Association irradiation externe + suppression androgénique dans les cancers de la prostate

dossier thématique
Radiothérapie du cancer
de la prostate localisé
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
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Association irradiation externe +
suppression androgénique
dans les cancers de la prostate
de mauvais pronostic
Combination of external irradiation and androgen deprivation
for high risk prostate cancer
M. Bolla*, C. Verry*
* Clinique universitaire
de cancérologie-
radiothérapie,
CHU Albert-Michallon,
Grenoble.
L
e cancer de la prostate, le plus fréquent des
cancers chez l’homme, est un adénocarcinome
sensible, dans plus de 80 % des cas, à la castration
chimique par agoniste de la LHRH (1), en raison de son
hormonodépendance. L’hormonothérapie associée à
la radiothérapie améliore le contrôle local en poten-
tialisant l’apoptose induite par l’irradiation par eff et
additif ou supra-additif (2, 3) ; en dehors du volume
irradié, elle diminue le risque de métastase à distance
par coopération spatiale. Ce cancer est le plus souvent
localisé (T1c-2c N0 M0), rarement localement avancé
(T3-4 N0-x M0). Au stade localisé, la valeur du PSA et le
score de Gleason stratifi ent les formes de bon pronostic,
de pronostic intermédiaire et de mauvais pronostic (4).
Les cancers de la prostate de mauvais pronostic incluent
les cancers localisés de mauvais pronostic T2c, ou dont
le score de Gleason est compris entre 8 et 10, ou dont
le PSA est supérieur à 20 ng/ml, ainsi que les cancers
localement avancés. Le choix thérapeutique, pluridis-
ciplinaire, est fondé sur l’âge, les comorbidités, le stade
clinique, les facteurs de pronostic, la qualité miction-
nelle, la qualité de vie du patient et la morbidité théra-
peutique potentielle (5). Les patients dont le score OMS
est compris entre 0 et 2 et sans syndrome obstructif,
classés T2c (volume tumoral supérieur à 5 cm × 5 cm)
ou T3-4 N0-X M0, sont candidats à l’association radio-
thérapie + hormonothérapie (ARH) de longue durée,
avec radiothérapie de conformation tridimensionnelle
(avec ou sans modulation d’intensité) et suppression
androgénique par agoniste de la LHRH. Le volume cible
inclut la prostate, les vésicules séminales, les ganglions
interiliaques, présacrés et iliaques primitifs bas, épar-
points forts
highlights
» Une suppression androgénique de longue durée (2 à 3 ans)
par agoniste de la LHRH accroît la survie brute des patients
atteints d’un cancer de la prostate localement avancé.
» Un blocage androgénique complet (BAC) de 4 mois augmente
de façon signifi cative la survie brute des patients atteints
d’un cancer localement avancé dont le score de Gleason
est compris entre 2 et 6.
» Un BAC de 6 mois augmente la survie brute des patients
atteints d’un cancer localisé de mauvais pronostic.
» L’escalade de dose et l’irradiation des ganglions pelviens grâce
à la RCMI guidée par l’image contribueront vraisemblablement
à améliorer sélectivement ces résultats.
Mots-clés : Cancer de la prostate − Radiothérapie − Suppression
androgénique.
Long-term androgen suppression with LHRH agonists
(2, 3-5 years) improves the overall survival of patients
with locally advanced prostate cancer.
A 4-month complete androgen blockade increases the
overall survival of locally advanced prostate cancer with
Gleason score 2-6.
A 6-month complete androgen blockade enhances
overall survival of patients with poor-prognostic localized
prostate cancer.
Dose escalation and pelvic lymph-node irradiation with
image-guided IMRT will likely contribute to improve
selectively these results.
Keywords: Prostate cancer − Radiotherapy − Androgen
deprivation.

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Radiothérapie du cancer
de la prostate localisé
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
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gnant au mieux la vessie, la paroi antérieure du rectum
et l’intestin grêle. La modulation d’intensité autorise
l’escalade de dose sur la loge prostatique pour aug-
menter la stérilisation tumorale sans accroître la toxicité
digestive et urinaire (6).
Nous rapportons ici les résultats des essais randomisés
qui ont accrédité l’ARH dans les cancers localement
avancés et localisés de mauvais pronostic pour aboutir
à des recommandations utiles à la pratique clinique,
sans intervenir spécifi quement dans les techniques
d’irradiation traitées ailleurs. Nous insistons sur le fait
que l’hormonothérapie doit apporter sa valence propre
sans combler la faiblesse éventuelle d’une technique
d’irradiation.
Résultats
Cancers localement avancés
Hormonothérapie néo-adjuvante et concomitante
L’essai RTOG 86-10 a comparé l’ARH et la radiothérapie
conventionnelle chez 471 patients de stade T2 (volume
tumoral supérieur à 5 cm × 5 cm) ou T3-4 N0-1 M0.
Le traitement hormonal de 4 mois, instauré 2 mois avant
la radiothérapie, associait 750 mg/j de fl utamide et
3,6 mg de goséréline toutes les 4 semaines. Le pelvis
recevait 45 Gy et la prostate entre 65 et 70 Gy. À 10 ans,
on observait un bénéfi ce sur la survie spécifi que (36 %
versus 23 % ; p = 0,01) et sur la survie brute lorsque le
score de Gleason était compris entre 2 et 6 (7).
L’essai TROG 96-01 a inclus 818 patients T2b-c T3-4
N0 M0, randomisés entre radiothérapie exclusive
prostatique (66 Gy/33 fractions), ARH de 3 mois
commencée 2 mois avant la radiothérapie et ARH de
6 mois commencée 5 mois avant la radiothérapie ;
à 10 ans, seuls les patients ayant reçu l’ARH de 6 mois
bénéfi ciaient d’une amélioration de la survie brute
(p = 0,0008) [8].
Hormonothérapie adjuvante et concomitante
L’essai EORTC 22863, le premier à montrer un gain
de survie brute, a recruté 415 patients : 82 % de
stade T3, 10 % de stade T4 et 89 % de stade N0 (9).
L’hormonothérapie comprenait de l’acétate de cypro-
térone (150 mg/j pendant 1 mois), instauré 1 semaine
avant la radiothérapie, et de la goséréline (3,6 mg toutes
les 4 semaines pendant 3 ans, la première injection
ayant lieu le premier jour de la radiothérapie). Le pelvis
recevait 50 Gy, et la prostate 70 Gy. Les résultats à 10 ans
confi rmaient le bénéfi ce de l’ARH sur la survie brute :
58,1 % versus 39,8 % (p = 0,0004), sans augmentation
de la toxicité cardiovasculaire (p = 0,6) [10].
Hormonothérapie adjuvante
L’essai RTOG 85-31 a inclus 977 patients de stade T3-4
N0-1 M0 randomisés en 2 groupes. Les 488 patients
du groupe 1 recevaient de la goséréline de la dernière
semaine de l’irradiation jusqu’à la rechute. Les
489 pa tients du groupe 2 la recevaient à la récidive.
Les patients non opérés recevaient 45 Gy sur le pelvis
avec un complément de 20 à 25 Gy sur la prostate, et
les patients opérés (pT3), 60 à 65 Gy sur la loge prosta-
tique. Parmi les patients du groupe 1, un tiers avaient
reçu la goséréline pendant moins de 2 ans, un tiers
pendant 2 à 5 ans et un tiers pendant plus de 5 ans.
À 10 ans, les malades du groupe 1 bénéfi ciaient d’une
meilleure survie brute (49 % versus 39 % ; p < 0,002) [11].
Pour les 173 patients avec envahissement ganglionnaire
– dont 98 avaient reçu l’ARH, et 75, l’hormonothérapie
en cas de récidive seulement –, la survie brute était plus
élevée avec l’ARH (p = 0,03) [12].
Hormonothérapie néo-adjuvante et concomitante
ou hormonothérapie adjuvante avec irradiation
pelvienne ou prostatique
L’essai plan factoriel RTOG 94-13 a recruté 1 323 patients
de stade T1c-4 N0 M0 ayant un PSA inférieur à 100 ng/l
et un risque d’envahissement ganglionnaire pelvien
inférieur à 15 % ; ils ont été randomisés entre un blocage
androgénique complet (BAC) [4 mois] avant et pendant
la radiothérapie (NCHT), ou après (AHT). La radio-
thérapie était randomisée entre irradiation pelvienne
(WPRT) et irradiation de la loge prostatique (PORT).
La survie sans progression et sans rechute biochi-
mique (critères de Phoenix) était meilleure pour le bras
WPRT (p = 0,034 et p = 0,0098 respectivement), mais le
nombre d’événements péjoratifs était insuffi sant pour
apprécier un impact sur la survie brute (13).
Hormonothérapie néo-adjuvante et concomitante
plus ou moins adjuvante
L’essai RTOG 92-02 concernait 1 554 patients de stade
T2c-4 N0 M0, soumis à un BAC de 4 mois avec radio-
thérapie prostatique (65 à 70 Gy) ; les patients étaient
ensuite randomisés entre la goséréline pendant 2 ans et
la surveillance. À 10 ans, il n’y avait pas de gain en survie
brute (p = 0,35), sauf chez les patients dont le score de
Gleason était compris entre 8 et 10 (p = 0,006) [14].
Hormonothérapie de longue durée
avec ou sans radiothérapie
L’essai SPCG-7/SFUO-3 a inclus 875 patients de
stade T1b, T2, T3 (78 %), de grade histologique OMS
quelconque, dont le PSA était inférieur à 70 ng/ml. Après
3 mois de fl utamide, la randomisation a été eff ectuée

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Association irradiation externe + suppression androgénique
dans les cancers de la prostate de mauvais pronostic
entre le fl utamide à vie (n = 439) et le fl utamide + la
radiothérapie (n = 436). Avec un suivi médian de 7,6 ans,
l’incidence à 10 ans de décès par cancer de la prostate
était respectivement de 23,9 % pour l’hormono-
thérapie versus 11,9 % pour l’ARH, soit un hazard-ratio
(HR) de 0,44 (IC95 : 0,30-0,66), et celle de la mortalité
globale de 39,4 % versus 29,6 %, soit un HR de 0,68
(IC95 : 0,52-0,89) [15]. Deux autres essais comparant un
antagoniste de la LHRH administré seul à l’ARH ont
montré un bénéfi ce en faveur de l’ARH. Le premier, qui
a recruté 1 205 patients, révélait un bénéfi ce de survie
brute en faveur de l’ARH (HR = 0,77 ; IC
95
: 0,61-0,98 ;
p = 0,033) [16], le second, comportant 273 patients, n’a
montré qu’une augmentation de la survie sans rechute
clinique (17).
Hormonothérapie de courte ou de longue durée
L’essai EORTC 22961 a randomisé 970 patients en
2 groupes au terme d’un BAC de 6 mois associé à
une radiothérapie de conformation tridimension-
nelle avec ou sans modulation d’intensité : un groupe
avec poursuite de l’hormonothérapie trimestrielle par
goséréline pendant 2,5 ans (n = 487) et l’autre avec
surveillance et reprise de l’hormonothérapie en cas
d’échec (n = 483). Le HR devait être supérieur à 1,35
pour montrer la non-infériorité en survie brute. Après un
suivi médian de 6,4 ans, la survie brute à 5 ans était de
84,8 % pour l’ARH longue et de 81 % pour l’ARH courte
(HR = 1,42 ; p = 0,008) privilégiant l’hormonothérapie
par castration chimique d’une durée de 3 ans (18) ;
il n’y avait pas de diff érence en matière d’incidence
cumulative de mortalité cardiovasculaire.
Cancers localisés de mauvais pronostic
L’essai de Harvard a inclus 206 patients de stade T1b-2
N0 M0 avec au moins 1 facteur de mauvais pronostic :
PSA compris entre 10 et 40 ng/ml, score de Gleason
compris entre 7 et 10, envahissement extracapsulaire
ou vésicules séminales sur l’IRM. Les patients recevaient
une radiothérapie de conformation sur la prostate
(70 Gy) et étaient randomisés entre traitement de
6 mois par 750 mg/j de fl utamide avec agoniste de la
LHRH et surveillance (en cas de rechute, les patients
recevaient le même traitement hormonal). Après un
recul médian de 7,6 ans, les patients ayant reçu l’ARH
jouissaient d’une meilleure survie brute à 8 ans (74 %
versus 61 % ; p = 0,01) [19], mais la survie de ceux atteints
d’une comorbidité modérée ou sévère était réduite
(p = 0,08).
Dans l’essai RTOG 94-08 regroupant 1 979 patients
de stade T1b-T2b N0 M0 dont le PSA était inférieur à
20 ng, la randomisation s’est faite entre radiothérapie
(66,6 Gy) seule et radiothérapie accompagnée d’un BAC
de 4 mois, commencé 2 mois avant la radiothérapie. La
survie brute à 10 ans était de 62 % pour l’ARH contre
57 % pour la radiothérapie seule (p = 0,03), mais ce gain
ne concernait que les patients de risque intermédiaire
(p = 0,003) [20].
Impact sur la qualité de vie
Nous ne pouvons faire état ici des données de la litté-
rature. Selon l’âge et la comorbidité, la suppression
androgénique peut, en fonction de sa durée,
hypothéquer la qualité de vie des patients par son
cortège symptomatique : bouffées vasomotrices,
impuissance, prise de poids, fatigue et, de façon
moindre, risque cardiovasculaire, modification du
métabolisme glucidique et/ou lipidique, ostéoporose,
altération des fonctions cognitives, syndrome métabo-
lique. Cette toxicité potentielle doit être expliquée lors
de la consultation d’annonce en tenant compte de
l’âge et du statut de performance OMS, des traite-
ments médicaux en cours (anticoagulants, antiagré-
gants plaquettaires), du bilan biologique et de la durée
présumée de la castration chimique. Dès le début du
traitement, le radiothérapeute doit veiller – avec la
collaboration étroite du médecin traitant et des spécia-
listes d’organes – au suivi du statut cardio vasculaire,
du métabolisme des sucres et/ou des graisses, voire
de la masse osseuse ; il doit savoir recommander, le
cas échéant, une activité physique et/ou un régime
alimentaire appropriés.
Conclusion
En pratique, les patients souff rant de cancers localisés
de mauvais pronostic tirent profi t de l’ARH avec un
BAC de 6 mois. Les patients porteurs de cancers de la
prostate localement avancés avec un statut de perfor-
mance OMS compris entre 0 et 2, sans comorbidité
signifi cative, requièrent une ARH à long terme avec
séquence concomitante :
✓ agoniste de la LHRH administré pendant et après la
radiothérapie sur une durée de 3 ans (18) ;
✓ BAC de 4 mois avant et pendant l’irradiation, suivi
de l’administration d’agoniste de la LHRH pendant
2 ans (14) ; les patients à haut risque, mais ayant une
comorbidité signifi cative ou classés T2c-T3 avec un score
de Gleason inférieur ou égal à 6 et un PSA inférieur à
20 ng/ml, peuvent recevoir un BAC de 4 à 6 mois avant
et pendant l’irradiation.

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Radiothérapie du cancer
de la prostate localisé
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La modulation d’intensité guidée par l’image nous
affranchit des contraintes de la radiothérapie
conventionnelle et autorise, par son confort dosimé-
trique et clinique, l’escalade de dose sur la prostate
(76 à 78 Gy) ainsi que l’irradiation sélective des aires
ganglionnaires pelviennes. Nombre d’essais rando-
misés avec escalade de dose ont montré l’amélio-
ration de la survie sans rechute biochimique à
10 ans avec 78 Gy par rapport à 70 Gy, dont celui du
MD Anderson Cancer Center de Houston : 73 % versus
50 % (p = 0,004) [21] ; A. Zapatero et al. montrent
même que les malades à haut risque traités par ARH
(2 ans) avec une dose inférieure à 78 Gy ont, à 5 ans,
une survie sans rechute biochimique moindre que
ceux dont la dose est supérieure ou égale à 78 Gy
(p = 0,005) [22]. Qu’en est-il de l’irradiation des aires
ganglionnaires pelviennes ? Les essais randomisés
avec radiothérapie conventionnelle qui ont promu
l’ARH préconisaient cette irradiation à 46-50 Gy alors
que la technique n’était pas optimale, ce qui était
aussi le cas des essais randomisés dédiés à cet objectif
dont le nombre de patients inclus était insuffi sant et
les résultats contradictoires (23). Pour les cancers à
haut risque, il est recommandé de procéder à l’irra-
diation des aires ganglionnaires pelviennes selon la
cartographie précise des aires ganglionnaires dont
nous disposons et à l’irradiation sélective de la RCMI
avec une dose de l’ordre de 50 à 56 Gy. ■
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Références
M. Bolla déclare avoir
desliens d'intérêts
avecIpsen etJanssen.