DOSSIER Contraception hormonale, cancer du sein et âge Hormonal contraception, breast cancer and age C. Jamin* I l existe incontestablement une augmentation de la prévalence du cancer du sein dans le monde, qu’il s’agisse des pays développés ou en voie de développement. Cette augmentation touche indifféremment toutes les tranches d’âge. Il est non moins incontestable que les estrogènes et les progestatifs jouent un rôle dans l’apparition et/ou le développement de ce cancer. Depuis des décennies, les chercheurs mais aussi “Monsieur et Madame Tout-le-monde” concluent par syllogisme que ces hormones sont en partie au moins, d’une façon ou d’une autre, responsables de cette augmentation. La contraception orale estroprogestative est de ce fait régulièrement mise en cause par certains chercheurs ou par les ennemis de leur utilisation, quelle que soit la cause de leur animosité à son égard. Pour ce qui est de la contraception hormonale en générale, il n’existe pas d’étude randomisée versus placebo pour attester de ce lien entre cancer et contraception hormonale. Cela tient à plusieurs évidences : – l’utilisation d’un placebo dans le cadre de la contraception n’est pas envisageable sur de longues périodes ; – la prévalence du cancer du sein est si faible aux âges d’utilisation de la contraception que des cohortes de plusieurs millions de femmes seraient nécessaires ; – le temps qui sépare les premières mutations cellulaires conduisant à l’apparition clinique ou radiologique du cancer s’étend sur des décennies, ce qui n’est pas compatible avec un essai d’intervention ; – personne n’a osé, dans un essai randomisé, donner une contraception hormonale à des femmes ayant eu un cancer du sein. Ne restent donc que les études d’observation rétrospectives ou de cohorte. Mais là encore les difficultés méthodologiques sont légion. On peut citer pèle-mêle: – la faible prévalence du cancer du sein à l’âge de la contraception ; – la durée d’observation nécessaire ; – la non-hormonodépendance des cancers de la femme jeune ; – l’utilisation si large de la contraception qu’il est difficile de trouver des témoins ne l’ayant jamais utilisée ; - les différences multiples de mode de vie entre les utilisatrices et les non-utilisatrices ; – l’âge de la première grossesse, facteur de risque confirmé du cancer du sein qui est modifié de fait par la durée de la contraception hormonale ; – le nombre de grossesses et d’IVG dans le groupe sans contraceptif ; – l’hétérogénéité des populations entre les pays et même les régions d’un même pays ; – les prises de contraceptifs ne sont pas constantes dans le groupe traité, s’étendant parfois sur quelques mois mais aussi sur plusieurs dizaines d’années ; – le type de contraception change avec l’évolution de la pharmacopée et n’est pas constant chez une même femme ; – les biais de mémorisation ; – les biais de dépistage, les femmes sous contraception sont mieux suivies que les autres ; – l’âge d’observation du risque de cancer (par exemple avant ou après la ménopause) et l’âge d’utilisation de la contraception orale estroprogestative (COP)... Les résultats de ces études sont extrêmement discordants et manquent souvent de puissance. Pour pallier ce manque de puissance, on a fait appel aux métaanalyses qui, en augmentant le nombre de cas, augmentent la puissance statistique mais pas la signification du résultat, car elles ne résolvent en rien les problèmes méthodologiques. L’hétérogénéité des résultats rend leur interprétation très hasardeuse, pour ne pas dire plus. La plus connue est celle du Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC) publiée dans le Lancet en 1996 (1). Il s’agit de la compilation de 54 études épidémiologiques incluant *169, bd Haussmann, 75008 Paris. La Lettre du Gynécologue • n° 338-339 - janvier-février 2009 | 25 LG-JANV09bon.indd 25 9/02/09 17:05:01 DOSSIER Problèmes d’âge en gynécologie Références bibliographiques 1. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;347:1713-27. 2. Lé MG. Pilule et cancer du sein : revue de la méthodologie des enquêtes épidémiologiques et discussion sur quelques publications récentes. Fertil Contracep Sex 1990;18:399-406. 3. Kaunitz AM. Hormonal contraception in women of older reproductive age. New Engl J Med 2008;358:1262-70. 4. Harlap S. Oral contraceptives and breast cancer. Cause and effect ?J Reprod Med 1991;36:374-95. 5. Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Eng J Med 2002;346:202532. 6. Hankinson SE, Coldittz GA, Manson JE et al. A prospective study of oral contraceptive use and risk of breast cancer (Nurses’ Health Study, United States). Cancer Causes Control 1997;8:62-72. 7. Kumle M, Weiderpass E, Braaten T, Persson I, Adami HO, Lund E. Use of oral contraceptives and breast cancer risk: the Norwegian-Swedish Women’s Lifestyle and Health Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:1375-81. 8. Hannaford PC, Selvaraj S, Elliott AM, Angus V, Iversen L, Lee AJ. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner’s oral contraception study. BMJ 2007;335:651. 53 297 cas de cancer du sein et 100 239 témoins, qui correspondaient à l’époque à 90 % des données publiées. Les femmes en cours de contraception ont un risque relatif (RR) de cancer du sein légèrement augmenté (1,24 ; p = 0,00001), celui-ci reste élevé (1,16 ; p = 0,00001) lorsque la contraception est interrompue depuis 1 à 4 ans puis passe à 1,07 pour un arrêt depuis 5 à 9 ans (p = 0,009) puis à 1,01 (NS) pour un arrêt plus long. Le pronostic du cancer du sein est meilleur lorsque les femmes sont sous COP lors du diagnostic. La dose de la COP n’avait pas d’influence. Ce résultat ne permet pas de conclure entre absence de surrisque un effet de dépistage ou un effet de promotion tant les biais sont nombreux et le résultat peu élevé. Un effet d’initiation dans la population générale pouvant être écarté du fait du retour du RR à la normale sur un temps court (pour l’histoire naturelle du cancer du sein). Depuis cette publication, de nombreuses autres études ont été publiées avec des résultats toujours aussi discordants et le plus souvent très rassurants. Mais si le risque ne semble pas augmenté dans la population générale, peut-il l’être dans certains sous-groupes ? Sur le plan statistique, plus le nombre de sous-groupes étudiés est grand plus les chances de trouver un résultat significatif augmente (2). Ainsi, les sous-groupes dans lesquels un résultat significatif a été trouvé varient d’une étude à l’autre. Parfois, le résultat est significatif en fonction de la dose, la durée, l’âge d’utilisation, avant la première grossesse, il l’est aussi lorsqu’il existe des antécédents familiaux, une mutation BRCA1 ou 2, une mastopathie bénigne et chez les nullipares… À force de multiplier les sous-groupes, on finit toujours par en trouver un significatif ! Le problème est qu’il ne s’agit jamais du même d’une étude à l’autre ! On peut même associer les facteurs afin d’augmenter les chances de découvrir un résultat significatif, comme par exemple les femmes de moins de 20 ans ayant une mutation et suivant l’année de naissance. Deux sous-groupes semblent cependant plus intéressants. Les femmes très jeunes, si l’on pense à un effet initiateur, puisque l’on connaît la sensibilité particulière du sein aux carcinogènes en péripubertaire, et les femmes âgées de plus de 40 ans en périménopause puisque le risque spontané augmente avec l’âge ainsi que l’hormonosensibilité, si l’on pense à un effet promoteur. Pour ce qui est des femmes jeunes, la première difficulté est de trouver une définition de femme jeune : est-ce jeune en général (avant 20 ans), péripubertaire (période à risque d’induction) moins de 20, 30, ou 40 ans ou jeune pour avoir un cancer du sein ? Est-ce avant une première grossesse menée à terme, sachant qu’aujourd’hui ces femmes ne sont plus très jeunes (30 ans) ? De plus, si l’on doit envisager une facilitation de l’induction, il faut évaluer le risque chez les femmes de 40 ans et plus du fait du délai nécessaire à la visibilité du risque induit. Les résultats sont là encore très discordants : lorsque les femmes utilisent une contraception à un jeune âge, par exemple moins de 20 ans, le risque est parfois augmenté en cours de prise uniquement, pas à distance, donc lorsque le cancer est très rare ! Ainsi, ce n’est pas une induction qui serait mise en évidence mais une promotion sur un terrain où l’incidence spontanée est très basse. Si l’on tient compte de l’incidence spontanée du cancer à cet âge et du RR trouvé dans les études où le résultat est significatif, le surrisque serait de 1 cas par million d’utilisatrices (calcul personnel), mise en évidence incompatible avec les approximations méthodologiques citées ci-dessus. De plus, aucune étude n’est disponible pour les femmes péripubertaires, période de fragilité mammaire vis-à-vis des oncogènes. On compte 1 300 interruptions volontaires de grossesses (IVG) en France par an chez les très jeunes filles (moins de 17 ans). Quel serait, dans cette population, le rapport bénéfice-risque en général et sur le cancer du sein ? Devant cette question, peut-être faudrait-il réserver l’usage de la contraception hormonale à cette période à une nécessité contraceptive, sachant que le problème d’acquisition du pic de masse osseuse vient alourdir l’interrogation. Ainsi aujourd’hui, l’augmentation des découvertes de cancer du sein chez les femmes jeunes est loin d’être prouvée et si elle a lieu, elle ne touche que les traitements en cours, ce qui donne une incidence très faible et évoque un effet de promotion dans une population où le risque spontané est exceptionnel. La seconde tranche d’âge où il est légitime de regarder d’encore plus près est la population des femmes de plus de 40 ans (3). En effet, si la contraception hormonale a une action de promotion, l’augmentation de l’incidence se fera d’autant plus sentir que le risque spontané est plus élevé et que les tumeurs sont plus hormonosensibles. C’est dans la population des femmes sous contraception hormonale après 40 ans que cette situation (augmentation du risque spontané et de l’hormonosensibilité) est la moins rare, sachant que l’hormonosensibilité à cet âge est loin d’être la règle. Les résultats des études dans la tranche d’âge supérieure à 40 ans sont une fois de plus discordants (0,9 pour la CASH study), et même un risque qui décroît pour devenir significatif à la baisse pour les longues utilisations. Cela peut être lié à un effet de recrutement des cas antérieurs entraînant une diminution du risque ultérieur. Cinq autres études constatent ce même 26 | La Lettre du Gynécologue • n° 338-339 - janvier-février 2009 LG-JANV09bon.indd 26 9/02/09 17:05:01 DOSSIER phénomène (4). Deux autres études montrent une décroissance avec la durée non pas d’utilisation mais celle qui sépare la première prise évoquant le même phénomène. La métaanalyse du Lancet ne trouve pas de tendance à l’augmentation du risque avec l’augmentation de l’âge. Marchbanks (5) n’indique pas non plus d’effet délétère de l’âge d’utilisation, de même dans la Nurses’ Health study (6) et la CARE study, pour les femmes qui ont commencé la contraception après 40 ans. Parmi les études récentes, seule celle de cohorte suédoise et norvégienne (7) met en évidence un risque augmenté (1,6 ; IC95 : 1,2-2,3) pour les femmes de plus de 40 ans sous contraception lors de l’entrée dans l’étude, mais pour 44 cas seulement ! Pour conclure, il est toujours aussi difficile de se faire une idée exacte sur ce sujet délicat. Globalement, la prise d’une contraception hormonale n’augmente pas le risque de cancer du sein comme vient de le révéler la publication récente du Royal College of General Practitioners (8) sur une étude de cohorte de 1 million d’an- nées-femmes. Chez les femmes jeunes, il est possible que les contraceptions hormonales aient un effet de promotion sur les rares cas de cancer du sein à ces âges. Cela augmenterait le risque de 1 cas pour 10 000 femmes par an avec un risque majeur entre 30 et 34 ans pour un début de prise à 20 ans. Mais au fur et à mesure que ces femmes vieillissent et que la durée de prise augmente, leur risque diminue pour devenir négatif : 105 cas de cancer du sein de moins par an pour 10 000 femmes entre 50 et 54 ans. Tous ces chiffres évoquent un effet de dépistage, mais surtout, avec le temps, de promotion ou de recrutement sur des populations à faible risque. Les cancers ayant été vus plus tôt disparaissent du risque chez les femmes de la cinquantaine, âge où apparaît le cancer du sein “classique”, hormonodépendant, lié à l’âge et pour lequel la prise antérieure d’une contraception est sans influence. Rien ne permet d’évoquer un effet d’initiation de la contraception orale, y compris chez les femmes jeunes, sachant que nous n’avons pas de données pour un début de prise en péripubertaire. ■ ACIDE FOLIQUE Dès le désir... Prévention primaire des anomalies embryonnaires de fermeture du tube neural chez les femmes sans antécédent particulier et qui désirent concevoir. de grossesse 1 mois avant 2 mois après la conception ACIDE FOLIQUE C.C.D. 0,4 mg, comprimé. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : Acide folique 0,4 mg. Pour un comprimé. FORME PHARMACEUTIQUE : Comprimé jaune. DONNÉES CLINIQUES : Indications thérapeutiques : Grossesse : prévention primaire des anomalies embryonnaires de fermeture du tube neural chez les femmes sans antécédent particulier et qui désirent concevoir. Carence en acide folique. Posologie et mode d’administration : La posologie journalière est de 1 comprimé par jour. Pour être efficace, la prévention doit être entreprise 4 semaines avant la conception et se poursuivre 8 semaines après celle-ci. Contre-indications : Allergie à l’un des constituants. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions : Interactions médicamenteuses : Associations à prendre en compte : Précaution d’emploi : Phénobarbital, phénytoïne, primidone : diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folates représentent un des cofacteurs. Surveillance clinique, éventuellement des taux plasmatiques et adaptation, s’il y a lieu, de la posologie de l’antiépileptique pendant la supplémentation folique et après son arrêt. Effets indésirables : Très rares cas de réactions allergiques cutanées. Possibilité de troubles gastro-intestinaux. Surdosage : Un apport excessif d’acide folique est suivi d’une augmentation de l’élimination urinaire. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES : Propriétés pharmaco-dynamiques : PRÉPARATIONS ANTIANÉMIQUES, CODE ATC : B03BB01. L’acide folique est une vitamine du groupe B. Les métabolites actifs servent de coenzymes à de nombreuses réactions enzymatiques intervenant dans la synthèse des purines, le métabolisme des acides aminés. Propriétés pharmacocinétiques : Absorption : L’acide folique est rapidement absorbé (5 à 20 minutes), le pic sérique est observé 1 à 2 heures après l’absorption. Distribution : Il diffuse dans tous les tissus et les liquides de l’organisme, il se concentre dans le LCR et est stocké dans le foie. Le taux sérique moyen est de 5 à 12 ng/ml. Elimination : Elle est urinaire et fécale. DONNÉES PHARMACEUTIQUES : Liste des excipients : Cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, trisilicate de magnésium, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre. Durée de conservation : 36 mois. Précautions particulières de conservation : A conserver dans le conditionnement primaire d’origine, à l’abri de la lumière. Nature et contenu de l’emballage extérieur : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/ Aluminium). TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Laboratoire C.C.D. - 48, rue des Petites-Écuries - 75010 Paris. PRÉSENTATION ET NUMÉRO D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE: 358 458-5 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées. Prix Public 3,72 €. Remb. Séc. Soc. 65%. Agréé Collect. AMM janvier 2002, révisée juin 2006. Laboratoire C.C.D. laboratoire de la femme® 48, rue des Petites-Écuries 75010 Paris La Lettre du Gynécologue • n° 338-339 - janvier-février 2009 | 27 LG-JANV09bon.indd 27 9/02/09 17:05:02