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Cannabinoïdes
et fibrogenèse hépatique :
pas de fumée sans feu !
REVUE
de presse
Rédaction : M. Chamaillard
Inserm U795, CHRU de Lille
A
près reconnaissance de leurs
ligands, les récepteurs aux
cannabinoïdes (CB1 et CB2) ont
un rôle essentiel dans la régulation
des processus de fibrose. Une étude
publiée dans Nature Medicine, combinant une approche pharmacologique
et génétique chez la souris, a montré
que l’inactivation du récepteur CB1
ralentit la progression de la fibrose en
modulant la prolifération des myofibroblastes hépatiques et la sécrétion de
molécules profibrosantes, tel le transforming growth factor-β. En effet, le
traitement par la molécule SR141716
(Laboratoires Sanofi-Aventis), qui
bloque ce récepteur, semble protéger
contre le développement de lésions
hépatiques dans des modèles expérimentaux d’hépatites aiguë et chronique
chez la souris. Des résultats similaires
ont été rapportés avec des souris invalidées pour le gène CB1. Des essais
cliniques sont en cours pour tester
l’efficacité de cet inhibiteur pharmacologique de CB1 (rimonabant) dans
différentes indications chez l’homme :
l’alcoolisme, l’insuffisance cardiaque
chez des patients obèses, les maladies
métaboliques (obésité et diabète de
type 2). Cependant, avant de valider ce
concept thérapeutique et d’étendre les
indications au traitement de l’obésité
et des maladies inflammatoires chroniques, des essais précliniques utilisant
un agoniste spécifique de CB1 ainsi que
des études prospectives sur de larges
cohortes de patients cirrhotiques et/ou
chroniquement infectés par le virus de
l’hépatite C sont requis. L’activation
des récepteurs aux cannabinoïdes, par
exemple par le tétrahydrocannabinol
(composé actif du cannabis), pourrait
toutefois exercer simultanément des
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n° 6 - novembre 2006
effets antagonistes sur le plan hépatique chez l’homme. En effet, l’autre
récepteur aux cannabinoïdes, le récepteur CB2, aurait une action opposée
à celle décrite pour le récepteur CB1,
avec une fonction anti-inflammatoire et
anti­fibrogénique. Méfiance, donc…
> Teixeira-Clerc F et al. CB1 cannabinoid receptor
antagonism: a new strategy for the treatment of
liver fibrosis. Nat Med 2006;12:671-6.
Julien B et al. Antifibrogenic role of the cannabinoid receptor CB2 in the liver. Gastroenterology
2005;128:742-55.
Carracedo A et al. The stress-regulated protein
p8 mediates cannabinoid-induced apoptosis of
tumor cells. Cancer Cell 2006;9:301-12.
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>
>
Inhibiteurs de COX-2,
une arme thérapeutique
à double tranchant
L
e cancer colorectal est le cancer
digestif le plus fréquent dans les
pays développés, avec respectivement
environ 150 000 et 36 000 nouveaux
cas par an aux États-Unis et en France.
Bien que le dépistage par coloscopie
ou par le test Hémoccult® contribue à
réduire la mortalité associée, le cancer
colorectal reste l’une des premières
causes de décès par cancer dans les
pays riches. L’effet préventif de l’aspirine reste discuté et, malgré quelques
résultats encourageants (avec une
réduction de près de 20 % de la récidive des adénomes), l’efficacité de cette
chimioprévention reste décevante. De
récentes études génétiques et cliniques,
menées chez la souris et sur des formes
familiales de polyposes, ont suggéré un
rôle majeur de la cyclo-oxygénase 2
(COX-2) dans le développement des
adénomes. Le célécoxib (Celebrex®), un
inhibiteur de COX-2, posséderait ainsi
des propriétés antitumorales. Avant
de pouvoir un jour espérer espacer les
coloscopies de surveillance chez les
patients traités par anti-COX-2, deux
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études de phase III randomisées en
double aveugle ont eu pour objectif
d’évaluer l’efficacité et la tolérance de
ces molécules sur de larges cohortes
de patients présentant une néoplasie
colorectale, mais sans aucun antécédent familial. La première étude de
Bertagnolli et al. a analysé les effets
de deux administrations orales de 200
ou 400 mg/j de célécoxib, avec la réalisation de coloscopies 1 an et/ou 3 ans
après le début de l’étude randomisée,
chez respectivement 685 et 671 patients
adultes. Ces patients ont été comparés
à un groupe de 679 patients recevant
un placebo. L’incidence cumulative
d’adénomes détectés par coloscopie
est significativement atténuée par
l’administration de célécoxib selon
un effet dose-dépendant (p < 0,001).
Des résultats similaires ont été obtenus
avec 400 mg de célécoxib concernant
la taille des adénomes (p < 0,002) et
l’incidence des adénomes avancés, avec
une diminution de leur incidence de
près de 66 %. Un adénome avancé est
défini par : un diamètre d’au moins
1 cm, un aspect histologique villeux
ou tubulovilleux, une dysplasie de haut
grade, un carcinome intramuqueux ou
un cancer invasif. En revanche, l’administration conjointe de faibles doses
d’aspirine n’avait aucune influence sur
l’effet chimiopréventif du célécoxib.
Cependant, l’administration de célécoxib entraîne une tendance à l’augmentation d’événements indésirables
graves, telles des complications cardiovasculaires (infarctus du myocarde,
accidents vasculaires cérébraux ou
insuffisance cardiaque) pouvant aller
jusqu’au décès du malade. De plus,
l’étude de Bertagnolli et al. rapporte
une augmentation significative
des pressions artérielles systolique
(p < 0,001) et diastolique (p = 0,01).
Les résultats de cette première étude
ont été confirmés par ceux de l’essai
clinique PreSAP (Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps)
et par la publication d’une métaanalyse regroupant ces deux essais
cliniques ainsi que celui de APPROVe,
testant un autre inhibiteur de COX-2,
le rofécoxib (Vioxx® ). Dans l’étude
PreSAP, le célécoxib était administré
à la posologie de 400 mg/j par voie
orale chez un groupe de 933 patients
adultes comparé à un groupe placebo
de 628 patients (ratio 3 : 2). Les deux
études rapportent également des cas
de toxicité rénale, d’hypertension,
d’ulcères et/ou d’hémorragie digestive.
En conclusion, elles soulignent l’effet
potentiellement bénéfique de l’utilisation du célécoxib sur la récidive des
adénomes colorectaux après polypectomie. Toutefois, avant de conclure en
faveur d’une chimioprévention par le
célécoxib, il apparaît clairement que
les effets indésirables viennent limiter
son utilisation dans cette indication
et que des études cliniques supplémentaires, avec notamment une
surveillance endoscopique optimale,
doivent évaluer la posologie adéquate,
les interactions médicamenteuses, la
nature des adénomes sensibles aux
inhibiteurs de COX-2, leur rôle dans la
cancérogenèse colorectale et le risque
cardiovasculaire associé.
> Bertagnolli MM et al. Celecoxib for the preven-
tion of sporadic colorectal adenomas. N Engl J
Med 2006;355:873-84.
Arber N et al. Celecoxib for the prevention of
colorectal adenomatous polyps. N Engl J Med
2006;355:885-95.
Psaty BM, Potter JD. Risks and benefits of celecoxib to prevent recurrent adenomas. N Engl J Med
2006;355:950-2.
Kearney PM et al. Do selective cyclo-oxygenase2 inhibitors and traditional non-steroidal antiinflammatory drugs increase the risk of athero­
thrombosis? Meta-analysis of randomized trials.
Br Med J 2006;332:1302-8.
Baron JA et al. A randomized trial of rofecoxib
for the chemoprevention of colorectal adenomas.
Gastroenterology (sous presse).
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L’interleukine 18
protège de l’obésité
et de l’insulinorésistance
U
ne étude récente suggère que
l’inhibition de l’interleukine 18
(IL-18) influencerait la prise de poids
et la résistance à l’insuline. L’activité
biologique de l’IL-18 est contrôlée à la
fois par le taux d’inhibiteur endogène
de l’IL-18 (IL-18BP) et par son clivage
par la caspase 1. Dès l’âge de 6 mois,
les animaux déficients en IL-18 présentent un surpoids, une accumulation de
graisses (avec notamment la présence
de dépôts lipidiques au niveau du
pancréas et de l’aorte) et une augmentation de la production d’insuline, de
glucose, de glucagon, de cholestérol, de
triglycérides et de leptine, une adipocytokine (cytokine exprimée dans le tissu
adipeux) régulant la prise de nourriture. L’administration intracérébrale, et
non systémique, d’IL-18 recombinante
entraîne une diminution significative
de l’hyperphagie, indiquant que l’IL-18,
comme la leptine, réguleraient la prise
de poids via le système nerveux central.
De plus, l’injection intrapéritonéale
d’IL-18 recombinante restaure la sensibilité à l’insuline et réduit la glycémie.
Les auteurs précisent également que
l’IL-18 recombinante module in vitro
l’expression hépatique de gènes impliqués dans la glucogenèse, tel Pck1, indiquant que l’IL-18 endogène pourrait
donc agir directement et/ou indirectement sur le métabolisme hépatique du
glucose. De plus, les souris déficientes
en IL-18 présentent une intolérance au
glucose et à l’insuline. Des résultats
similaires ont été observés avec les
souris surexprimant l’IL-18BP et les
souris déficientes en récepteur à l’IL18. D’après Netea et al., l’IL-18 régulerait positivement l’activation du signal
transducer and activator of transcription 3 (STAT3), un modulateur essen-
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n° 6 - novembre 2006
tiel de la glucogenèse hépatique et de
l’insulinorésistance ; c’est ainsi que
l’administration d’un inhibiteur de
STAT3 (cucurbitacine) atténue l’effet
de la protéine IL-18 recombinante. En
conclusion, ces observations suggèrent
que l’IL-18, comme les adipocytokines,
module l’homéostasie énergétique et
possède des propriétés hypoglycémiques. Les inhibiteurs de l’IL-18 pourraient offrir de nouvelles perspectives
thérapeutiques dans le traitement des
maladies inflammatoires chroniques,
mais le risque d’hyperglycémie devra
être pris en compte.
> Netea MG et al. Deficiency of interleukin-18
in mice leads to hyperphagia, obesity and insulin
resistance. Nat Med 2006;12:650-6.
Régénération hépatique
par des cellules tueuses
L
es lymphocytes T “tueurs naturels” (NKT, pour natural killer T),
possèdent de multiples actions. En
effet, les cellules NKT peuvent modifier
la réponse pro- et anti-inflammatoire
en fonction de l’environnement tissulaire et des interactions avec d’autres
types cellulaires, tels les hépatocytes.
Les cellules NKT, prédominantes au
niveau du foie, confèrent une résistance aux infections, mais participent
également au maintien de la tolérance
périphérique aux antigènes du soi, en
particulier au cours du diabète autoimmun de type 1, aussi bien chez
l’homme que chez la souris. Cependant, le rôle physiologique des cellules
NKT reste peu connu. Une étude
récente démontre que l’activation des
cellules NKT favorise la prolifération
hépatocytaire après hépatectomie
partielle chez la souris. L’activation
physiologique des cellules NKT par
l’α-galactosylcéramide (αGalCer)
induit, notamment sur le plan hépa-
tique, l’expression du récepteur de
type 1 au TNF et du ligand de Fas
(FasL), tandis que les cellules mononucléées hépatiques, les cellules NK
et les lymphocytes T αβ n’expriment
ces molécules que très faiblement à
l’état normal. La déplétion en cellules
NKT, mais pas en cellules NK, inhibe la
prolifération hépatocytaire induite par
l’administration d’αGalCer. Des résultats similaires ont été observés avec
des souris transgéniques ne présentant
pas de cellules NKT fonctionnelles,
en neutralisant les souris avec des
anticorps anti-TNFα et anti-FasL.
Ces résultats indiquent que, contrairement aux cellules NK, les cellules
NKT activées accélèrent la prolifération hépatocytaire via l’expression de
TNFα et FasL. Ces données préliminaires ouvrent des pistes de recherche
intéressantes dans le domaine de la
régénération hépatique.
> Nakashima et al. Activation of mouse natu-
ral killer T cells accelerates liver regeneration
after partial hepatectomy. Gastroenterology
2006;131:1773-83.
De nouvelles pistes
thérapeutiques dans les
maladies inflammatoires
L
a mort cellulaire (apoptose)
de cellules immunitaires telles
que les macrophages et les neutrophiles permet de limiter l’intensité
de la réponse inflammatoire. Chez
l’homme, les neutrophiles contiennent
des kinases dépendantes des cyclines
(CDK, pour cyclin-dependent kinases)
qui sont des enzymes contrôlant le
passage d’une phase à une autre du
cycle cellulaire. La R-roscovitine (seliciclib, ou CYC202), un inhibiteur des
CDK, induit expérimentalement une
apoptose de neutrophiles en inhibant
l’expression de protéines antiapop-
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n° 6 - novembre 2006
totiques comme Mcl1 et en activant
la voie des caspases. Des résultats
similaires ont été observés dans trois
modèles expérimentaux de pathologies
inflammatoires chez la souris. Prises
dans leur ensemble, ces études précliniques indiquent que les inhibiteurs de
CDK pourraient être utilisés comme
une arme thérapeutique redoutable
non seulement dans les cancers, mais
également dans les maladies inflammatoires chroniques.
Actualités recherche
A ctualités recherche
> Rossi AG et al. Cyclin-dependent kinase inhi-
bitors enhance the resolution of inflammation by
promoting inflammatory cell apoptosis. Nat Med
2006;12:1056-64.
Vers une meilleure
compréhension
de la douleur cancéreuse
C
hez l’homme, la douleur cancéreuse n’est perçue par le système
nerveux central qu’aux stades tumoraux tardifs (douleur “tardive”). Les
processus physiologiques contrôlant
la perception de la douleur cancéreuse
restent cependant mal connus. Une
étude récente indique que l’absence
de perception de la douleur aux stades
tumoraux précoces serait médiée par
un système opiacé endogène localisé
dans le système nerveux central. Le
blocage pharmacologique des récepteurs centraux aux opiacés par la
naloxone, et non celui des récepteurs
périphériques, s’accompagne ainsi
d’une augmentation significative de
l’intensité de la douleur “précoce” dans
un modèle de cancer pancréatique
chez une souris transgénique exprimant un oncogène viral, l’antigène T
du virus simien 40. La douleur perçue
aux stades tardifs du développement
tumoral est, quant à elle, atténuée par
l’administration d’un agoniste central
(morphine), mais pas par celle d’un
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13158_AP-Médecin-10,5x25,5
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A ctualités recherche
agoniste périphérique (lopéramide). Ces résultats
indiquent qu’il existe un système opioïde endogène masquant la douleur cancéreuse “précoce”
et atténuant la douleur “tardive” via des récepteurs aux opioïdes endogènes du système nerveux
central. Les mécanismes exacts impliqués dans
la modulation de la douleur cancéreuse ne sont
cependant toujours pas connus. D’après les
auteurs de cette étude, l’absence de perception de
la douleur cancéreuse “précoce” pourrait être liée
à une synthèse accrue d’opioïdes endogènes par
certains tissus périphériques. Les travaux futurs
auront donc pour objectif de définir quelles sont
les sources cellulaires des opioïdes endogènes,
telle la β-endomorphine, et de préciser le rôle
joué par les différents récepteurs aux opiacés
(µ, δ et κ) dans ces phénomènes douloureux.
> Sevcik MA et al. Endogenous opioids inhibit early-stage pancreatic pain in a mouse model of pancreatic cancer. Gastroenterology 2006;131:900-10.
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
Terre Neuve - TITA/ANP/03-06/FRA/01
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repas. CONTRE-INDICATIONS : - Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients. - Ce médicament est
généralement déconseillé pendant l'allaitement. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS PARTICULIERES
D'EMPLOI : *. GROSSESSE ET ALLAITEMENT : Grossesse : * l'utilisation de ce médicament ne doit être envisagée au
cours de la grossesse que si nécessaire.Allaitement : En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel,
le traitement est déconseillé pendant la période d'allaitement. EFFETS INDESIRABLES : Quelques cas de troubles
digestifs entraînant rarement l'arrêt du traitement. En raison de la présence de rouge cochenille, risque de
réactions allergiques. PHARMACODYNAMIE : *. PHARMACOCINETIQUES : *. AMM : 365 088-5 : 30 comprimés
pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Non. Remb. Séc. Soc. TITULAIRE DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ : McNeil S.A.S. - 1 rue Camille Desmoulins - 92787 ISSY LES MOULINEAUX CEDEX 9 + 33 (0)1.55.00.35.00. Pharmacovigilance : + 33 (0)1 55.00.35.36. DATE D'AMM/DE MISE À JOUR : 11 août 2004 * Pour une information complète, consulter le dictionnaire VIDAL. TITA/MLAfr/v2
Agenda
11e Journée
annuelle GEMHEP
Groupe Français d’Études
Moléculaires des hépatites
Jeudi 23 novembre 2006
Hépatites C et B
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