T R A I

La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue - n° 6 - vol. II - décembre 1999258
TRAITEMENTS DIFFICILES
es métastases hépatiques sont le signe d’une maladie
tumorale avancée. Elles sont fréquentes au cours de
l’évolution des tumeurs digestives, en particulier colo-
rectales. Néanmoins, d’autres tumeurs peuvent être à l’origine
d’une dissémination hépatique révélatrice de la maladie.
Dans un quart des cas environ, les métastases hépatiques sont
révélatrices de la maladie tumorale ou de découverte synchrone
à la tumeur primitive (1). Cette situation pose souvent des pro-
blèmes délicats tant au niveau de la stratégie diagnostique que de
la prise en charge thérapeutique.
QUELLES SONT LES TUMEURS PRIMITIVES DÉCELÉES ?
Chez un patient ayant des métastases hépatiques, la découverte
de la tumeur primitive dépend du nombre et de la nature des explo-
rations mises en œuvre à sa recherche.
Dans une série récente de 500 patients atteints de métastases hépa-
tiques, une tumeur primitive n’était mise en évidence que dans
27 % des cas (2). Il s’agissait le plus souvent de tumeurs pulmo-
naires, colorectales ou pancréatiques (respectivement 18, 17 et
16 % des tumeurs décelées). Cependant, le nombre des examens
complémentaires réalisés à la recherche d’une tumeur primitive
était volontairement limité, et la majorité des patients avait
d’autres sites métastatiques que le foie.
Dans l’expérience d’autres centres, une tumeur primitive est
retrouvée dans environ 80 % des cas (1). Dans plus de la moitié
de ces cas, il s’agit d’une tumeur d’origine digestive, essentiel-
lement colorectale, plus rarement pancréatique. Les autres
tumeurs en cause sont variées. Il peut s’agir d’une tumeur pul-
monaire, notamment en cas de cancer bronchique à petites cel-
lules. Les métastases hépatiques révélatrices des cancers du sein
sont rares. Ce sont le plus souvent des métastases hépatiques asso-
ciées à d’autres sites métastatiques chez une patiente préalable-
ment traitée pour un cancer du sein. Les autres tumeurs gynéco-
logiques peuvent métastaser au foie, notamment les cancers de
l’ovaire, avec fréquemment une ascite associée. Les autres
tumeurs responsables de métastases hépatiques sont le cancer du
rein, les tumeurs embryonnaires, le mélanome, les lymphomes,
etc. Certaines de ces tumeurs sont particulièrement chimio-sen-
sibles. Dans environ 20 % des cas, aucune tumeur primitive n’est
mise en évidence quels que soient les examens réalisés (1).
QUELLE STRATÉGIE DIAGNOSTIQUE ADOPTER ?
Deux types d’approche sont possibles devant des métastases hépa-
tiques découvertes à l’échographie ou au scanner abdominal. La
première consiste à rechercher d’emblée un site primitif poten-
tiel. Les deux écueils de cette stratégie sont soit de réaliser de
nombreux examens négatifs, soit que la découverte de la tumeur
primitive ne modifie pas l’attitude thérapeutique. Elle est surtout
licite lorsqu’il existe des points d’appel cliniques. L’autre
approche est d’obtenir rapidement une histologie, par ponction
biopsie hépatique écho-guidée qui permettra d’orienter les inves-
tigations ultérieures. Une attitude intermédiaire, raisonnable,
consistant à ne pas multiplier les examens chez un patient dont
l’état clinique risque de se dégrader rapidement, nous semble la
plus judicieuse.
L’étape clinique
Elle est primordiale, à la recherche d’antécédents parfois loin-
tains de tumeur (notamment pour les tumeurs du sein), de symp-
tômes orientant vers une tumeur primitive. Elle comporte un exa-
men clinique complet avec examen gynécologique, des seins, des
testicules, de la thyroïde, de la prostate.
Les examens morphologiques
Une radiographie pulmonaire est toujours pratiquée en première
intention. L’échographie et le scanner abdomino-pelvien sont déjà
souvent disponibles au stade du diagnostic de métastases hépa-
tiques et peuvent mettre en évidence une tumeur primitive, par-
fois après relecture attentive.
La coloscopie n’est classiquement pas l’examen à réaliser en
première intention s’il n’existe pas de symptôme évocateur
d’une pathologie colique. En pratique, comme il s’agit de la
tumeur la plus souvent responsable de métastases hépatiques et
que de nouvelles drogues de chimiothérapie efficaces dans les
cancers du côlon sont disponibles, la réalisation de la colosco-
pie est raisonnable s’il existe des signes fonctionnels digestifs
ou si la biopsie hépatique révèle un adénocarcinome. La colo-
Prise en charge des métastases hépatiques révélatrices
● B. Landi, C. Cellier*
L
* Service de gastroentérologie, hôpital Laennec, Paris.

La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue - n° 6 - vol. II - décembre 1999 259
scopie peut être couplée durant l’anesthésie à une endoscopie
digestive haute, bien que l’incidence des tumeurs gastriques
décroisse progressivement.
D’autres examens complémentaires peuvent être utiles pour
rechercher une tumeur du sein (mammographie) ou bronchique
(bronchoscopie, scanner thoracique). La place du PET scan, ou
tomoscintigraphie par émission de positrons, n’est actuellement
pas définie dans le cadre du diagnostic primaire de métastases
hépatiques.
Les marqueurs tumoraux
Le dosage de certains marqueurs tumoraux est souvent réalisé en
pratique courante, mais ils ont généralement peu d’intérêt pour
déterminer le site tumoral primitif du fait de leur manque de spé-
cificité. L’ACE est par exemple augmenté dans 35 à 75 % des cas
dans les tumeurs de la thyroïde, du poumon, du sein, de l’ovaire,
de l’utérus, des voies biliaires et dans différentes tumeurs diges-
tives. L’alpha-fœtoprotéine peut être augmentée dans certains cas
de tumeur gastrique, pancréatique, colique ou pulmonaire avan-
cée. Seuls des taux très élevés sont évocateurs d’hépatocarcinome
ou de tumeur embryonnaire. Le dosage du PSA peut orienter vers
une origine prostatique, mais d’autres sites métastatiques que le
foie, notamment osseux, sont généralement présents. Le CA 125
a surtout un intérêt dans le suivi des cancers ovariens. Le dosage
de la bêta-HCG manque aussi de spécificité, car cette hormone
peut être produite par des tumeurs testiculaires et ovariennes, mais
aussi par des tumeurs pulmonaires, mammaires ou digestives.
L’histologie
L’obtention rapide d’une histologie par une ponction biopsie
hépatique permet, en fonction du type histologique, d’avoir d’em-
blée une idée du pronostic (la durée moyenne de survie étant plus
longue en cas de tumeur neuro-endocrine), d’orienter parfois vers
un site primitif et d’orienter l’attitude thérapeutique.
L’examen anatomopathologique, souvent réalisé à partir de biop-
sies radioguidées, permet de caractériser le type tumoral. Le plus
souvent, il s’agit d’un adénocarcinome. Dans ce cas, une diffé-
renciation lieberkühnienne oriente vers une origine colorectale.
Dans les autres cas, souvent l’examen histologique ne peut orien-
ter vers un site primitif précis mais parfois objective un type his-
tologique spécifique, par exemple neuro-endocrine ou lymphome.
L’examen histologique est souvent complété par une étude
immuno-histo-chimique, qui peut préciser la nature neuro-endo-
crine d’une tumeur (NSE, chromogranine, synaptophysine), ou
le type histologique de tumeurs peu différenciées à cellules indé-
pendantes. Selon la morphologie des cellules et leur agencement,
un immuno-marquage pourra être réalisé afin d’orienter vers une
origine épithéliale, conjonctive, lymphoïde ou vers un mélanome.
En cas d’adénocarcinome, le PSA et la thyroglobuline sont les
deux marqueurs utiles pour orienter vers une origine précise de
la tumeur (prostate, thyroïde). Pour être fiable, l’analyse immuno-
histo-chimique doit être réalisée selon une technique codifiée,
utilisant un panel d’anticorps suffisant pour minimiser le risque
de faux positif (3).
Ainsi, dans une étude portant sur 139 malades ayant des méta-
stases uniquement hépatiques, il s’agissait d’un adénocarcinome
dans 67 % des cas, d’un carcinome peu différencié dans 17 % des
cas et d’une tumeur neuro-endocrine dans 14 % des cas (2).
QUEL TRAITEMENT PROPOSER ?
L’attitude thérapeutique est évidemment difficile à schématiser,
car elle dépendra de nombreux facteurs : âge, indice de perfor-
mance et symptomatologie du patient, degré d’envahissement
hépatique, évolutivité de la tumeur, découverte ou non d’un can-
cer primitif, chimiosensibilité de la tumeur et/ou possibilité de
traitement local ou chirurgical.
Seules les situations les plus fréquentes et les traitements des
tumeurs d’origine digestive ou inconnue seront développés ici.
Métastases hépatiques d’un cancer colorectal
Des métastases hépatiques sont observées dans 40 à 60 % des cas
de cancer colorectal et sont synchrones dans 25 % des cas. Seule
la résection chirurgicale offre une possibilité de guérison, mais le
pourcentage de patients pouvant en bénéficier est faible (< 10 %).
Il est actuellement possible de proposer dans certains cas de méta-
stases synchrones une exérèse de la tumeur primitive et des méta-
stases dans le même temps opératoire, ou en deux temps. La résec-
tion en deux temps est préférable lorsque l’hépatectomie est
étendue. Dans tous les cas, l’exérèse des métastases hépatiques
doit être discutée dans un cadre pluridisciplinaire et uniquement
dans un but curatif.
Lorsque les métastases sont jugées irrésécables chez un patient
en bon état général, une chimiothérapie systémique est proposée,
sans attendre l’apparition de symptômes, car elle améliore à la
fois la durée et le confort de survie des patients par rapport à un
traitement symptomatique (4, 5). Lors de la conférence de consen-
sus de 1998, le jury recommandait dans cette situation le choix
d’un protocole de chimiothérapie peu toxique, tel que le proto-
cole LV5 FU2 (5FU + acide folinique tous les 14 jours) (4).
Depuis, deux nouvelles drogues (irinotécan et oxaliplatine) ont
montré qu’associées au 5FU, elles avaient une efficacité théra-
peutique supérieure au schéma LV5 FU2 seul en première ligne
métastatique et ont obtenu l’AMM dans cette indication. Des
études de stratégie thérapeutique sont actuellement en cours afin
de déterminer, en tenant compte de l’âge et de l’état clinique du
patient, quelles sont les meilleures modalités de chimiothérapie.
En cas de réponse objective à la chimiothérapie, une réévalua-
tion des possibilités d’exérèse chirurgicale est nécessaire.
L’exérèse de la tumeur colique primitive est souvent impérative,
si elle est possible, pour les tumeurs symptomatiques. Elle n’est
pas souhaitable si la tumeur primitive est asymptomatique et l’ex-
tension métastatique importante. Dans les autres cas, une concer-
tation médico-chirurgicale est indispensable (4).
Le foie étant le seul organe atteint dans deux tiers des cas de can-
cer colorectal métastatique, différents types de traitements locaux
ont été proposés (6, 7). La cryothérapie peropératoire constitue

La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue - n° 6 - vol. II - décembre 1999260
TRAITEMENTS DIFFICILES
une modalité thérapeutique possible, susceptible surtout d’être
complémentaire à la chirurgie. La radiofréquence peropératoire
(associée en règle générale à une résection hépatique majeure)
ou percutanée semble une technique prometteuse. L’alcoolisa-
tion percutanée n’est pas utilisée pour le traitement des méta-
stases hépatiques mais uniquement des carcinomes hépatocellu-
laires.
Métastases hépatiques d’un cancer du pancréas
L’attitude thérapeutique sera envisagée en fonction de la nature
histologique de la tumeur (adénocarcinome ou tumeur neuro-
endocrine), de l’existence de symptômes (ictère, carcinose asso-
ciée, etc.), de l’âge et de l’indice de performance du patient (5).
Dans un premier temps, le traitement symptomatique est essen-
tiel : traitement de la douleur, mise en place d’une éventuelle pro-
thèse biliaire par voie endoscopique en cas de sténose de la voie
biliaire. En cas de sténose digestive, une mise en place de pro-
thèse expansible par voie endoscopique ou radiologique peut être
proposée, afin d’éviter un geste chirurgical chez des malades
ayant une espérance de vie limitée.
En cas d’adénocarcinome, l’évolution clinique est souvent rapide
et ne permet pas toujours d’instaurer une chimiothérapie. Celle-
ci peut être proposée chez les patients en bon état général. Il a été
montré que la chimiothérapie, notamment l’association 5 FU-
acide folinique, permettait d’augmenter modérément la durée de
survie. L’association 5FU-cisplatine est probablement plus effi-
cace mais souvent responsable d’effets secondaires notables. Pour
améliorer la tolérance du schéma classique où le 5FU est admi-
nistré en perfusion continue pendant 5 jours, et le cisplatine à J1
ou J2 à la dose de 100 mg/m2(cycle tous les 28 jours), de nou-
velles modalités d’administration ont été proposées. Elles déri-
vent du schéma LV5 FU2. Il s’agit soit du schéma HLFP (LV5
FU2 + Hydréa®tous les 14 jours + cisplatine 80 mg/m2tous les
28 jours), soit de l’association LV5 FU2-cisplatine (le cisplatine
est administré à la dose de 50 mg/m2tous les 14 jours). En pra-
tique, un traitement par gemcitabine peut également être proposé,
car il est généralement bien supporté et susceptible d’apporter un
bénéfice clinique et d’augmenter la durée de survie (5). Des résul-
tats intéressants ont été rapportés récemment avec l’association
gemcitabine-cisplatine.
Métastases hépatiques d’un cancer gastrique
Plusieurs schémas de chimiothérapie permettent d’obtenir des
taux de réponse de l’ordre de 50 % (5, 8). Leur bénéfice en termes
de survie reste encore modeste, avec des médianes de survie géné-
ralement comprises entre 9 et 12 mois. Les chimiothérapies de
référence sont l’association 5FU-cisplatine, le schéma ECF (épi-
rubicine, cisplatine, 5FU continu), utilisé dans les pays anglo-
saxons, ou l’association 5FU-acide folinique et étoposide (ELF),
proposée notamment chez les sujets âgés ou ayant une contre-
indication aux anthracyclines ou au cisplatine (5, 8). L’associa-
tion LV5 FU2-cisplatine est plus maniable que le schéma clas-
sique 5FU-cisplatine, mais ses résultats demandent à être
confirmés.
Métastases hépatiques de tumeur neuro-endocrine
Dans un premier temps, le contrôle des symptômes liés à une
éventuelle sécrétion hormonale est essentiel. Les analogues de la
somatostatine permettent la maîtrise des symptômes dans la majo-
rité des cas de syndrome carcinoïde ou de vipome. Dans le syn-
drome de Zollinger-Ellison, les inhibiteurs de la pompe à protons
à haute dose sont efficaces pour contrôler la sécrétion acide.
Le traitement chirurgical reste la seule possibilité de guérison (5).
Il doit être envisagé quand l’exérèse complète de la tumeur pri-
mitive et de toutes les métastases hépatiques semble possible. Un
bilan précis doit être effectué afin de déterminer le nombre de
métastases hépatiques (portoscanner) et l’existence de métastases
extrahépatiques (scintigraphie aux récepteurs de la somatostatine).
Dans la majorité des cas, il s’agit de métastases hépatiques bila-
térales et multiples. Lorsqu’elles prédominent à un lobe, une
résection en deux temps peut être envisagée après ligature d’une
branche portale afin d’obtenir une hypertrophie compensatrice
de la partie à conserver. Une chirurgie de cytoréduction est aussi
envisageable, éventuellement couplée à un traitement local par
radiofréquence, si la majeure partie (plus de 80 %) de la masse
tumorale est réséquée. Elle peut permettre une amélioration de
la survie et le contrôle de symptômes liés la sécrétion hormonale
et rebelles aux traitements médicaux. La transplantation hépa-
tique a des résultats décevants.
Le facteur pronostic essentiel des tumeurs endocrines digestives
est leur évolutivité. Une chimiothérapie systémique palliative est
envisagée chez les patients ayant des lésions non résécables mais
évolutives, ou pour lesquelles le traitement symptomatique n’a
pas une efficacité suffisante (5, 9). Dans les tumeurs endocrines
pancréatiques différenciées, l’association streptozotocine-adria-
mycine est la plus active (69 % de réponses objectives). Pour les
tumeurs indifférenciées, l’association cisplatine-étoposide est la
plus efficace, mais une reprise évolutive rapide est fréquente. Les
tumeurs carcinoïdes sont moins chimiosensibles. L’association
5FU-streptozotocine reste la référence, avec des taux de réponses
objectives d’environ 30 %, mais les réponses sont généralement
de durée brève (9). Des stabilisations sont possibles sous ana-
logue de somatostatine ou sous interféron.
La chimio-embolisation intra-artérielle hépatique est plus effi-
cace dans les tumeurs carcinoïdes que dans les tumeurs endo-
crines d’origine pancréatique. Elle doit être discutée chez les
patients où les symptômes sont mal contrôlés par les autres trai-
tements, en particulier si les localisations hépatiques sont prédo-
minantes.
Absence de tumeur primitive retrouvée
Dans ce cas, la biopsie hépatique révèle le plus souvent un adéno-
carcinome. L’âge et l’état général du patient détermineront l’attitude
thérapeutique entre un traitement symptomatique et une chimiothé-
rapie peu toxique type LV5 FU2, ou des associations thérapeutiques
plus lourdes pouvant comporter notamment de l’acide folinique, du
5FU, du cisplatine, voire une anthracycline. L’association 5 FU-acide
folinique-oxaliplatine, dans ce cas, semble intéressante mais est

La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue - n° 6 - vol. II - décembre 1999 261
moins bien documentée. Des réponses tumorales durables sont pos-
sibles. L’effet de la chimiothérapie sur la survie est globalement plus
marqué s’il s’agit d’un adénocarcinome qu’en cas de tumeur neuro-
endocrine ou de carcinome peu différencié (2).
CONCLUSION
Même si l’existence de métastases hépatiques est globalement asso-
ciée à un mauvais pronostic, celui-ci dépend notamment du type
histologique et du site de la tumeur primitive. En l’absence d’orien-
tation sur les données cliniques et d’examens morphologiques
simples, il est logique de ne pas multiplier les examens mais d’ob-
tenir une histologie par ponction biopsie hépatique radioguidée qui
permettra d’orienter les investigations ultérieures. Les tumeurs
digestives sont le plus souvent en cause, et des survies prolongées
peuvent être obtenues, en particulier en cas de tumeur colorectale
et de tumeur neuro-endocrine. Parmi les tumeurs primitives extra-
digestives, certaines ont une chimiosensibilité importante. Enfin,
en l’absence de tumeur primitive retrouvée, la chimiothérapie peut
dans certains cas entraîner des réponses tumorales durables. ■
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1. Rougier P., Tona C., Ducreux M. et coll. Prise en charge des métastases hépa-
tiques révélatrices. Gastroenterol Clin Biol 1996 ; 20 : B120-6.
2. Ayoub J.P., Hess K.R., Abbruzzese M.C. et coll. Unknown primary tumors
metastatic to liver. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 2105-12.
3. Greco F.A., Hainsworth J.D. Cancer of unknown primary site. Cancer : prin-
ciples and practice of oncology - 5eed. - De Vita VT, Helmon S, Rosenberg SA.
Lippincott - Raven, Philadelphie 1997 ; 2426-43.
4. Conférence de consensus : Prévention, dépistage et prise en charge des
tumeurs du côlon. Texte long du consensus. Gastroenterol Clin Biol 1998 ; 22 :
S275-S288.
5. Barbare J.C., Bedenne L., Bouche O. et coll. Que faire devant un cancer diges-
tif en 1999 ? Recommandations de la FFCD. Gastroenterol Clin Biol (1re partie)
1999 ; 23 : 502-12 ; (2epartie) 1999 ; 23 : 486-96.
6. Landi B. Cancers du foie et de l’appareil digestif. La lettre de l’Hépato-
Gastroentérologue 1999 ; II (4) : 227-9.
7. Vogl T.J., Müller P.K., Mack M.G. et coll. Liver metastases : interventional the-
rapeutic techniques and results, state of the art. Eur Radiol 1999 ; 9 : 675-84.
8. Ychou M. Cancers de l’estomac : traitement des formes avancées. La lettre de
l’Hépato-Gastroentérologue 1998 ; I (1) : 27-31.
9. Oberg K. Neuroendrocrine gastrointestinal tumours. Ann Oncol 1996 ; 7 :
453-63.
Zeffix®, un traitement
par voie orale de l’hé-
patite chronique à VHB
La lamivudine (Zeffix®, laboratoires
GlaxoWellcome) est un analogue nucléo-
sidique actif sur le VHB et le VIH.Il bloque
la formation de l’ADN viral du VHB et
inhibe sa réplication ultérieure. Un pro-
gramme de déve-
loppement dans
l’hépatite B chro-
nique a permis
d’obtenir une AMM
européenne.Peuvent être trai-
tés les patients adultes présentant soit
une atteinte hépatique décompensée, soit
une inflammation hépatique active et/ou
une fibrose documentée par une PBF. La
réplication virale B doit être prouvée. La
posologie est de un comprimé à 100 mg
par jour. Les marqueurs d’efficacité du
traitement sont l’indétectabilité de l’ADN
viral obtenue dans environ un cas sur
deux,la séroconversion Ag-HBe – Ac-HBe
obtenue dans 17 % des cas après un an de
traitement et 33 % après trois ans de trai-
tement. Il n’y a jamais de séroconversion
HBs. L’histologie hépatique des patients
est améliorée dans environ 40 % des cas
à un an.
Le traitement par Zeffix®favorise l’appari-
tion de mutants du gène de la polymérase
(mutants YMDD), qui ont une capacité de
réplication plus faible et confèrent la résis-
tance à la lamivudine. Le traitement doit
être cependant poursuivi, car il y a peu
d’aggravation histologique et certains
patients vont avoir une séroconversion
HBe. La tolérance clinique du Zeffix®est
bonne.Le Zeffix®constitue donc une avan-
cée thérapeutique dans le traitement de
l’hépatite chronique B.
Lab’infos