UNIVERSITE DE FRANCHE-COMTE ECOLE DOCTORALE Thèse
1
UNIVERSITE DE FRANCHE-COMTE
ECOLE DOCTORALE
Thèse de Doctorat
Sciences de la Vie et de la Santé
Didier Ducloux
ASPECTS IMMUNOLOGIQUES DE
L’ATHEROSCLEROSE CHEZ LE TRANSPLANTE
RENAL
Thèse dirigée par le professeur Philippe SAAS
Soutenue le 30 Juin 2009
2
Les complications athéromateuses sont fréquentes chez le transplanté rénal. L’athérosclérose est
une maladie inflammatoire où tous les éléments de la réponse immune peuvent intervenir. Le
transplanté rénal constitue un modèle d’étude particulièrement intéressant puisqu’il cumule un
risque de complications athéromateuses élevé et un état variable d’immunosuppression obtenu
par l’utilisation de molécules ayant des mécanismes d’action différents sur la réponse
immunitaire. Nous avons étudié le rôle de l’immunité innée et de la polarisation lymphocytaire
dans la survenue de complications athéromateuses. Nous avons montré que les mutations
affectant TLR4 réduisaient le risque de complications athéromateuses et que l’existence d’une
lymphopénie T CD4 était un facteur de risque de complications athéromateuses. Cette
lymphopénie T CD4 peut être prédite par l’estimation de la fonction thymique quantifiée par le
nombre de TREC. Enfin, nous avons étudié l’impact de la réponse inflammatoire sur le risque de
survenue de diabète de novo post-transplantation, un facteur de risque cardio-vasculaire
important après greffe.
IMMUNOLOGIC MECHANISMS OF ATHEROSCLEROSIS AFTER RENAL
TRANSPLANTATION
Atherosclerotic complications are frequent after renal transplantation. Atherosclerosis is now
considered to be an inflammatory disease in the immunocompetent population. Nevertheless, the
impact of immunosuppression on atherosclerotic processes in renal transplant recipients is
unknown. We studied the influence of innate immunity and lymphocyte polarization on the
occurrence of atherosclerotic complications in renal transplant patients. We showed that TLR4
polymorphisms are associated with a decreased risk of cardiovascular complications whereas
CD4 T cell lymphopenia is a risk factor for such complications. NOD2/CARD15 and COX-2
3
polymorphisms do not influence the risk of cardiovascular disease in transplant patients. Thymic
function estimated by TREC measurement predicts post-transplant CD4 T count. Finally, we
showed that a greater capacity to produce IL-6 is associated with a higher risk of new-onset
diabetes after transplantation. Immunologic responses contribute to cardiovascular disease after
transplantation.
4
Mots clés
Transplantation rénale
Athérosclérose
Immunité innée
Lymphopénie T CD4
Polymorphismes génétiques
5
Ce travail a été realisé au sein de l’unité INSERM, UMR645, Besançon, F-25020 France;
Université de Franche-Comté, Etablissement Français du Sang, Besançon, Besançon, F-25020
France; IFR133, Besançon, F-25020 France
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
1
/
202
100%
