roneo pharmaco 12

L2 Pharmacie – Pharmacologie n°12
24/02/2014 – Pr. Boulouard
Groupe 2 – Mich'L & Charetttteee !
Mécanisme d'action des médicaments
Pharmacologie moléculaire
II – Nature des récepteurs
1. Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)
1-3-2 La voie de la phospholipase C (PLC)
1-3-3 La voie de la phospholipase A2 (PLA2)
1-4 RCPGs particuliers
1-5 Désensibilisation des RCPGs
Mécanismes d'atténuation du signal initiés par les RCPG : désensibilisation
1 – Niveau ligand
2 – Niveau récepteur
3 – Niveau post-récepteur
1-6 Homodimérisation/hétérodimérisation des RCPG
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1-3-2 L a voie de la phosp h olipase C (LPC)
On est toujours dans nos récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), et on avait vu que selon le
type de protéine G activé, il y avait des voies de transduction différentes.
Ici :
L'activation d'un récepteur couplé à une protéine Gq entraîne l'activation d'une phospholipase C
(PLC) qui va, à partir du phosphatidyl-inositol-diphosphate (PIP2), libérer de l'inositol-tri-
phosphate (IP3) et du diacylglycérol (DAG).
Ceci est représenté sur ce schéma :
On a donc ici un exemple de récepteur couplé aux protéine G avec la protéine Gq et la suite des
événements qui suivent la fixation de cette protéine.
Le rôle de l'IP3 est d’assurer la liaison récepteur-canal du réticulum. Cet IP3 se fixe sur ce type de
récepteur particulier et active l’influx de calcium. (de l'intérieur du réticulum vers le cytoplasme).
Ceci est donc le signal : l'augmentation de calcium intracellulaire !
Sont associés à cette augmentation de calcium un certain nombre de processus biochimiques,
physiologiques : la contraction des muscles lisses, l'augmentation de la sécrétion de certains
neurotransmetteurs, de la sécrétion glandulaire, l'activation enzymatique ou encore à la libération
d'hormones.
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La libération de DAG va permettre l'activation d'une protéine kinase C (NB : 3 familles de kinases
C).
On voit que l'action du DAG et de IP3 sont relativement conjointes puisque DAG :
•module la libération d'hormones et de neurotransmetteurs
•il est associé à la contraction du muscle lisse
•il joue un rôle particulier dans le processus inflammatoire qui apparaît suite à une lésion au
niveau de l'organisme
•il intervient dans les transferts ioniques
1-3-3 L a voie de la phospholipase A2 (PLA2)
Cette voie est activée lors de l'activation d'un récepteur couplé à une protéine Gα12.
La PLA2 est une enzyme trans-membranaire calcium dépendant (action modulé par les variations
en calcium).
L'activation de la PLA2 va permettre de libérer un précurseur important dans les processus
inflammatoire : l'acide arachidonique.
De manière plus précise : à partir de phosphatidylcholine, il y a libération de lyso-
phosphatidylcholine et d'acide arachidonique (2nd messager).
Cet acide arachidonique va permettre lui aussi d'activer par la suite une protéine kinase C.
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Métabolisme de l'acide arachidonique (2nd messager)
On a donc les phopholipides membranaires, PLA2 et libération de l'acide arachidonique et à partir
de cette acide 2 voies :
➢1 voie qui utilise la lipoxygénase (enzyme) qui va conduire à l'hydro-peroxy-eicosa-tetra-
enoique (HPETE) qui est un précurseur qui conduit à des leucotriènes qui sont des
messagers cellulaires impliqués dans le phénomène inflammatoire.
➢1 voie qui utilise la cyclo-oxygénase (enzyme) qui va conduire à des endopéroxydes qui
conduiront par la suite à d'autres messagers cellulaires impliqués dans l'inflammation : les
prostaglandines (différents groupe) et le thromboxane.
Un stratégie pour lutter contre l'inflammation est d'inhiber ces leucotriènes en synthétisant des
molécules anti-leucotriènes (ATTENTION : le phénomène inflammatoire met en jeu aussi d'autres
molécules, donc quand on s'attaque aux leucotriènes, on s'attaque à une partie simplement de la voie
qui conduit à l'inflammation).
La voie des cyclo-oxygénases (COX)
Ces COX vont entraîner la formation de prostaglandines, qui à leur tour vont être capable d'activer
des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), et dont certaines sont couplés à l'adénylate cyclase
(entraînant une augmentation d'AMPc) et d'autres couplés à la phospholipase C (PLC).
Il existe différents types de prostaglandines avec des numéros et des lettres majuscules qui les
différencient d'un point de vue nomenclature.
Notamment la PGI2 (située au niveau de l'endothélium vasculaire) qui active un RCPG et entraîne
alors une augmentation d'AMPc.
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Le thromboxane TXA2 (situé au niveau des plaquettes) va entraîner une activation de RCPG qui
stimule une phospholipase C (PLC) et va conduire au final à une augmentation du calcium
intracellulaire.
Au départ on pensait qu'il existait un seul type de COX, mais on s'est aperçu que ce n'était pas le
cas... Il existe plusieurs isoformes !
→ COX1 constituti ve
Présents à l'état basal au niveau de l'organisme et donc qui sont impliqués dans un certain nombre
de régulations physiologiques.
Par exemple COX1 régule la formation de prostaglandines qui sont impliquées dans la
cytoprotection au niveau de l'estomac.
Quand on utilise des médocs qui bloquent ces COX1 et donc la synthèse des prostaglandines, on
peut avoir l'apparition d'effets secondaires comme les maux d'estomac
C'est le cas des AINS comme l'aspirine.
→ COX2 inductibl e
Leur augmentation, activation dépend de situations particulières. Par exemple une lésion tissulaire
(stimulus d'inflammation) va entraîner une augmentation de COX2 qui entraîne elle-même une
activation de prostaglandines pro-inflammatoires, algogènes et hyperthermisants, de protéases et
cytokines. Et c'est cet ensemble de messagers cellulaires qui vont être responsable du phénomène
inflammatoire et de la douleur.
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