Avancées technologiques et nouveaux fractionnements Technical improvements and hypofractionation

Radiothérapie du cancer
de la prostate localisé
dossier
thématique
Avancées technologiques
et nouveaux fractionnements
Technical improvements and hypofractionation
p o i nt s f o rt s
» La radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité
(RCMI) autorise une escalade de dose (78 à 80 Gy) au volume
cible prostatique, réalisant une amélioration du contrôle
biochimique et une réduction des toxicités rectales et urinaires,
comparativement à la radiothérapie conformationnelle standard.
» La précision de la RCMI repose sur l’imagerie embarquée,
qui contrôle la position de repères fiduciaires, qui sont des
marqueurs radio-opaques implantés en intraprostatique.
highlights
M. Deberne*, P. Giraud*
» Des essais d’hypofractionnement sont en cours, qui valideront
The accuracy of IMRT is based on daily on-boardimaging, controlling the position of intraprostatic
fiducial markers.
Hypofractionated schedules are currently tested
in phase II-III to validate the therapeutic ratio of
hypofractionation, as well as its safety profile.
l’équivalence, voire la supériorité thérapeutique, de doses par
fractions supérieures ou égales à 3 Gy dans les cancers de la
prostate localisés.
est en plein essor, montrant d’excellents profils de tolérance et
d’efficacité dans les cancers prostatiques à bas risque.
Stereotactic body radiation therapy, giving 5 fractions
of 7,25 Gy over 5 days, has shown excellent local
control and low toxicities in the setting of low-risk
prostate cancer.
Mots-clés : Radiothérapie conformationnelle par modulation
d’intensité (RCMI) − Radiothérapie guidée par l’image − Cancers
prostatiques localisés − Hypofractionnement − Radiothérapie
stéréotaxique.
Keywords: Intensity-Modulated Radiation Therapy −
Image-guided radiotherapy − Localized prostate
cancer − Hypofractionation − Stereotactic body
radiation therapy.
» La radiothérapie hypofractionnée en conditions stéréotaxiques
L
* Service d’oncologieradiothérapie,
hôpital européen
Georges-Pompidou, Paris.
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Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT) allows
to deliver high-doses to the prostate, leading to better
local control, while minimizing rectal and urinary
toxicities, compared to standard conformational
radiotherapy.
es nouvelles techniques de radiothérapie visent
à obtenir une irradiation de haute précision intégrant dans la procédure de traitement les derniers
développements technologiques, au prix cependant
d’une grande complexité. L’objectif est d’obtenir un
traitement “hautement conformationnel”, c’est-à-dire
de diminuer la dose administrée aux organes sains,
et par conséquent la toxicité, tout en gardant impérativement la dose requise au volume cible, voire de
permettre une augmentation de la dose. Les oncologues
radiothérapeutes ont pu bénéficier de 2 évolutions
majeures : une évolution technologique avec les progrès
de l’imagerie, permettant un ciblage plus précis des
tumeurs et une protection plus large des tissus sains ;
et une meilleure compréhension de la radiobiologie
des cancers prostatiques.
Cet article a pour objectif de décrire les modalités, les
résultats et les toxicités de la radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité (RCMI) dans les
cancers prostatiques localisés. Nous ferons également
le point sur les récents essais d’hypofractionnement en
RCMI ainsi que sur le développement de la radiothérapie
stéréotaxique.
Place et principes de la RCMI
dans les cancers de la prostate localisés
Plusieurs études ont confirmé le bénéfice, en radiothérapie externe normofractionnée, de délivrer de
hautes doses d’irradiation (de l’ordre de 76 à 81 Gy)
dans les cancers prostatiques localisés, afin d'obtenir
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
Avancées technologiques et nouveaux fractionnements
une amélioration significative du contrôle local et
biochimique (1-3).
Cette escalade de dose requiert une précision accrue,
rendue possible par les techniques de la RCMI et
ses récents développements comme l’arc therapy
dynamique ou la tomothérapie hélicoïdale.
La RCMI permet ainsi la délivrance de hautes doses
d’irradiation sur des volumes cibles complexes en
respectant au mieux les contraintes de doses sur les
organes adjacents, à savoir la paroi rectale et vésicale.
Les mouvements du collimateur multilame (MLC)
permettent l’obtention de multiples faisceaux ayant
chacun une inhomogénéité contrôlée, soit par des
techniques de multifaisceaux statiques successifs
(“step and shoot”), soit par une approche de mouvements continus des lames (MLC dynamique, “sliding
window”). La distribution de dose est établie à partir
d’algorithmes informatiques dits de “calcul inverse”
qui optimisent le profil d’intensité de chacun des
faisceaux pour respecter les contraintes déterminées
par le radiothérapeute.
Les volumes cibles, la prostate et les vésicules séminales
ont préalablement été délinéés par l’oncologue radiothérapeute. Des expansions en 3D de 5 mm sont prises
autour de ces volumes, pour obtenir le volume cible
prévisionnel (Planned Target Volume [PTV]), sauf au
niveau de l’interface prostate-rectum, où cette marge
est de 3 mm, afin de décroître les doses reçues par le
rectum (figure).
Les contraintes de doses habituelles requièrent de
ne pas dépasser 53 % de la paroi rectale ou vésicale
recevant une dose supérieure à 47 Gy (V47 Gy < 53 %).
Habituellement, entre 5 et 8 faisceaux coplanaires d’une
énergie de photons de 10 à 18 MV sont utilisés pour la
RCMI des cancers prostatiques.
Récemment, cette technique de RCMI a été améliorée
grâce à l’irradiation de l’ensemble du volume tumoral
lors d’une seule rotation continue du bras de l’accélérateur, réduisant ainsi de manière sensible le temps de
traitement. Cette technique d’irradiation volumique
modulée (VMAT) ne diffère de la RCMI conventionnelle que par son mode de délivrance. La réduction
importante du temps d’irradiation offre la possibilité
de traiter plus de patients et d’associer plus facilement
une technique de contrôle des faisceaux par imagerie
(Image-Guided Radiotherapy [IGRT]) pour limiter les
risques liés aux mouvements du patient ou de la tumeur
au cours de la séance d’irradiation.
En effet, du fait de variations anatomiques pouvant
survenir en cours d’irradiation – le remplissage
vésical ou rectal par exemple –, ces modalités
d’irradiation de haute précision incluent toutes un
Figure. Distribution des isodoses de traitement en RCMI, en coupes axiale et sagittale, exprimée en
pourcentage de la dose totale prescrite : l’hétérogénéité de dose acceptable est de plus ou moins 10 %.
La dose prescrite doit couvrir 95 % du volume cible prévisionnel. La coupe axiale montre un des 3 grains
d’or intraprostatiques.
dispositif de guidage par imagerie. Cette imagerie
permet, notamment grâce à l’implantation de repères
fiduciaires radio-opaques intraprostatiques tels que
les grains d’or, l’obtention d’une précision de repositionnement quotidienne millimétrique sur la prostate.
Des images tomodensitométriques (TDM) tridimensionnelles peuvent ainsi être obtenues en position
de traitement à chaque séance. Plusieurs solutions
ont été proposées, comme l’utilisation de capteurs
plans intégrés au bras de l’accélérateur permettant
en une rotation de reconstruire des images 3D (ConeBeam Computerized Tomography [CBCT]), l’ajout de
tubes de rayons X sur un bras de l’accélérateur
linéaire (on-board imaging), ou l’intégration d’un
scanner et d’un accélérateur en une seule machine
(tomothérapie).
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
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Radiothérapie du cancer
de la prostate localisé
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thématique
Principaux résultats après une RCMI
Les résultats des séries de patients traités en RCMI,
exprimés en termes de survie sans rechute biochimique,
sont présentés dans le tableau I. La série la plus
importante est celle de M.J. Zelefsky et al. portant
sur 561 patients et rapportant des taux de contrôle
biochimique à 8 ans, selon les différents critères de
l’American Society for Therapeutic Radiology and
Oncology (ASTRO), du Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center (MSKCC) et de Phoenix, de 85 à 89 %
pour le groupe favorable, de 76 à 78 % pour le groupe
à risque intermédiaire, et de 67 à 72 % pour le groupe
à haut risque.
Tableau I. RCMI dans les cancers de la prostate localisés : résultats de survie sans rechute biochimique.
Références
Nombre
de
patients
M.J. Zelefsky et al. (4)
561
BR : 33,5
RI : 52
HR : 92
O. Cahlon et al. (5)
478
Z.A. Alicikus et al. (6)
J.M. Martin et al. (7)
K. Takeda et al. (8)
Dose
totale
(Gy)
Recul
(années)
81
8
BR : 85
RI : 76
HR : 72
BR : 66
86,4
5
BR : 98
RI : 85
HR : 70
170
BR : 54
(3 mois)
81
10
BR : 81
RI : 78
HR : 62
259
BR : 13,6
RI : 11
HR : 45,9
79,8
5
BR : 88,4
RI : 76,5
HR 77,9
141
Blocage
androgénique
(%)
RI : 67
HR : 92
80
5
Survie
sans récidive
biochimique (%)
RI : 100,0
HR : 82,2
BR : bas risque ; RI : risque intermédiaire ; HR : haut risque.
Tableau II. Toxicités tardives gastro-intestinales et génito-urinaires après une RCMI.
Références
Nombre
de patients
Recul
(années)
M.J. Zelefsky et al. (4)
561
8
Gr 2 = 1,5
Gr 3 ≤ 1
Gr 4 = 0
Gr 2 = 9
Gr 3 = 3
O. Cahlon et al. (5)
478
53
Gr 2 = 3
Gr 3 < 1
Gr 2 = 13
Gr 3 ≤ 3
I.M. Lips et al. (9)
331
47
Gr 2 = 9
Gr 3 = 1
Gr 2 = 21
Gr 3 = 4
Z.A. Alicikus et al. (6)
170
10
Gr 2 = 2
Gr 3 = 1
Gr 2 = 11
Gr 3 = 5
98
Toxicités tardives Toxicités tardives
gastro-intestinales gastro-urinaires
(%)
(%)
Globalement, avec des suivis allant de 5 à 10 ans, la survie
sans rechute du PSA est de 85 à 100 % pour le groupe
de faible risque, de 76 à 85 % pour les patients de risque
intermédiaire, et de 62 à 82 % pour ceux à haut risque.
En termes de tolérance, la RCMI diminue considérablement le risque de toxicités tardives. Un taux conséquent de 25 % de rectites radiques de grade 2 était
observé après l’administration d’une dose de 78 Gy en
radiothérapie conformationnelle classique selon une
étude de phase III du MD Anderson Cancer Center (17).
En revanche, sur l’ensemble des études publiées sur la
RCMI, les taux de rectite radique de grades 2 et 3 selon
l’échelle du NCI-CTCAE sont respectivement de 2 à 9 %
et de 1 % – une toxicité de grade 3 nécessitant le recours
à une photocoagulation laser ou à une transfusion pour
rectorragie. Aucune étude n’a rapporté de toxicités
gastro-intestinales de grade 4 (tableau II).
Sur le plan de la toxicité urinaire, 9 % des patients ont
décrit une urétrite chronique de grade 2 dans un délai
médian de 14 mois, et 3 %, une sténose urétrale de
grade 3 ayant nécessité une dilatation (4). De façon
intéressante, Z.A. Alicikus et al. retrouvent en analyse
multivariée une corrélation entre l’intensité des toxicités
aiguës et la fréquence de survenue d’une toxicité
tardive : une toxicité aiguë de grade 2 est prédictive
du développement d’une toxicité tardive de grade
supérieur ou égal à 2.
Essais d’hypofractionnement en RCMI
La plupart des essais cliniques proposant des schémas
de fractionnement altérés suggèrent que le ratio α/β du
cancer prostatique est d’environ 1,5 Gy, ce qui reflète une
forte sensibilité à la dose par fraction de la prostate (10).
Cette valeur est inférieure à celle décrite pour la toxicité
tardive des organes adjacents, tels que le rectum ou
la vessie. Cela implique, du moins en théorie, que les
schémas hypofractionnés présentent un avantage radiobiologique pouvant accroître le ratio thérapeutique. Par
ailleurs, sur le plan économique, l’hypofractionnement
permet une réduction de la durée totale de traitement,
avec des étalements de 4 à 5 semaines versus 8 semaines
en fractionnement classique de 2 Gy.
Plusieurs essais randomisés sont actuellement en
cours pour valider l’équivalence, voire la supériorité
thérapeutique, des schémas hypofractionnés en RCMI.
Dans les premiers résultats publiés, la tolérance aiguë
semble tout à fait superposable à celle des schémas
normofractionnés. Le tableau III présente les plus
récentes publications des essais de phase II-III de ces
nouveaux schémas hypofractionnés en RCMI.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
Avancées technologiques et nouveaux fractionnements
L’analyse intermédiaire de l’essai anglais CHHiP, de
D. Dearnaley et al., ne montre aucune différence significative en termes de toxicités aiguës entre les bras
expérimentaux hypofractionnés et le bras standard.
Les taux d'effets tardifs à 2 ans, cotés selon l’échelle
du RTOG, sont également très rassurants, puisque le
taux de toxicités digestives tardives est de 3,6 % dans
le groupe traité à 60 Gy (3 Gy/fraction ; 4 semaines),
de 1,4 % dans le groupe traité à 57 Gy (3 Gy/fraction ;
3,8 semaines) et de 4,3 % dans le groupe en fractionnement classique (2 Gy/fraction ; 7,4 semaines) [11].
La phase III randomisée de S. Arcangeli et al. (12) a
actualisé en 2012 les résultats de survie sans progression
biologique et sans récidive locale avec un recul de
5 ans chez 168 patients classés à haut risque, ce qui
confirme l’équivalence thérapeutique des 2 types de
fractionnement de 80 Gy en 8 semaines et de 62 Gy
en 5 semaines. Cependant, il est retrouvé une petite
augmentation non significative de la survie sans rechute
biologique dans le bras hypofractionné, sans différence
en termes de récidive locale ou métastatique.
En conclusion, la radiothérapie hypofractionnée en
RCMI est une option thérapeutique pour les patients
présentant un cancer prostatique localisé, avec des
tolérances aiguës et tardives comparables à celles
des schémas en fractionnement classique ; il faudra
attendre les résultats de futurs essais de phase III pour
en confirmer le bénéfice thérapeutique éventuel.
Développement de la radiothérapie
en conditions stéréotaxiques
La radiothérapie en conditions stéréotaxiques est en
pleine expansion pour l’irradiation des cancers de la
prostate à risque faible ou intermédiaire. Les schémas
de fractionnement sont typiquement de 5 fractions
de 7 à 10 Gy, tirant avantage du ratio α/β bas du cancer
de la prostate. Les critères d’inclusion retenus dans
les essais de phase II sont les stades T1c–T2a, un PSA
inférieur ou égal à 10, un score de Gleason de 6 ou 7,
et un score IPPS bas inférieur à 20. Dans l’étude de
phase II publiée en 2009 par C.R. King et al. et actualisée en 2011, utilisant la technologie CyberKnife® (15),
la dose totale est de 36,25 Gy en 5 fractions de 7,25 Gy
sur 5 jours consécutifs. Une étude similaire de A.J. Katz
et al. (16) a comparé 2 doses d’irradiation de 35 et de
36,25 Gy, cherchant à mettre en évidence un effetdose. Aucune différence significative n’a été observée
entre les 2 groupes. Dans toutes les études, les profils
de toxicités aiguës et tardives sont excellents, comparables à ceux observés en RCMI (de l’ordre de 5 % de
Tableau III. Essais d’hypofractionnement hautes doses en RCMI.
Références
Nombre
de
patients
Dose totale/
fractionnement/
étalement
Toxicités tardives Contrôle
(%)
biochimique
(%)
D. Dearnaley et al.
(11)
457
Phase III
Bras 1 : 74 Gy/37 fr/
7,4 sem.
Bras 2 : 60 Gy/20 fr/
4 sem.
Bras 3 : 57 Gy/19 fr/
3,8 sem.
À 2 ans
Bras 1 GI = 4,3
Bras 2 = 3,6
Bras 3 = 1,4
S. Arcangeli et al.
(12)
168
Phase III ;
patients à haut risque
80 Gy/40 fr/8 sem.
62 Gy/20 fr/5 sem.
À 3 ans
GI grade 2 = 17
GU grade 2 = 14
À 6 ans
80
V. Fonteyne et al.
(13)
113
Phase II
56 Gy/16 fr/4 sem.
À 3 ans
GI ≥ grade 2 = 8
GU ≥ grade 2 =13
À 3 ans
94
P.A. Kupelian et al.
(14)
770
Phase II
70 Gy/28 fr/5,5 sem.
À 5 ans
GI grade 2 = 4,5
GU grade 2 = 5,2
À 5 ans
BR 95
RI 85
HR 68
Fr : fraction ; GI : toxicités gastro-intestinales ; GU : toxicités gastro-urinaires.
toxicité urinaire de grade 3). Le contrôle biochimique
rapporté est de 97,5 % à 4 ans pour A.J. Katz et al., et
de 93 % à 5 ans pour C.R. King et al.
De nombreuses publications additionnelles avec des
durées de suivi variables et des catégories de risque
plus élevées confortent la tolérance et l’efficacité de
l’irradiation stéréotaxique. Si la place de la radiothérapie
en conditions stéréotaxiques des cancers de la prostate
reste pour l’instant minoritaire en France, elle devrait
augmenter rapidement avec l’implémentation d’accélérateurs dédiés à cette technique.
Conclusion
L’avènement de la RCMI a permis une escalade de
dose jusqu’à 80 Gy et plus dans l’irradiation des
cancers prostatiques, améliorant le contrôle local
tout en diminuant les toxicités rectales tardives. La
précision accrue de la RCMI est fondée sur l’imagerie
embarquée 3D, qui permet le contrôle quotidien de la
position du volume cible prostatique grâce aux repères
fiduciaires implantés en intraprostatique. Les nouveaux
schémas d’hypofractionnement délivrant des doses
supérieures ou égales à 3 Gy en RCMI ont déjà montré
des profils de tolérance acceptables et une efficacité
satisfaisante. Les futurs essais de phase III, notamment
de radiothérapie en conditions stéréotaxiques,
devraient confirmer ces résultats prometteurs. ■
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
Références
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Radiothérapie du cancer
de la prostate localisé
dossier
thématique
Références
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Au sommaire du prochain numéro
Dossier thématique :
Radiothérapie dans le cancer de la prostate
Deuxième partie
Coordonné par Philippe Beuzeboc
» Grains d’or intraprostatiques, une aide à la radiothérapie du cancer de la prostate
D. Pontvert
» Curiethérapie - J.M. Hannoun-Levi
» Thérapeutiques focales en traitement de rattrapage des cancers de la prostate
traités par radio- ou curiethérapie - A. Gelet
» Conduite à tenir en postopératoire en cas d’atteinte des berges et de la capsule
S. Supiot
» Prise en charge d’une récidive locale après chirurgie
A. Tolédano
» Parution en décembre
100
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012