Traitement du syndrome des ovaires polykystiques

Dossier
Ovaires polykystiques
Traitement du syndrome des ovaires polykystiques
(Sans désir d’enfant et avec désir d’enfant)
Treatment of polycystic ovary syndrome without and with infertility
M. Commenges-Ducos*
points FORTS
▲ Deux traitements du syndrome des ovaires polykystiques s’opposent :
en dehors d’un désir d’enfant, le freinage de l’hyperandrogénie est à
réaliser par des associations estroprogestatives plus ou moins dévirilisantes ; dans l’infertilité, le traitement du trouble ovulatoire commence par la correction de l’hyperinsulinémie et dans l’échec associe
une stimulation de la folliculogenèse.
L
e traitement du syndrome
des ovaires polykystiques, qui
expose la femme à des troubles
cutanés psychologiquement difficiles, à une altération métabolique
et vasculaire générale et à un trouble
de la fertilité par anomalies de la
folliculogenèse, s’aborde de façon
différente selon que la patiente est
ou non en situation de désir d’enfant.
Tableau I. Traitements de l’androgénisation anormale.
Traitement de l’OPK
sans désir d’enfant
5. Traitements dermatologiques
À envisager au long ou très long
cours dans une affection chronique.
Sont ciblés par le traitement l’hyperandrogénie et ses signes cutanés
(tableau I), ainsi que l’insulinorésistance et ses conséquences métaboliques.
Antiandrogènes
– En France et en Europe, la prescription est celle d’acétate de cyprotérone. Cette molécule progestative
* Maternité Pellegrin, CHU de Bordeaux.
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1. Antiandrogènes : acétate de cyprotérone, spironolactone, flutamide
2. Inhibiteurs de la 5-réductase :
finastéride
3. Freinage ovarien : EPS
4. Freinage surrénalien :
dexaméthasone
se lie au récepteur androgénique et
bloque l’action cutanée des androgènes circulants. Ceux d’origine
ovarienne sont, de plus, freinés dans
le protocole antigonadotrope. Ce
protocole associe 50 mg/j, durant
20 jours, d’acétate de cyprotérone et
d’estradiol oral ou percutané ; après
une pause d’une semaine, le traitement est repris de la même façon.
L’utilisation d’estradiol percutané
n’a pas de contre-indication chez
l’obèse/OPK (1). Le freinage de
l’excès d’androgènes est la règle : la
séborrhée et l’acné sont améliorées
dès le troisième mois et l’hirsutisme
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s’améliore à partir du sixième mois,
avec une réduction massive du score
de Ferriman et Gallwey à un an. Ce
traitement peut occasionner des
métrorragies par atrophie endométriale et une diminution de la libido.
Passée la phase de dévirilisation (12 à
36 mois dans les formes intenses),
le freinage ovarien sera assuré, en
relais, par des estroprogestatifs à
progestatifs non androgénisants.
– La prescription de spironolactone
est dominante aux États-Unis, où
l’acétate de cyprotérone n’est pas
commercialisé. Face à cette molécule
sans effet antigonadotrope et tératogène, elle y est associée à celle
d’estroprogestatifs de synthèse
contraceptifs. Une revue Cochrane
(2) consacrée aux spironolactones à
la posologie habituelle de 100 mg/j
retrouve une amélioration supérieure,
avec ce traitement, à celle obtenue par
12,5 mg/j d’acétate de cyprotérone
ou 5 mg/j de finastéride.
– Le finastéride. Inhibiteur de la
5-réductase et donc de la production de dihydrotestostérone.
Tératogène, il doit être associé à une
contraception. L’association à des
estroprogestatifs de synthèse améliore l’efficacité sur l’hirsutisme de
40 à 50 % (3).
– Le flutamide. Cette molécule nonstéroïdienne supprime l’effet des
sécrétions androgéniques surrénalienne et ovarienne, sans effet
antigonadotrope. L’amélioration de
l’hirsutisme est dose-dépendante et
serait comparable à celle obtenue
par 25 mg d’acétate de cyprotérone
(3). Molécule tératogène (féminisation du fœtus masculin), son utilisation nécessite une contraception.
Freinage ovarien
Il peut être assuré par des estroprogestatifs de synthèse, en évitant les
associations à progestatifs androgénisants. On choisit donc, soit ceux
de troisième génération, soit l’acétate de cyprotérone (2 mg). L’amélioration de l’acné est obtenue dans
50 à 70 % des cas à 6 mois ; celle de
l’hirsutisme est plus médiocre, mais
continue de s’améliorer à 2 ans. La
différence de progestatif, acétate
de cyprotérone antiandrogénique
ou désogestrel, serait sans incidence
sur le résultat (4).
teuse d’anomalies de la tolérance
glucidique. La prise de metformine
induit une décroissance des androgènes plasmatiques et une amélioration de l’hirsutisme et des anomalies menstruelles (7).
Au total, dans l’OPK sans désir
d’enfant, le traitement antiandrogénique permet d’obtenir une dévirilisation, ce qui nécessite du temps
(1 à 3 ans). La prescription antigonadotrope permet de gérer parallèlement la demande contraceptive.
Un traitement à visée métabolique,
amaigrissement ou insulinosensibilisateurs, peut conditionner le pronostic général à long terme.
Freinage surrénalien
Il repose sur l’existence, dans 50 à
70 % des cas, d’une production androgénique surrénalienne accrue dans
l’OPK, et consiste à administrer de
la dexaméthasone à la posologie
frénatrice de 0,25 à 0,5 mg/j. La
baisse des androgènes plasmatiques
peut être suivie d’une amélioration
de l’acné, plus rarement et sur le
plus long terme de l’hirsutisme.
Amaigrissement
L’obésité associée à l’OPK peut
résulter de troubles du comportement alimentaire. Selon Cluskey, un
tiers des patientes seraient concernées (5) : manger jusqu’à l’inconfort,
en cachette, la nuit, de façon compulsive. L’amaigrissement est régulièrement décrit comme un facteur
d’amélioration de l’OPK clinique et
biologique. Cet amaigrissement par
diète calorique est d’une efficacité
identique sur les paramètres de
l’OPK à celle de la prise de metformine dans une étude randomisée
contre placebo (6).
Insulinosensibilisateurs
L’indication d’un traitement de
l’insulinorésistance se pose chez la
patiente obèse plus ou moins por-
Traitement de l’OPK
avec désir d’enfant
L’absence de pathogénie claire au
trouble ovulatoire rend compte du
caractère empirique des différentes
thérapeutiques utilisées. Le premier
traitement décrit l’a été par Stein :
“Un petit groupe de femmes aménorrhéiques a bénéficié d’une résection
cunéiforme des ovaires, réalisée dans
un but diagnostique. Cette résection
donna des résultats étonnamment
bons : retour des menstruations, grossesses chez celles qui étaient mariées
et accouchements à terme” (8). Les
traitements ultérieurs ont ciblé successivement, depuis les années 1960,
l’environnement hormonal, supposé
défavorable à la folliculogenèse
(hyperandrogénie, LH, hyperinsulinémie), et le follicule et sa croissance.
Traitement à visée
endocrino-métabolique
La notion d’un lien existant entre
état général et régularité du cycle
menstruel est ancienne. Dans cet
esprit, la correction des anomalies
hormonales associées à l’OPK a été
tentée au fur et à mesure de la mise
en évidence de nouveaux facteurs
supposés pathogéniques (tableau II).
– Amaigrissement. Dans l’étude de
Clarke, la motivation de la patiente
qui accepte la prise en charge médicale de l’équipe (modifications des
habitudes alimentaires, exercice physique régulier, encadrement par un
médecin de la fertilité, un psychiatre,
une diététicienne) semble déterminante sur l’efficacité en termes de
grossesses (9). Un amaigrissement
d’environ 5 % du poids initial permet
d’améliorer le taux d’ovulation.
– Insulinosensibilisateurs. Le freinage de l’hyperinsulinémie peut être
obtenu, dans l’échec de l’amaigrissement, par plusieurs types de molécules, utilisées avec une efficacité
équivalente : diazoxide, metformine,
thiazolidinedione, D-chiro-inositol.
La metformine est actuellement la
plus accessible à la prescription.
D’administration orale, elle est antihyperglycémique, sans provoquer
d’hypoglycémie. Elle améliore la
sensibilité insulinique hépatique et
périphérique.
Son indication dans la prise en
charge de l’OPK anovulatoire reste
mal définie : prescription systématique ou après mise en évidence de
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Tableau II. Traitement de l’anovulation.
Historique des traitements à visée endocrino-métabolique.
• 1950 – Given – restriction alimentaire,
obésité, aménorrhée
• 1982 – Bates – amaigrissement,
décroissance des androgènes
• 1984 – Daly – freinage de l’hyperandrogénie par la dexaméthasone
• 1985 – Fleming – freinage de la LH
par les agonistes de la GnRH
• 1989 – Nestler – freinage de l’hyperinsulinémie par le diazoxide
• 1997 – Velasquez – freinage de
l’hyperinsulinémie par la metformine
• 1999 – Nestler – freinage de l’hyperinsulinémie par le D-chiro-inositol
• 1999, 2002 – les thiazolidinediones.
troglitazone et rosiglitazone
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII), n° 4-5, juillet/octobre 2004
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Ovaires polykystiques
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l’hyperinsulinémie-insulinorésistance, elle-même manquant de certitude diagnostique ? Plusieurs types
d’essais thérapeutiques ont été réalisés, ouverts ou randomisés, sur
des séries de taille réduite, avec
prescription isolée ou associée aux
inducteurs. La compilation récente
de ces études chez l’obèse OPK (10)
permet de formuler quelques conclusions :
– la prise de metformine, 1 500 mg
par jour pendant 3 à 6 mois, restaure
un cycle ovulatoire dans 60 % des cas ;
– le taux de grossesse avec prise de
metformine versus placebo n’atteint
pas la significativité (petit échantillon) ;
– l’association de metformine et de
clomifène après échec de celui-ci
assure 34 % de chances de grossesse ;
– l’association metformine-FSH n’a
été étudiée que sur de petits échantillons ;
– cette molécule semble être un adjuvant thérapeutique dans la FIV/ICSI
pour stérilités masculines, où elle
améliore le taux de succès quand
l’hyperstimulation contrôlée s’adresse
à un contexte féminin d’OPK (27).
La prescription de metformine dans
l’OPK/anovulation prend désormais
la première place dans l’arbre de
décision thérapeutique, mais la metformine n’a l’AMM en France que
pour le traitement du diabète…
Thiazolidinedione et D-chiro-inositol
sont d’autres molécules insulinosensibilisatrices dont l’évaluation
reste à faire dans l’OPK en termes de
taux de grossesse, car les premières
études se sont limitées à l’évaluation
du taux d’ovulation.
– Freinage de l’hyperandrogénie
• Freinage surrénalien : l’association de dexaméthasone peut, selon
les études, améliorer l’efficacité du
clomifène si le taux de SDHA est initialement élevé (11), ou indépendamment du taux initial de SDHA (12).
• Freinage de LH : le risque élevé
de fausses-couches précoces dans
l’OPK, corrélé à un taux élevé de LH,
a incité plusieurs auteurs à freiner
cet excès. Les analogues de la GnRH
ont été prescrits en association
avec les gonadostimulines (13). Leur
administration dans ce contexte de
freinage central assure un recrutement multifolliculaire assorti de son
risque d’hyperstimulation endocrine
et exocrine et le taux de grossesse
est faible.
Stimulations ovariennes
– Le clomifène. C’est une molécule
de la classe des modulateurs des
récepteurs estrogéniques (SERM),
au mode d’action mal connu dans
l’induction de l’ovulation. Les effets
décrits dans l’OPK sont : une élévation transitoire de FSH et de LH
(14), une décroissance de l’IGF1
plasmatique indépendante de l’obésité et une élévation de la SHBG
(15). Il n’existe pas d’élément prédictif clair de la réponse ovulatoire à
la prescription. Le traitement associe le clomifène de stimulation de
croissance folliculaire et la gonadotrophine chorionique, qui induit la
ponte ovulaire.
• Traitement initial : 50 à 100 mg
par jour/5 jours, de J2 à J6… de J5
à J9. Gonadotrophine chorionique
injectée empiriquement une semaine
après la fin du clomifène.
• En cas d’échec : augmentation de
posologie : maximum 200 mg/jour,
10 jours.
• Efficacité observée : cycles ovulatoires 70 à 85 % ; grossesse débutante 40 à 50 % ; fausses couches
spontanées 23 à 40 % (16). L’efficacité du traitement peut se prolonger
sur les deux cycles qui suivent l’arrêt
de la prescription (17).
• La résistance au clomifène se définit
comme l’absence d’ovulation pour
des posologies de 100 à 200 mg par
jour pendant 5 jours. L’amélioration
de l’efficacité peut être obtenue par
modification du terrain endocrinien.
• L’échec du clomifène en termes de
grossesse se définit comme l’absence
de gestation après 4 à 6 cycles supposés ovulatoires (16). L’évaluation
de cet échec recherche une anomalie
au test postcoïtal, un syndrome du
follicule non rompu, une conduite
d’évitement dans la sexualité, un
autre facteur d’infertilité.
– Les gonadostimulines. C’est dans
l’échec du clomifène que se fait le
recours aux gonadostimulines, qui
représentent un risque d’hyperstimulation endocrine et exocrine. La
prescription de FSH n’est plus celle
des protocoles dits conventionnels
(150 UI par jour contrôlées à 4 ou
5 jours), mais celle des protocoles
“basses posologies” par opposition aux précédents : 75 UI par jour
contrôlées à 7 ou 10 jours (18, 19).
Cette modification d’administration
de la FSH tente de se rapprocher du
profil de sécrétion physiologique et
intègre les caractéristiques pharmacologiques de ces produits, morphostimulants, avec des effets observables sur la croissance folliculaire
4 jours après leur administration.
Ces protocoles basses posologies
réduisent le taux d’hyperstimulation
et de grossesses multiples. L’efficacité attendue est de 70 % de cycles
ovulatoires, dont 77 % sont monofolliculaires, 48 % de grossesses, dont
6 % sont multiples (19). Le taux de
succès est abaissé par un index de
Tableau III. Traitement de l’anovulation. Historique des traitements à visée folliculaire.
• 1935 – Stein – Résection cunéiforme
• 1958-1963 – Induction chimique
1958 – Gemzell – FSH extractive
1961 – Greenblatt – Clomifène
1963
– Crooke – HMG et OPK. Risque d’hyperstimulation
•
Années
1970. HMG protocole conventionnel
•
• 1984 – Gjonnaess. Électrocoagulation de l’ovaire
• Fin années 1980. FSH urinaire hautement purifiée/basses posologies
• 1997 – FSH Recombinante
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Tableau IV. Arbre de décision thérapeutique OPK/anovulation.
L’insulinorésistance
• amaigrissement de l’obèse
• insulinosensibilisateurs : 4 à 6 mois
Citrate de clomifène + HCG
• seul ou en association avec insulinosensibilisateurs si le clomide a échoué
seul
80 % ovulation 50 % grossesse
pas de grossesse = réévaluation
cervicale, pelvienne, masculine
20 % anovulation : étape III
La troisième étape est affaire
d’opportunité
Selon indication de cœlioscopie…
Contraintes du traitement par FSH
recombinante (Rec)
– FSH Rec, basses posologies :
4 à 6 cycles
– Électrocoagulation ± reprise
des inducteurs
masse corporelle (IMC) supérieur à
25. Un schéma step down tente de
reproduire la baisse physiologique
de FSH de fin de phase folliculaire
(20). Son efficacité n’est pas évaluable sur une petite série.
Multiperforation ovarienne
La résection cunéiforme par laparotomie a longtemps été le seul traitement de l’anovulation. Ce geste,
pourvoyeur de syndrome adhérentiel et d’ovaires inclus, a été abandonné. La résistance aux inducteurs
chimiques, leurs difficultés de maniement et les modifications techniques
de l’abord chirurgical ovarien ont
redonné une place à cette technique
sous l’impulsion de Gjonnaess (21).
– La multiperforation ovarienne
par blessure thermique peut être réalisée par l’utilisation de courants
mono- ou bipolaires ou par différents
types de laser, avec une efficacité
identique. La littérature décrit environ
70 % de taux cumulé de grossesse, à
2 ans, pour des essais non randomisés dont les critères d’inclusion sont
variables et le plus souvent comme
traitement de première intention. Les
facteurs qui conditionnent le résultat
sont la durée de l’infertilité (plus elle
est longue, moins le traitement est
efficace) et l’existence d’une forme
à LH haute (les taux supérieurs à
10 UI/l ont les meilleurs résultats)
(22). L’obésité peut avoir un effet
délétère (21).
– Ce traitement a sa place dans la
résistance au clomifène et dans le
maniement à risque de l’hyperstimulation des gonadostimulines. Le choix
entre multiperforation ovarienne et
stimulation par FSH recombinante
(FSH rec) peut être affaire d’opportunité (la cœlioscopie peut être indiquée par ailleurs et être l’occasion
d’un geste sur l’ovaire). Une étude
récente, randomisée utilisant électrorésection versus FSH Rec, a montré
que l’efficacité à un an des deux
méthodes est identique quand, à
6 mois sans grossesse dans le groupe
électrocoagulation, le clomifène est
réintroduit (67 % de grossesses évolutives). Sous FSH Rec apparaît un
risque plus élevé de grossesses multiples (10 %) (23).
– Au-delà de l’effet immédiat, l’amélioration de la régularité du cycle se
maintient à 9 ans de suivi, tandis que
les modifications des signes cutanés
d’hyperandrogénie sont discrètes. À
long terme, il n’y a pas de risque de
ménopause précoce (24).
Fécondation in vitro
et hyperstimulation contrôlée
Le recours à la fécondation in vitro
peut se faire dans deux circonstances.
– FIV/ICSI indiquée pour stérilité
masculine ou féminine pelvienne
associée au trouble ovulatoire de
l’OPK. La prescription d’insulinosensibilisateurs améliorerait le résultat final (27).
– La FIV, traitement empirique du
dernier recours en cas d’échec de
l’induction de l’ovulation, est difficile à refuser. L’hyperstimulation
contrôlée réalisée n’y restaure pas
toujours une folliculogenèse et une
maturation ovocytaire normales : le
nombre d’ovocytes recueillis est en
général plus élevé que dans le groupe
contrôle et le taux de fertilisation
plus bas en raison d’ovocytes immatures (25). Le taux bas de fertilisation, par altération de la qualité ovocytaire, a été rapporté à l’obésité avec
hyperinsulinémie-insulinorésistance
(26) sur une petite série.
– Cette hyperstimulation nécessaire
à la FIV peut ne pas être contrôlable ;
la marge du “trop au trop peu” est
trop étroite dans la posologie des
gonadostimulines, et l’hyperstimulation iatrogène toujours une menace.
Dans ce contexte, la pratique de la
maturation in vitro a pris sa place,
mais reste encore à évaluer, tant du
point de vue de son efficacité que de
la qualité du conceptus obtenu (28).
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Au total, dans l’OPK avec désir
d’enfant, l’amaigrissement ou la
prescription d’insulinosensibilisateurs est le premier geste thérapeutique ; l’administration de clomifène
vient secondairement, seule ou associée aux insulinosensibilisateurs.
Dans l’échec (résistance au clomifène en termes d’ovulation), le choix
est possible entre stimulation folliculaire par FSH Rec ou stratégie de
multiperforation ovarienne, et il peut
s’agir d’une affaire d’opportunité.
L’indication d’une fécondation in
vitro ou d’une micro-injection dépend
de facteurs associés d’infertilité. La
pratique de la maturation in vitro
reste du domaine de la recherche et
sa faisabilité dépendra des conclusions concernant la qualité du
conceptus.
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