
réalisée à partir de donneurs vivants (34). Une autre
étude n’a pas retrouvé de modification significative
de la rigidité artérielle centrale lorsque la greffe était
réalisée à partir de donneurs décédés (35). Ces résultats
suggèrent que l’impact de la greffe sur les artères du
34
receveur pourrait être au moins en partie déterminé
par certaines caractéristiques du rein greffé. Cependant,
ces premières études ont inclus un nombre de patients
insuffisant pour permettre d’identifier les déterminants
de l’évolution des propriétés artérielles au décours de
la greffe.
Nous avons montré récemment que l’évolution de
la rigidité artérielle centrale au cours de la première
année de greffe, évaluée par la mesure de la VOP, était
dépendante de l’âge du rein greffé (36). Ainsi, lorsque
le greffon provient de donneurs jeunes, la VOP diminue
chez les receveurs de façon significative et indépendamment de la PA moyenne et de l’âge. Au contraire, la VOP
augmente chez les receveurs d’un greffon prélevé chez
des donneurs âgés. Au terme de la première année,
l’effet de l’âge du donneur est cliniquement significatif,
puisqu’une différence de plus de 1 m/s sépare les tertiles extrêmes d’âge du donneur, soit l’équivalent d’un
vieillissement artériel de 15 ans (37).
Conclusion
La mesure de la rigidité artérielle constitue désormais
un marqueur reconnu de la maladie vasculaire, notamment chez le patient présentant une maladie rénale
chronique. Elle permet de détecter les atteintes des
gros troncs artériels à un stade infraclinique, d’identifier les sous-populations à haut risque, et peut être
utilisée comme critère pronostique intermédiaire dans
les études interventionnelles concernant le domaine
cardio-vasculaire. Dans le cas de la transplantation,
ces techniques sont désormais employées pour suivre
l’évolution de la pathologie vasculaire après la greffe
et caractériser les déterminants du surrisque cardiovasculaire dans cette population. Il est probable que
ces techniques soient un jour intégrées dans l’exploration systématique du patient transplanté et qu’elles
pourront contribuer à guider la thérapeutique, tant
en ce qui concerne la prise en charge des facteurs de
risque cardio-vasculaire, traditionnels ou non, mais
aussi le choix des traitements immunosuppresseurs.◾
Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 1 - janvier-février-mars 2011
Morbi-mortalité cardio-vasculaire du patient transplanté rénal :
l’apport de la mesure non invasive de la rigidité artérielle
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