M Tigécycline, une glycylcycline pour quoi faire ? 1

DOSSIER THÉMATIQUE
“Les nouveaux
antibiotiques”
Tigécycline, une glycylcycline
pour quoi faire ?1
Tigecycline, a glycylcycline to do what?
G. Plantefève*
M
olécule antibiotique bactériostatique, la
tigécycline est un dérivé synthétique de la
minocycline et constitue le premier antibiotique d’une nouvelle classe : les glycylcyclines.
L’addition en position 9-trans d’un radical dérivé du
butylglycylamide permet à la molécule de résister
aux pompes à efflux exprimées par de nombreuses
bactéries et d’avoir une grande affinité pour la sousunité 30s ribosomale, ce qui rend possible l’inhibition
de la synthèse protéique des bactéries.
Données pharmacodynamiques
et pharmacocinétiques
1 © La Lettre de l’Infectiologue;Tome
XXV(4):128-31.
* Service de réanimation polyvalente, centre hospitalier Victor-Dupouy, Argenteuil.
La tigécycline est un antibiotique disponible uniquement en intraveineux car la biodisponibilité orale
est mauvaise. Son efficacité est temps-dépendante,
avec un effet post-antibiotique pouvant aller jusqu’à
6 heures. Après une injection de 100 mg i.v., le pic
sérique est fugace car la diffusion tissulaire est
rapide et importante (1). La diffusion est cependant
variable d’un tissu à un autre : maximale dans la
bile, elle est importante dans le liquide alvéolaire,
plus limitée dans le liquide céphalo-rachidien avec
ou sans inflammation et dans l’os (2, 3). Cependant, les études de pharmacologie chez des sujets
infectés ou ayant reçu plusieurs doses de traitement
restent rares ou fondées sur des cas cliniques. Une
étude prospective de pharmacocinétique dans le
tissu osseux devrait être prochainement publiée
(ClinicalTrials.gov identifiant : NCT00376324). L’administration de tigécycline y était prolongée mais
ne concernait que des volontaires sains. L’utilisation expérimentale de la tigécycline dans un modèle
d’ostéomyélite du lapin donne de bons résultats en
termes d’éradication bactérienne et démontre une
grande différence de diffusion entre tissu infecté
6 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 25 - n° 1 - janvier-février-mars 2011
et tissu sain (4). Alors que la diffusion tissulaire
paraît bonne dans le tissu colique, les concentrations semblent très modestes dans le liquide péritonéal, alors même que l’efficacité clinique dans les
infections intra-abdominales est démontrée (5). Le
ratio ASC/CMI (aire sous la courbe/concentrations
minimales inhibitrices) est le meilleur indice pharmacocinétique et pharmacodynamique pour prédire
son efficacité clinique et microbiologique (6). Le
volume de distribution est important (> 6,4 l/kg) et
la demi-vie est de 6 heures. L’excrétion de la molécule se fait par la bile alors que moins de 15 % de la
molécule active est excrétée dans les urines. Ainsi,
son utilisation dans les infections urinaires semble
peu prometteuse, même si sa diffusion tissulaire
dans les parenchymes prostatiques ou rénaux pourrait permettre de compenser ce handicap théorique.
Aucune adaptation de dose n’est nécessaire selon
l’âge, le sexe ou le poids. En cas d’insuffisance rénale,
même hémodialysée, les doses restent les mêmes.
La seule adaptation concerne les cas d’insuffisance
hépatique sévère, avec une réduction des doses de
25 % (Child Pugh de classe B) à 55 % (Child Pugh
de classe C).
Spectre bactérien (7)
La tigécycline est un antibiotique à large spectre,
actif sur de très nombreuses espèces de cocci, de
bacilles aéro- et anaérobies, et de mycobactéries
atypiques. Il semble que son activité anti-Gram +
soit meilleure (valeurs de CMI plus basse) que son
activité anti-Gram – (7, 8). Les indications de l’AMM
concernant la tigécycline insistent sur le manque
de données cliniques des nombreuses espèces
bactériennes comme Enterococcus ou Bacteroides
fragilis. In vitro, parmi les espèces habituellement
Résumé
La tigécycline est le premier antibiotique de la classe des glycylcyclines. Cette molécule bactériostatique
possède une bonne diffusion tissulaire. Ses indications actuelles en France comprennent les infections
compliquées de la peau et des tissus mous ainsi que les infections intra-abdominales compliquées. Il existe
un décalage entre les études cliniques incluant des patients souffrant de ces infections, de faible gravité, et
l’utilisation pratique potentielle de la molécule. Une utilisation plus ciblée en monothérapie dans diverses
infections (infections nosocomiales polymicrobiennes documentées, infections par des mycobactéries
atypiques, par Clostridium difficile ou par Plasmodium falciparum) pourrait être discutée.
sensibles (données microbiologiques validées par
l’EUCAST [European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing]), on compte Enterococcus
spp., y compris sur les souches résistantes aux
glycopeptides. L’efficacité clinique sur ces souches
n’a cependant pas pu être démontrée. La tigécycline
est active sur Staphylococcus aureus, y compris sur
les souches méticilline résistantes (SARM) [CMI90 =
0,25 μg/ml]. Les quelques souches GISA (Glycopeptide Intermediately resistant Staphylococcus aureus)
testées restent sensibles (CMI90 = 0,25 μg/ml).
À titre de comparaison, l’activité antimicrobienne
antistaphylococcique de la tigécycline, fondée sur
les CMI testées sur 548 souches de SARM, était
meilleure que la vancomycine (CMI90 = 1 μg/ml)
ou le linézolide (CMI90 = 4 μg/ml) [9]. Il n’existe
cependant pas d’étude clinique validant la supériorité de la tigécycline sur le SARM. Chez 157 patients
atteints d’une infection à SARM, la tigécycline n’a
pas montré de supériorité en termes d’évolution
clinique et/ou microbiologique comparativement
au linézolide ou à la vancomycine (10). Les souches
de pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline restent habituellement sensibles à la tigécycline (meilleure CMI que la lévofloxacine). Les
bactéries intracellulaires comme Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae ou Chlamydia
spp. (C.pneumoniae, C.psitacci, C.trachomatis) sont
sensibles à la tigécycline, même si l’analyse des CMI
montre des valeurs plutôt élevées, en particulier pour
L. pneumophila (CMI90 = 8 μg/ml) [11].
Parmi les entérobactéries, la tigécycline est efficace
contre les bactéries sécrétrices de bêta-lactamases
à spectre élargi (BLSE). La seule espèce classée naturellement résistante est Pseudomonas aeruginosa.
Les espèces inconstamment sensibles regroupent
les Proteeae (Proteus sp., Morganella sp., Providencia
sp.), Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas
maltophilia, Burkholderia cepacia. Récemment, la
réactualisation des concentrations critiques éditées
par l’EUCAST a reclassé de “habituellement sensible”
à “inconstamment sensible” Enterobacter aerogenes,
Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, et
Serratia marcescens, malgré plusieurs publications
rapportant des cas de patients traités efficacement
par tigécycline dans des situations d’infection à ces
pathogènes multirésistants (12).
L’activité antianaérobie de la tigécycline semble
bonne, même si les données de la littérature sont
restées longtemps peu précises. Il existe une grande
variabilité des CMI pour les espèces Bacteroides et
Clostridium. La corrélation entre les CMI, l’efficacité
clinique et les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques n’est pas établie. In vitro, lorsque
les concentrations de tigécycline dépassent 4 μg/­ml,
86,7 % des bactéries anaérobies sont inhibées, aussi
bien dans le groupe des Bacteroides que dans celui
des Clostridium (13) ; 92,7 % des souches de Clostridium difficile sont inhibées pour des concentrations de tigécycline à 0,125 μg/ml. Différentes études
cliniques rapportent une efficacité de la molécule
dans des infections impliquant des bactéries anaérobies (14). Après avoir longtemps pâti du manque de
concentration critique permettant l’analyse de l’antibiogramme, la tigécycline est actuellement considérée comme efficace sur la plupart des bactéries
anaérobies strictes. Le comité de l’antibiogramme de
la Société française de microbiologie (CASFM) a finalement conclu en 2010 à une concentration critique
de résistance supérieure à 8 mg/l. Un diamètre inférieur à 20 mm impose la réalisation de CMI (15).
Indications, posologie,
effets indésirables
Mots-clés
Tigécycline
Antibiotique à large
spectre
Infections de la peau
et des tissus mous
Infections
intra-abdominales
Summary
Tigecycline is the first glycylcycline. Bacteriostatic, it has a
good tissue diffusion. Its indications in France are complicated
skin and soft tissue infections and complicated intraabdomi­nal infections. There
is a great difference between
clinical studies which included
patients with low severity and
the real life. The use of tigecycline might be in monotherapy
in several infections as nosocomial polymicrobial documented
infections or against specific
pathogens as atypical mycobacteria, Clostridium difficile
or Plasmodium falciparum.
Keywords
Tigecycline
Broad spectrum antibiotic
Complicated skin and soft
tissue infections
Complicated intra-abdominal
infections
Actuellement, les indications de la tigécycline en
France et en Europe restent limitées aux infections
compliquées de la peau et des tissus mous et aux
infections intra-abdominales. Comme rappelé
par la Commission d’Autorisation de mise sur le
marché des médicaments de l’Afssaps (rapport du
7 septembre 2006), le terme “compliqué” n’est pas
synonyme de sévérité ou de gravité. Il s’agit d’une
terminologie anglo-saxonne désignant des infections
variées, intra-abdominales ou cutanées, qui nécessitent une antibiothérapie et, pour certaines d’entre
elles, la chirurgie (16). Aux États-Unis, la molécule
approuvée pour ces deux indications en 2005 bénéficie d’une extension d’utilisation pour les pneumonies bactériennes communautaires. Des études
prospectives de phase III, de non-infériorité en double
aveugle et randomisées ont permis de valider ces
indications (14, 17, 18).
La Lettre du Pharmacologue • Vol. 25 - n° 1 - janvier-février-mars 2011 | 7
DOSSIER THÉMATIQUE
“Les nouveaux
antibiotiques”
Tigécycline, une glycylcycline pour quoi faire ?
La posologie actuellement retenue est la suivante :
une dose de charge initiale de 100 mg, suivie d’une
dose de 50 mg toutes les 12 heures pendant 5 à
14 jours. Les durées de traitement sont fondées sur
les durées au cours des principales études cliniques
d’enregistrement de la molécule. Aucune étude n’est
actuellement disponible pour juger de la durée optimale de traitement. Des traitements prolongés de
plus de 30 jours ne rapportent pas d’effets indésirables particuliers (19).
Les effets indésirables liés à la tigécycline sont généralement peu sévères mais sont souvent rapportés
dans les études de phase III (41 %). Les plus fréquents
sont les nausées (entre 17 et 25 % des patients) et les
vomissements (environ 14 % des patients) [14, 17].
D’intensité légère à modérée, les vomissements sont
précoces et réversibles. La tolérance pourrait être
améliorée lorsque la perfusion est réalisée au cours
du repas. Des cas de pancréatites aiguës non nécrosantes résolutives sans séquelles ont été publiés (20).
Bien que le nombre de patients analysés soit faible
(1 415 patients recevant de la tigécycline dans les
principales études de phase III), les infections secondaires sont plus fréquentes chez les patients traités
par tigécycline. L’interprétation est rendue difficile
dans les infections cutanées et intra-abdominales
“chirurgicales” (où la qualité du geste chirurgical
initial est toujours compliquée à analyser) et dans des
infections de la peau trop diverses, pour lesquelles
aucune iconographie ne vient jamais confirmer la
forme clinique exacte (21). Les événements indésirables graves et les arrêts de traitement ne sont pas
plus fréquents avec la tigécycline.
En pratique, quelles utilisations ?
Les études cliniques sur la tigécycline rencontrent
deux problèmes majeurs. D’une part, les comparateurs ne sont pas les antibiotiques habituellement utilisés en pratique clinique, en particulier en
France. Par exemple, dans les infections de la peau
et des tissus mous, la tigécycline est comparée à
l’association vancomycine + aztréonam (pour des
infections essentiellement communautaires et dont
certaines comme les abcès bénéficient davantage de
la chirurgie) [17]. Dans les infections intra-abdominales, le comparateur est l’imipénem (14). D’autre
part, la sélection des patients ne reflète pas l’utilisation pressentie de la molécule : patients avec
atteintes peu graves (APACHE II < 10), infections
simplement traitables (appendicite compliquée,
abcès cutané, exclusion des fasciites nécrosantes),
8 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 25 - n° 1 - janvier-février-mars 2011
infections communautaires avec un pourcentage
faible de bactéries multirésistantes. Dans le traitement des pneumonies aiguës communautaires,
la molécule, bien que non inférieure à la lévofloxacine, ne semble pas offrir la facilité d’utilisation des
fluoroquinolones (monodose et voie orale) chez des
patients peu sévères (score de Fine II ou III, patients
en réanimation exclus) [18]. Dans les infections
pulmonaires nosocomiales, une étude de phase III
n’a pas montré la non-infériorité, et le taux de succès
sous le comparateur (imipénem) semblait supérieur,
en particulier dans le sous-groupe des patients en
réanimation sous ventilation mécanique (ClinicalTrials.gov identifiant : NCT00080496) [22]. L’option
d’augmentation des doses est en cours d’exploration grâce à une étude de phase II (ClinicalTrials.gov
identifiant : NCT00707239).
Ainsi, il semble difficile de trouver à ce jour une place
précise pour la tigécycline à partir de ces études et de
l’AMM. Les recommandations récentes de l’Infectious
Disease Society of America (IDSA) et de la Surgical
Infection Society (SIS) sur les infections intra-abdominales placent la tigécycline comme traitement
envisageable pour des infections intra-abdominales
communautaires de gravité faible à modérée (23).
Le profil de la molécule en fait cependant un agent de
choix en réanimation : bonne diffusion tissulaire, pas
d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale,
large spectre d’activité sur des bactéries résistantes.
Bien que non active sur P. aeruginosa, son utilisation
dans des infections polymicrobiennes et volontiers
nosocomiales a été rapportée. Une étude grecque
rétrospective portant sur 45 patients rapporte une
efficacité de 80 % (12). Quelques études publiées
permettent de préciser l’intérêt de la tigécycline chez
les patients les plus sévères en réanimation (12, 24,
25). Dans les infections nosocomiales parfois difficiles à traiter en raison de la résistance des pathogènes impliqués, la tigécycline peut trouver sa place:
infections polymicrobiennes impliquant le SARM
ou des entérocoques résistants aux bêta-lactamines, infections par certaines souches de bacilles
non-fermentants (à l’exception de Pseudomonas)
comme par exemple Stenotrophomonas maltophilia
ou A. baumannii. Il existe quelques essais, souvent
rétrospectifs et concernant peu de cas (environ une
centaine publiés), dans lesquels sont rapportés une
bonne sensibilité in vitro et une efficacité clinique
acceptable (68 % à 84 %) [12, 22, 26]. L’éradication
microbiologique est rare, et les monothérapies par
tigécycline sont peu fréquentes, ce qui gêne l’interprétation de son efficacité. Une utilisation rationnelle
de la molécule dans ces infections très particulières
DOSSIER THÉMATIQUE
pourrait être intéressante, probablement pas en empirique mais plutôt sur documentation microbiologique
appuyée par une sensibilité in vitro démontrée.
Perspectives
Plusieurs pistes pourraient donner à la tigécycline des
indications particulières. L’activité de la tigécycline a
été testée par analogie aux tétracyclines contre Plasmodium falciparum. L’activité semble intéressante et
en tout cas supérieure à la doxycycline (27, 28). Ces
données restent expérimentales et son utilisation
pratique expose à de nombreux problèmes (diffusion
tissulaire rapide, pas de forme orale). Cependant, la
multirésistance des souches de P. falciparum pourrait
donner un intérêt à la tigécycline.
L’efficacité sur les mycobactéries dépend des
espèces. Elle n’est pas efficace contre M. tuberculosis
ou M. ulcerans. Son efficacité sur M. leprae n’a pas
été documentée chez l’homme pour qui il existe, de
toute façon, d’autres antibiotiques oraux efficaces.
En revanche, l’activité de la tigécycline contre les
mycobactéries semble intéressante in vitro, aussi
bien sur les mycobactéries à croissance rapide
(M. fortuitum, M. abscessus, M. chelonae, M. immunogenum et M. smegmatis) que sur celles à croissance lente (M. avium, M. lentiflavum, M. kansasii,
M. marinum, M. xenopi et M. simiae) [29]. Toutefois, leur efficacité potentielle, variable selon les
souches, doit être confirmée par l’antibiogramme,
et, si possible, par l’étude des CMI. L’efficacité
clinique se fonde actuellement sur quelques petites
séries (30). Une étude multicentrique (ClinicalTrials.
gov identifiant : NCT00600600) est en cours afin de
tester en ouvert l’efficacité de la tigécycline dans le
traitement des mycobactéries à croissance rapide.
À la lumière des infections épidémiques à C. difficile
avec des cas sévères et parfois résistants aux traitements habituels, la tigécycline pourrait constituer
une alternative thérapeutique (31).
Conclusion
La tigécycline est la première molécule d’une
nouvelle classe antibiotique proche des tétracyclines, les glycylcyclines. Récemment disponible,
elle est encore peu utilisée du fait d’indications AMM
discutables et en raison du faible nombre d’études
cliniques précisant ses intérêts. Une utilisation ciblée
en monothérapie dans des infections nosocomiales
polymicrobiennes documentées offrirait un bel avenir
à cette molécule.
■
Conflit d’intérêts. G. Plantefève déclare avoir été consultant
pour Wyeth Pharmaceuticals France en 2008.
Références bibliographiques
1. Meagher AK, Ambrose PG, Grasela TH, Ellis-Grosse EJ.
The Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of
tigecycline. Clin Infect Dis 2005;41(Suppl. 5):S333-S40.
2. Ray L, Levasseur K, Nicolau DP, Scheetz MH. Cerebral
spinal fluid penetration of tigecycline in a patient with
Acinetobacter baumannii cerebritis. Ann Pharmacother
2010;44:582-6.
3. Rodvold KA, Gotfried MA, Cwik M, Korth-Bradley JM,
Dukart G, Ellis-Grosse EJ. Serum, tissue and body fluid
concentrations of tigecycline after a single 100 mg dose.
J Antimicrob Chemother 2006;58:1221-9.
4. Yin L, Lazzarini L, Li F, Stevens CM, Calhoun JH. Comparative evaluation of tigecycline and vancomycin, with and
without rifampicin, in the treatment of methicilin-resistant
Staphylococcus aureus experimental osteomyelitis in a
rabbit model. J Antimicrob Chemother 2005;55:995-1002.
5. Scheetz MH, Reddy P, Nicolau DP et al. Peritoneal fluid
penetration of tigecycline. Ann Pharmacother 2006;40:
2064-7.
6. Meagher AK, Ambrose PG, Grasela TH, Ellis-Grosse EJ.
Pharmacokinetic/pharmacodynamic profile for tigecycline
– a new glycylcycline antimicrobial agent. Diag Microbiol
Infect Dis 2005;52:165-71.
7. Rubinstein E, Vaughan D. Tigecycline : a novel glycylcycline. Drugs 2005;65(10):1317-36.
8. Karageorgopoulos DE, Falagas ME. New antibiotics :
optimal use in current clinical practice. Int J Antimicrob
Agents 2009;34(Suppl. 4):S55-62.
9. Bouchillon SK, Hoban DJ, Johnson BM et al. In vitro activity
of tigecycline against 3989 Gram-negative and Grampositive clinical isolates from United States Tigecycline
Evaluation and Surveillance Trial (TEST Program; 2004).
Diag Microbiol Infect Dis 2005;52:173-9.
10. Florescu I, Beuran M, Dimov R et al. Efficacy and safety of
tigecycline compared with vancomycin or linezolid for treatment of serious infections with methicillin-resistant Staphylococcus aureus or vancomycin-resistant enterococci: a phase
3, multicentre, double-blind, randomized study. J Antimicrob
Chemother 2008;62(Suppl. 1):i17-28.
11. Stein GE, Craig WA. Tigecycline: a critical analysis. Clin
Infect Dis 2006;43:518-24.
12. Poulakou G, Kontopidou FV, Paramythiotou E et al. Tigecycline in the treatment of infections from multidrug resistant Gram-negative pathogens. J Infect 2009;58:273-84.
13. Betriu C, Rodriguez-Avial I, Sanchez BA et al. In vitro
activities of tigecycline (GAR-936) against recently isolated
clinical bacteria in Spain. Antimicrob Agents Chemother
2002;46:892-5.
14. Babinchak T, Ellis-Grosse E, Dartois N et al. The efficacy
and safety of tigecycline for the treatment of complicated
intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial
data. Clin Infect Dis 2005;41(Suppl. 5):S354-67.
15. Recommandations 2010 du comité de l’antibiogramme
de la Société française de microbiologie (CA-SFM, coordination C.J. Soussy) : http://www.sfm.asso.fr/publi/general.
php?pa=1
16. Blot S, De Waele JJ. Critical issues in the clinical management of complicated intra-abdominal infections. Drugs
2005;65:1611-20.
17. Ellis-Grosse EJ, Babinchak T, Dartois N et al. The efficacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and
skin-structure infections: results of 2 double-blind phase III
comparison studies with vancomycin-aztreonam. Clin Infect
Dis 2005;41(Suppl. 5):S341-53.
18. Tanaseanu C, Bergallo C, Teglia O et al. Integrated results
of 2 phase III studies comparing tigecycline and levofloxacin
in community-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect
Dis 2008;61:329-38.
19. Taccone FS, Rodriguez-Villalobos H, De Backer D et al.
Successful treatment of septic shock due to pan-resistant
Acinetobacter baumannii using combined antimicrobial
therapy including tigecycline. Eur J Clin Microbiol Infect
Dis 2006;25:257-60.
20. Gilson M, Moachon L, Jeanne L et al. Acute pancreatitis
related to tigecycline: case report and review of the literature. Scand J Infect Dis 2008;40:681-3.
21. McClaine RJ, Husted TL, Hebbeler-Clark RS, Solomkin
JS. Meta­analysis of trials evaluating parenteral antimicrobial
therapy for skin and soft tissue infections. Clin Infect Dis
2010;50:1120-6.
22. Karageorgopoulos DE, Kelesidis T, Kelesidis I, Falagas ME.
Tigecycline for the treatment of multidrug-resistant (including carbapenem-resistant) Acinetobacter infections: a
review of the scientific evidence. J Antimicrob Chemother
2008;62:45-55.
Retrouvez l’intégralité des références bibliographiques 
La Lettre du Pharmacologue • Vol. 25 -sur
n° 1 le
- janvier-février-mars
2011 | 9
site : www.edimark.fr