Les progrès en pharmaco-génomique : qu’apporte la connaissance des polymorphismes ?

Mise
au
point
Les progrès en pharmaco-génomique :
qu’apporte la connaissance
des polymorphismes ?
Progress in pharmacogenomics: what about polymorphisms?
J.M. Antoine*
» La
pharmacogénomique consiste à étudier l’effet des
polymorphismes génétiques sur la sensibilité individuelle aux
traitements et leurs éventuels effets indésirables.
Pharmacogenomics is the study of the effects of genetic
polymorphisms on individual sensitivity to various treatments
and to their possible adverse effects.
» Dans le domaine de la stimulation ovarienne, l’objectif est de
In the field of ovarian stimulation, the goal is to arrive at a
better-adjusted personalised initial dose of FSH based on
the specific needs of the patient, so as to avoid insufficient
ovarian response and ovarian hyperstimulation syndrome.
mieux individualiser la dose initiale de FSH en fonction des
besoins spécifiques de la patiente de façon à éviter une réponse
ovarienne insuffisante et un syndrome d’hyperstimulation
ovarienne.
Data on the gene of the FSH receptor, found in chromosome
2, suggest reduced sensitivity to FHS in vivo for the variant
Ser680, that can be corrected by increasing the dose of
exogenous FSH. However, Asn680 homozygotic women have
a greater risk of severe ovarian hyperstimulation.
chromosome 2, suggèrent une sensibilité réduite à la FSH in vivo
pour le variant Ser680, pouvant être corrigée par l’augmentation
de la dose de FSH exogène. En revanche, les femmes homozygotes
pour Asn680 sont plus à risque d’hyperstimulation ovarienne
sévère.
» On peut envisager, à terme, que cette approche fera partie
du bilan précédant la stimulation ovarienne, mais des études
complémentaires sont nécessaires pour mieux évaluer le poids
spécifique des différents paramètres : âge, réserve ovarienne, indice
de masse corporelle, taux plasmatiques d’androgènes et d’insuline,
polymorphismes des récepteurs de FSH, AMH, estradiol, variants
de LH, BMP 15 et AMH.
Highlights
P o i nt s f o rt s
» Les données sur le gène du récepteur de la FSH, situé sur le
Mots-clés : Pharmacogénomique – FSH – Récepteur de la FSH –
Stimulation ovarienne
Définitions
✓ Mutations (inhibitrices/activatrices), délétions,
translocations : modifications majeures de la séquence
d’ADN, rares et à l’origine de variations importantes
du phénotype.
✓ Polymorphismes : variants physiologiques du génotype, fréquents dans la population générale.
Eventually, this approach might be included in the exams
that precede ovarian stimulation, but additional studies
are necessary to better evaluate the specific role of each
parameter: age, ovarian reserve, body mass index, plasma
levels of insulin and androgens, as well as polymorphism of
FSH, AMH, estradiol, LH, BMP 15 and AMH variant receptors.
Keywords: Pharmacogenomics – FSH – FSH receptor –
Ovarian stimulation
✓ SNP (single nucleotide polymorphism) : changement
d’une seule base présent dans au moins 1 % de la
population.
✓ Pharmacogénomique : étude de l’effet des polymorphismes sur la sensibilité individuelle aux traitements et
leurs effets indésirables, dans le but de mieux adapter
la dose administrée à chaque personne en fonction de
ses caractéristiques génétiques propres.
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 10 - décembre 2013
© La Lettre
du Gynécologue
2010;355:29-31.
* Université Pierre-et-Marie
Curie (Paris-VI)
et hôpital Tenon, Paris.
345
Mise
Quiz
I. Qu'est-ce que le
polymorphisme
d’un gène ?
➊ L’expression variable
d’un gène sous l’influence
de modulateurs
épigénétiques.
➋ Des variants
physiologiques
du génotype fréquents
dans la population
générale.
➌ L’expression
phénotypique variable
d’un gène au sein
d’une fratrie.
➍ Des variations de la
structure d’un gène d’une
population à l’autre sans
conséquences connues.
II. Le polymorphisme
Asn/Asn 680 du gène
du récepteur de la FSH :
➊ n’a pas de conséquence
connue ;
➋ expose à un risque
de réponse ovarienne
insuffisante ;
➌ expose à un
risque de syndrome
d’hyperstimulation
ovarienne plus sévère ;
➍ nécessite d’introduire
précocement de la LH
au cours de la stimulation
ovarienne.
Réponses : I : 2 ; II : 3.
346
au
point
Gène du récepteur de la FSH (FSHR)
Situé sur le chromosome 2 p21-p16, le récepteur de la
follicle-stimulating hormone (FSH) comprend 10 exons
et 9 introns :
✓ Les 9 premiers exons codent pour le domaine extracellulaire du récepteur.
✓ L’exon 10 code pour l’extrémité C terminale du
domaine extracellulaire et pour les domaines transmembranaire et intracellulaire de FSHR. Il est donc
fondamental pour la transduction du signal mais non
nécessaire à la liaison du ligand.
Le FSHR est situé, chez la femme, exclusivement à la
surface des cellules de la granulosa. Il appartient à la
famille des récepteurs couplés à la protéine G et constitué de 678 acides aminés, groupés en un domaine
extracellulaire N terminal (349 acides aminés formant
une poche en fer à cheval : la spécificité de liaison de
la FSH repose sur des acides aminés des sous-unités α
et β). Elle entraîne des changements de conformation
de la FSH et une activation de la protéine kinase A (PKA),
principal signal de la transduction ; en 7 domaines
transmembranaires, composés de 264 acides aminés ;
en 1 domaine intracellulaire C terminal constitué de
65 acides aminés, à l’origine de la transduction du signal
induit par la fixation de la FSH à son récepteur. La FSH
est constituée de deux sous-unités α et β. Par activation de FSHR des cellules de la granulosa de l’ovaire,
elle stimule la croissance des follicules antraux et la
synthèse de l’aromatase indispensable à la production
d’estradiol.
Les mutations inactivatrices du gène FSHR sont
rares. Décrites initialement en Finlande (1), elles
entraînent dans la forme complète une insuffisance
ovarienne majeure avec retard pubertaire, aménorrhée primaire, estradiol plasmatique bas et FSH très
élevée, arrêt du développement folliculaire au stade
primordial. Des résistances partielles se traduisent
par une puberté normale et aménorrhée secondaire
avec des follicules antraux jusqu’à 5 mm. D’autres
mutations de FSHR entraînent la perte de spécificité
de liaison pour la FSH et un syndrome d’hyperstimulation ovarienne familial spontané induit par
hCG (2-4).
✓ Environ 1 800 polymorphismes ont été mis en évidence par séquençage du gène, mais la plupart sont
situés sur un intron et 8 seulement sur un exon (codant
pour les protéines), dont 7 sur l’exon 10 en position
307, 329, 449, 524, 567, 665 et 680 et 6 associés à des
substitutions d’acides aminés.
Les polymorphismes les plus fréquents concernent
les nucléotides 919 et 2039 de l’exon 10, qui cor-
respondent aux acides aminés 307 et 680 de la protéine mature : Ala307Thr (alanine ou tréonine) et
Ser680Asn (sérine ou asparagine) dont la fréquence
et la distribution ethnique ont été bien caractérisées : les combinaisons Ala307-Ser608 (AS) et Thr307Asn680 (TN) sont les plus fréquentes, représentant
environ 40 % de tous les allèles du FSHR au niveau
mondial.
Le polymorphisme du codon 680 a fait l’objet de la
majorité des études en ce qui concerne l’impact sur la
fonction ovarienne :
✓ Au cours du cycle menstruel normal, l’allèle Ser/
Ser 680 est significativement plus fréquent chez les
femmes avec FSH élevée par rapport aux femmes
avec FSH normale, suggérant une sensibilité à la FSH
réduite (5).
✓ En revanche, il n’apparaît pas d’association entre le
polymorphisme du FSHR et une insuffisance ovarienne
prématurée (6).
✓ En cycle stimulé, la quantité de FSH nécessaire
pour obtenir le même pic d’estradiol est significativement plus faible chez les femmes homozygotes
pour le variant Asn680 par rapport aux femmes
homozygotes Ser680 ou hétérozygotes, suggérant
une plus faible sensibilité à la FSH in vivo pour le
variant Ser680 (7). La réponse plus faible chez les
homozygotes Ser680 est corrigée par l’augmentation
de la dose de FSH (8).
✓ En FIV, pour certains, le génotype du codon 680
influe significativement sur les nombres de follicules
et d’ovocytes (9) ; le taux de grossesses cliniques est
significativement plus élevé chez les homozygotes
pour Asn680 (10) ou à l’inverse pour Ser680 (11).
Des études sur des effectifs plus importants sont
nécessaires pour tirer des conclusions à ce sujet ; le
syndrome d’hyperstimulation ovarienne iatrogène
serait plus sévère chez les femmes Asn/Asn 680 par
sensibilité accrue à la FSH exogène (12). Le polymorphisme en 307 semble également influer sur la
réponse à la stimulation, avec des besoins plus réduits
en FSH exogène, un estradiol plasmatique plus élevé
et davantage de syndrome d’hyperstimulation chez
les patientes Ala307Ala (13). Le polymorphisme, G/A
dans la région 5’ en position -29, a également été
étudié : in vitro, la présence de l’allèle A est associée
à une diminution de l’activité transcriptionnelle du
récepteur par rapport à l’allèle G ; in vivo, les femmes
AA ont un besoin supérieur en FSH, des taux d’estradiol plus bas, des nombres de follicules et d’ovocytes
ponctionnés et des taux de grossesses plus faibles
que les GG, suggérant une plus grande résistance
à la FSH (14).
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n°10 - décembre 2013
Les progrès en pharmaco-génomique : qu’apporte la connaissance des polymorphismes ?
Gène du récepteur de LH
Conclusion
Il est situé à côté du gène de FSHR sur le chromosome 2
et comporte 11 exons. Les mutations hétérozygotes
n’ont pas d’expression phénotypique chez la femme. Les
mutations homozygotes sont associées à une puberté
normale ou subnormale, une aménorrhée primaire ou
secondaire, une FSH normale mais une LH très élevée,
et à l’existence de follicules primordiaux et antraux,
sans corps jaune.
Ces données suggèrent que des variants génomiques
sont susceptibles de modifier la réponse ovarienne à
la FSH exogène, notamment celui du codon 680 du
gène du récepteur de la FSH, dont la détermination
fera probablement partie à terme du bilan requis avant
stimulation ovarienne. Le but ultime est d’individualiser chaque protocole thérapeutique en fonction
des besoins spécifiques de la patiente et d’éviter les
réponses ovariennes insuffisantes et les hyperstimulations iatrogènes. À l’évidence, cette approche ne peut
se limiter à la détermination d’un génotype isolé. Des
études prospectives complémentaires en cours permettront de mieux évaluer le poids spécifique de chaque
paramètre potentiel : âge, réserve ovarienne, indice
de masse corporelle, androgènes, insuline, polymorphismes des récepteurs de FSH, AMH, estradiol, variants
de LH, BMP 15 et AMH.
■
Gène de la LH
Le variant le plus courant de la LH-β (v-βLH) est retrouvé
plus fréquemment chez les femmes avec résistance à
la rec-FSH exogène (15). Autres variants à l’étude : le
récepteur de l’estradiol (16, 17), l’AMH et son récepteur
(18, 19), GDF9 et BMP 15 (20, 21).
L’auteur déclare ne pas avoir
de liens d’intérêts.
Références
1. Aittomaki K, Lucena JL, Pakarinen P et al. Mutation in the
8. Behre HM, Greb RR, Mempel A et al. Significance of a com-
follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary
hypergonadotropic ovarian failure. Cell 1995;82:959-68.
mon single nucleotide polymorphism in exon 10 of the follicle-stimulating hormone (FSH) receptor gene for the ovarian
response to FSH: a pharmacogenetic approach to controlled ovarian hyperstimulation. Pharmacogenet Genomics
2005;15:451-6.
2. Vasseur C, Rodien P, Beau I et al. A chorionic gonadotropin-sensitive mutation in the follicle-stimulating hormone
receptor as a cause of familial gestational spontaneous ovarian
hyperstimulation syndrome. N Engl J Med 2003;349:753-9.
3. Smits G, Olatunbosun O, Delbaere A, Pierson R, Vassart G,
Costagliola S. Ovarian hyperstimulation syndrome due to a
mutation in the follicle-stimulating hormone receptor. N Engl
J Med 2003;349:760-6.
4. Montanelli L, Delbaeren A, Di Carlo et al. A mutation in
the follicle-stimulating hormone receptor as a cause of familial spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome. J Clin
Endocrinol Metab 2004;89:1255-8.
5. de Koning CH, Benjamins T, Harms P et al. The distribution
of FSH receptor isoforms is related to basal FSH levels in subfertile women with normal menstrual cycles. Hum Reprod
2006;21(2):443-6.
6. Sundblad V, Chiauzzi VA, Escobar ME, Dain L, Charreau
EH. Screening of FSH receptor gene in Argentine women
with premature ovarian failure (POF). Mol Cell Endocrinol
2004;222:53-9.
7. Perez Mayorga M, Gromoll J, Behre HM, Gassner C, Nieschlag
E, Simoni M. Ovarian response to follicle-stimulating hormone
(FSH) stimulation depends on the FSH receptor genotype. J
Clin Endocrinol Metab 2000;85:3365-9.
9. Loutradis D, Patsoula E, Minas V et al. FSH receptor gene
polymorphisms have a role for different ovarian response to
stimulation in patients entering IVF/ICSI-ET programs. J Assist
Reprod Genet 2006;23:177-84.
10. Jun JK, Yoon JS, Ku SY et al. Follicle-stimulating hormone receptor gene polymorphism and ovarian responses
to controlled ovarian hyperstimulation for IVF-ET. J Hum Genet
2006;51:665-70.
11. Klinkert ER, teVelde ER,Weima S et al. FSH receptor genotype
is associated with pregnancy but not with ovarian response
in IVF. Reprod Biomed Online 2006;13:687-95.
12. Daelemans C, Smits G, de Maertelaer V et al. Prediction of
SD. Poor ovarian response to gonadotropin stimulation is
associated with FSH receptor polymorphism. Reprod Biomed
Online 2009;18:509-15.
15. Alviggi C, Clarizia R, Pettersson K et al. Suboptimal response to GnRHa long protocol is associated with a common
LH polymorphism. Reprod Biomed Online 2009;18(1):9-14.
16. Bretherick KL, Hanna CW, Currie LM, Fluker MR, Hammond
GL, Robinson WP. Estrogen receptor alpha gene polymorphisms
are associated with idiopathic premature ovarian failure. Fertil
Steril 2008;89(2):318-24.
17. Ayvaz OU, Ekmekçi A, Baltacı V, Onen HI, Unsal E.
Evaluation of in vitro fertilization parameters and estrogen
receptor alpha gene polymorphisms for women with unexplained infertility. J Assist Reprod Genet 2009;26(9-10):503-10.
18. Kevenaar ME, Themmen AP, Rivadeneira F et al. A polymorphism in the AMH type II receptor gene is associated with
age at menopause in interaction with parity. Hum Reprod
2007;22(9):2382-8.
severity of symptoms in iatrogenic ovarian hyperstimulation
syndrome by follicle-stimulating hormone receptor Ser680Asn
polymorphism. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:6310-5.
19. Rigon C, Andrisani A, Forzan M et al. Association study of
13. Achrekar SK, Modi DN, Desai SK, Mangoli VS, Mangoli
20. Laissue P, Christin-Maitre S, Touraine P et al. Mutations
RV, Mahale SD. Follicle-stimulating hormone receptor polymorphism (Thr307Ala) is associated with variable ovarian
response and ovarian hyperstimulation syndrome in Indian
women. Fertil Steril 2009;91:432-9.
14. Achrekar SK, Modi DN, Desai SK, Mangoli VS, Mahale
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 10 - décembre 2013
AMH and AMHRII polymorphisms with unexplained infertility.
Fertil Steril 2010;94(4):1244-8.
and sequence variants in GDF9 and BMP15 in patients with
premature ovarian failure. Eur J Endocrinol 2006;154(5):739-44.
21. Lakhal B, Laissue P, Braham R et al. A novel BMP15 variant,
potentially affecting the signal peptide, in a familial case of premature ovarian failure. Clin Endocrinol (Oxf ) 2009;71(5):752-3.
347