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Quoi de neuf ? Quoi de neuf ? Quoi
Comment traiter un patient
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l’immunodéficience
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(VIH)
l’hépatite
(VHC)
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matiquement proposé, la prévalence des anti-VHC chez les
sujets infectés par le VIH est
actuellement estimée à 30 % en
région parisienne (2), contre
9 % en moyenne au début des
années 90 avec des ELISA de
deuxième génération. Elle est
de 60 à 90 % chez les hémophiles ou les toxicomanes
infectés par le VIH (3).
?Quoi de
● Influence de l’infection à
VHC sur l’infection à VIH.
Initialement, l’influence de
l’infection virale C sur la progression de l’infection VIH
n’est pas apparue significative
pour la plupart des auteurs
(4, 5). Toutefois, du fait de la
co-infection VHC, une accélération de l’évolution clinique
de l’infection VIH (6), une
aggravation de l’évolution de
l’infection VIH chez des
hémophiles (7), un impact sur
la survie (8) ont été suggérés
plus récemment.
X. Causse, S.N. Si Ahmed, D. Labarrière*
Quoi de neuf ? Quoi de neuf ?
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Quoi de neuf ? Quoi de neuf ?
Quoi de neuf ? Quoi de neuf ? Quoi
de neuf ? Quoi de neuf ? Quoi de
* Service d’hépato-gastroentérologie,
Quoi de neuf ? Quoi de nuf ?
hôpital de La Source, Orléans.
La co-infection par le VHC a longtemps
été considérée chez les patients infectés
par le VIH comme un problème de
second ordre. Elle est pourtant
fréquente : environ 30 % des sujets
infectés par le VIH présentent des anticorps anti-VHC. La transformation du
pronostic de l’infection à VIH par
l’arrivée des multithérapies
antirétrovirales rend désormais nécessaire
la prise en charge de ces co-infections.
Interactions
réciproques
des infections par le
VIH et le VHC
Prévalence de la co-infection VIH-VHC. La co-infection par le VIH et le VHC est
fréquente chez les toxicomanes’ par voie injectable ou
●
● Influence de l’infection à VIH
sur l’infection à VHC. L’influence de l’infection VIH sur
l’infection VHC est en revanche
mieux reconnue (3, 9, 10). Le
taux de 5 % de tests RIBA indéterminés passe à 10-25 % en cas
de co-infection VIH. Les séroréversions (négativation d’une
sérologie anti-VHC antérieurement positive) passent de 0 à
10 % (11). De tels résultats justifient la recherche d’ARN du
VHC par PCR chez les co-infectés séronégatifs pour les antiVHC et ayant des facteurs de
risque parentéral ou un antécédent de toxicomanie par voie
nasale. L’infection par le VIH
facilite l’émergence de quasi-
nasale ; ce sont eux qui représentent désormais le réservoir
essentiel de nouveaux cas incidents d’hépatite C (1), le risque
transfusionnel ayant été drastiquement réduit dans tous les
pays développés. Avec les tests
ELISA de troisième génération, un dépistage plus systé-
Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (15) - n° 10 - décembre 2001
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espèces du VHC, accroît la variabilité de la région hypervariable
du gène d’enveloppe, tandis que
la toxicomanie favorise l’infection simultanée ou successive par
différents génotypes ou soustypes du VHC (12, 13). L’augmentation (par 2 à 5) de la réplication du VHC, du fait de la
co-infection, explique l’augmentation de la transmission
materno-fœtale (20 % contre
moins de 5 %), de la transmission
sexuelle (3 % contre un risque
quasi nul) (14), et, peut-être, l’aggravation des lésions hépatiques
(2). Chez les co-infectés, l’évolution vers la cirrhose est, en effet,
à la fois plus fréquente et plus
rapide, non exceptionnellement
inférieure à 10 ans (2, 10, 15, 16).
Cette probabilité d’évolution vers
la cirrhose serait plus forte
lorsque les CD4 sont inférieurs à
200/µl. Il est cependant toujours
difficile, dans des cohortes où les
anciens toxicomanes sont nombreux, de faire la part entre ce qui
revient réellement à la co-infection et ce qui doit être attribué à
une consommation excessive et
chronique d’alcool. L’impact sur
la survie des malades infectés par
le VIH d’une co-infection VHC
a été controversé, mais est certainement délétère (8, 17). L’amélioration de la survie des malades
infectés par le VIH, depuis la
mise à disposition des antiprotéases et l’avènement des tri- ou
quadri-thérapies anti-VIH (18,
19), a probablement démasqué
une surmortalité d’origine hépatique liée aux complications de la
cirrhose (20).
On ne répétera jamais assez la
nécessité d’abstinence d’alcool
pour limiter la vitesse de progression de la fibrose hépatique.
de neuf
hépatologie ? ?
quoiQuoi
de neuf
enenhépatologie
Efficacité des traitements par interféron
et ribavirine
chez les co-infectés
Du fait de l’intérêt relativement récent pour cette question et de la difficulté de
conduire des études chez les
toxicomanes, peu d’études ont
été menées pour évaluer l’efficacité des traitements de
l’hépatite chronique C chez
les malades infectés par le
VIH, bien qu’un bénéfice de
l’interféron (normalisation
prolongée des transaminases
et amélioration histologique)
ait été documenté dès 1992
(21).
Interféron α en monothérapie. Avec l’interféron α seul,
une réponse prolongée est possible (10, 22). Avec 5 MU 3
fois par semaine pendant 3
mois, puis 3 MU 3 fois par
semaine les 9 mois suivants
chez les répondeurs, une
réponse virologique prolongée
(ARN du VHC indétectable 6
mois après l’arrêt de l’interféron) a été obtenue chez 22,5 %
des co-infectés et chez 25,9 %
des malades non infectés par le
VIH (22). Ces essais ont été
conduits chez des patients peu
ou modérément immunodéprimés (CD4 > 200/µl). Il
semble que la réponse soit
influencée par le taux de lymphocytes CD4 (meilleure
réponse avec CD4 > 500/µl),
par la virémie VIH (meilleure
réponse si charge virale C < 1
million de copies/ml) (22, 23),
et par la surface corporelle
(10), ce qui incite à adapter la
posologie d’interféron à ce
paramètre. La tolérance à l’in●
terféron α n’est pas apparue
différente chez les sujets
infectés par le VIH, mais
ayant plus de 200 CD4 par µl,
de celle observée chez les
mono-infectés VHC, et l’immuno-dépression n’a pas été
aggravée par le traitement ;
globalement, il existe une tendance à une efficacité
moindre de l’interféron seul
chez les co-infectés, sans
qu’elle soit apparue statistiquement significative dans les
travaux publiés (24). Aussi
dès 1999, la conférence internationale de consensus sur
l’hépatite C suggérait de traiter les co-infectés chez lesquels le traitement antirétroviral avait stabilisé l’infection
VIH (25).
cation virale durable chez les
sujets co-infectés (27). Cela
plaide en faveur d’un traitement actif de l’infection virale
C chez les malades co-infectés
par le VIH, même (ou surtout)
en présence d’une cirrhose
compensée. La tolérance de la
bithérapie semble cependant
difficile chez les co-infectés,
dans une étude pilote de bithérapie, on a observé jusqu’à
39 % d’arrêt de traitement pour
effet secondaire (28).
● Interféron
pégylé associé à
la ribavirine. Avec l’association d’interféron pégylé
(1,5 µg/kg/semaine) et de ribavirine (800 mg/j) pendant
48 semaines, on ne dispose à
ce jour que de quelques résultats préliminaires seulement,
rapportés oralement et non
publiés. La tolérance de cette
association, l’efficacité biologique et virologique apparaissent un peu inférieures chez
ces patients co-infectés à ce qui
a été rapporté chez les malades
infectés par le VHC seul. Plusieurs études coordonnées par
l’ANRS sont actuellement en
cours pour répondre à ces
questions, par des essais
contrôlés et randomisés.
En l’espace de quelques années,
on observe donc des progrès
thérapeutiques remarquables
chez les co-infectés VIH-VHC
et certaines équipes évoquent
l’indication de transplantation
hépatique chez certains de ces
malades, perspective jusque-là
réfutée par la grande majorité
des centres de transplantation
hépatique. L’établissement français des greffes coordonne
actuellement cette réflexion.
● Interféron α associé à la riba-
virine. L’association d’interféron α (3 ΜU 3 fois/semaine) et
de ribavirine (1 000 à 1 200 mg/j)
n’entraîne habituellement pas
d’augmentation significative de
la virémie VIH. Les risques
accrus d’anémie et d’interaction
avec les antirétroviraux n’empêchent pas la conduite du traitement chez la majorité des
malades, mais incitent à évaluer
la ribavirine à la posologie de 800
mg/j. Dans un travail incluant 20
non-répondeurs et 1 rechuteur à
l’interféron seul (26), dont 12
génotypes défavorables (10
génotypes 1, 2 génotypes 4), traités durant 8,5 mois en moyenne,
une réponse virologique prolongée était obtenue chez 14,3 %
des malades, bien que la majorité d’entre eux (11/21) était à un
stade de cirrhose compensée.
Une seconde étude permet d’espérer un taux plus élevé d’éradi-
Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (15) - n° 10 - décembre 2001
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Difficultés liées
aux multithérapies
antirétrovirales
Effets du traitement antiviral C sur l’infection à
VIH. L’interféron n’a qu’un
effet marginal sur l’infection
VIH (2), mais son effet leucopéniant doit être surveillé. Des
craintes ont été suscitées par
l’inhibition, in vitro, de la
phosphorylation de la stavudine, dont le métabolisme est
similaire à celui de l’azydothymidine, par la ribavirine
(29). Ces constatations n’ont
pas été statistiquement vérifiées in vivo (30, 31). Chez des
patients co-traités durant
3 mois par interféron (3 MU,
3 fois/semaine) et ribavirine
(800 à 1 000 mg/j, en fonction
du poids), il a été trouvé une
tendance non significative à la
diminution du taux résiduel de
D4T-TP (dérivé triphosphorylé de la stavudine ) par rapport aux patients traités par
antirétroviraux seuls. Un
manque de puissance pourrait
expliquer cette tendance non
significative, mais cette baisse
d’un métabolite de la stavudine n’était pas associée à une
variation significative de la
virémie VIH (31). Une surveillance régulière des interactions possibles reste donc
nécessaire à l’échelle individuelle, 2 malades ayant dû
interrompre la ribavirine en raison d’une majoration de la
charge virale VIH et d’une
baisse des CD4 dans la première étude (30). Par ailleurs,
la ribavirine provoque une
anémie hémolytique dont la
sévérité varie d’un patient à
l’autre.
●
de neuf
hépatologie ??
quoi Quoi
de neuf
en enhépatologie
● Hépatotoxicité des antirétroviraux. Des hépatites médicamenteuses, rares mais parfois
mortelles, par cytopathie mitochondriale responsable d’une
stéatose microvésiculaire, ont
été attribuées aux analogues
nucléosidiques (32).
Les hépatites aux antiprotéases
sont plus fréquentes et sont
observées majoritairement chez
des malades ayant une infection
virale B ou C, sans que l’on sache
si elles sont dues à une toxicité
hépatique intrinsèque des molécules ou secondaires à une restauration immunitaire (33-35).
Des hépatites secondaires à la
prise de ritonavir n’ont en effet
pas récidivé après changement
de l’antiprotéase (36), tandis
qu’une fausse séroconversion C
(rétrospectivement, la virémie
était positive avant trithérapie) a
suggéré dans d’autres observations l’effet d’une restauration
immunitaire (37). Un phénomène d’“amorçage” a même été
évoqué : la toxicité médicamenteuse déclencherait le réveil de
l’hépatite virale, qui évoluerait
ensuite pour son propre compte
(2).
On a également rapporté des
hépatites aiguës, parfois sévères,
avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la réverse transcriptase, sans certitude sur leur hépatotoxicité directe ou sur une
conséquence éventuelle de la
restauration immunitaire.
Interactions entre les antirétroviraux et l’atteinte hépatique liée au VHC. L’absence
de corrélation entre la charge
virale C et l’intensité des
lésions hépatiques chez les
immunocompétents, la surve-
●
nue d’hépatites sévères lors du
rebond immunitaire qui suit
une chimiothérapie (38), l’existence d’une corrélation entre
l’infiltrat lymphocytaire (CD4
et CD8) intrahépatique et l’activité des lésions hépatiques
observées (39-41) plaident
pour des mécanismes immunoinduits des lésions hépatiques
liées à l’infection VHC. Une
physiopathologie principalement immuno-induite de l’hépatite virale C pourrait expliquer l’aggravation, parfois
observée (42,43), des lésions
histologiques hépatiques lors
de la restauration immunitaire
consécutive à l’instauration
d’une trithérapie antirétrovirale. La seule co-infection est
toutefois déjà tenue pour responsable d’une aggravation des
signes anatomopathologiques à
la biopsie hépatique (10, 15).
Surtout une analyse rétrospective de co-infectés suggère une
hépatopathie plus sévère chez
les malades traités par monoou bithérapie par analogues
nucléosidiques que chez ceux
traités par multithérapies (44) ;
les antiprotéases elles-mêmes
ou la restauration immunitaire
induite semblant ralentir l’extension de la fibrose hépatique.
Un effet antiviral C des multithérapies antirétrovirales a été
évoqué, en particulier avec le
ritonavir (34, 45), mais la trithérapie ne semble habituellement pas diminuer la réplication virale C (46, 47) ; un effet
antifibrosant des multithérapies antirétrovirales a été évoqué in vitro, et suggéré in vivo
par une étude rétrospective
(44), et reste à démontrer dans
une étude prospective.
En revanche, le VHC peut provoquer une hépatite fibrosante
cholestatique, en particulier
sous immunosuppression, ce
qui plaide pour un effet cytopathogène direct.
En pratique
Il semble légitime de dépister
l’infection virale C chez les
sujets infectés par le VIH (test
ELISA ; ARN du VHC en cas
d’hypertransaminasémie ou de
risque parentéral avéré et de
négativité de l’ELISA). En
l’état actuel des possibilités
thérapeutiques, la co-infection
par le VHC ne doit pas retarder
l’utilisation des antirétroviraux
pour l’infection à VIH, elle
nécessite en revanche une surveillance biologique hépatique
régulière (tous les mois les 3
premiers mois suivant l’introduction d’un médicament nouveau, puis tous les 3 mois), rapprochée en cas de trithérapie.
Sous antiprotéase, l’apparition
d’une hypertransaminasémie
importante (supérieur à 5 fois
la valeur de base et d’autant
plus que cette élévation est
rapide et brutale) incitera à
changer d’antiprotéase, et à
proposer une biopsie hépatique
en cas de persistance des anomalies biologiques sans autre
explication, le remplacement
de l’antiprotéase par un inhibiteur non nucléosidique de la
réverse transcriptase devant
alors être discuté. Chez l’insuffisant hépatique, le dosage
plasmatique des antirétroviraux
permet d’éviter des surdosages
et leur hépatotoxicité propre.
Le traitement par interféron et
ribavirine de l’hépatite C ne
275
devrait plus être négligé chez les
co-infectés. La question de ce
traitement doit être posée chaque
fois que l’immunité du malade
co-infecté le permet (stabilisation d’une virémie VIH indétectable ou basse, < 10 000
copies/ml, et CD4 > 200/µl) et
que l’hépatite C est active (score
Métavir > A1F1), tout particulièrement en cas de cirrhose
active. Une biopsie hépatique
devrait donc être proposée à tous
les co-infectés dont l’infection
virale VIH est maîtrisée, car,
dans ce contexte, seul l’anatomopathologiste peut apprécier la
sévérité de l’hépatopathie. L’arrêt
de l’alcool et des autres hépatotoxiques potentiels est un préalable à ce traitement qui est plus
facile à mettre en œuvre au début
de l’infection, avant une immunodépression sévère, qu’après
mise sous antiprotéase et restauration immunitaire. La poursuite
d’études prospectives bien
conduites reste très souhaitable
dans cette situation particulière
qui est encore insuffisamment
étudiée, les modalités thérapeutiques optimales ne sont pas
encore précisées (interféron
pégylé ou non, posologie de la
ribavirine et de l’interféron, durée
du traitement, place du monitorage par la virémie C quantitative,
choix des antirétroviraux adaptés
à la co-infection, antiprotéases et
antihélicases anti-VHC).
Conclusion
L’infection chronique par le
VHC est devenue une préoccupation de premier plan chez les
patients infectés par le VIH
depuis l’arrivée des multithérapies antirétrovirales. En effet,
la prévalence de l’infection à
Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (15) - n° 10 - décembre 2001
de neuf
hépatologie ??
quoiQuoi
de neuf
enenhépatologie
VHC chez les malades infectés
par le VIH est actuellement
estimée à 30 %. L’infection par
le VIH exalte la réplication du
VHC et accélère l’évolution
fibrosante, pouvant conduire
au décès, du fait des complications de la cirrhose hépatique.
On attend de la prochaine
conférence de consensus sur le
traitement de l’hépatite chronique à VHC qu’elle définisse
quels co-infectés traiter et comment. Des études coopératives
prospectives restent nécessaires
pour préciser les modalités thérapeutiques optimales et les
règles de surveillance des interactions entre antirétroviraux et
anti-VHC.
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