E L’éribuline dans le traitement des cancers du sein métastatiques

258 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2012
MISE AU POINT
L’éribuline dans le traitement
des cancers du sein
métastatiques
Eribulin in metastatic breast cancer
V. Diéras*
* Institut Curie, Paris.
E
n 1985, Y. Hirata et D. Uemura isolèrent, à partir
d’Halichondria okadai, une éponge japonaise
rare, l’halichondrine B, un large macrolide poly-
éther. Ils démontrèrent qu’elle présentait une activité
antitumorale contre des cellules tumorales murines
à la fois in vitro et in vivo (1). Cet agent fut ensuite
testé et comparé à d’autres agents anti cancéreux
en utilisant l’éventail des 60 lignées cellulaires du
National Cancer Institute (NCI) [2]. Bien que les acti-
vités antiprolifératives de l’halichondrine B semblent
similaires à celles des autres agents ciblant la tubuline,
son mécanisme d’interaction avec la tubuline est
différent. Malgré une activité antitumorale puissante,
le développement fut interrompu du fait de diffi cultés
d’approvisionnement. Ce n’est qu’en 1998 que le déve-
loppement repris, grâce à Y. Kishi (Harvard), qui déve-
loppa une halichondrine B totalement synthétique
et découvrit que son activité cytotoxique était liée
au noyau lactone (3). Du fait de ce nouveau méca-
nisme d’action différent de celui des autres agents
tubulo-affi ns et de ses activités précliniques encoura-
geantes, l’éribuline fut développée dans le cadre d’un
partenariat entre le NCI et l’Eisai Research Institute
dans l’hypothèse d’une absence de résistance croisée
et d’une meilleure tolérance. Les études de phase I
débutèrent en 2001, puis les études de phase II en
2004 et celle de phase III (EMBRACE) en 2006 (4).
Pharmacologie
L’éribuline a une structure plus simple que l’halichon-
drine B (fi gure 1). C’est un composé soluble dans
l’eau, l’alcool et l’acétone, se conservant à 25 °C et se
préparant en solution aqueuse. La durée de perfusion
est courte, avec ou sans dilution, sans prémédication
stéroïde ou antihistaminique.
L’éribuline inhibe la dynamique des microtubules
selon un nouveau mécanisme d’action impliquant la
liaison à un site unique sur la tubuline, empêchant la
polymérisation des microtubules – sans effet sur la
dépolymérisation – et entraînant la séquestration de
la tubuline en agrégats non fonctionnels. En inhibant
la formation du fuseau mitotique, l’éribuline entraîne
l’arrêt de la mitose et de l’apoptose (5).
Études précliniques
In vitro
Dans les lignées de cancer du sein MDA-MB-435,
l’éribuline inhibe la croissance cellulaire à des
concentrations plus faibles que celles nécessaires
pour la vinblastine et le paclitaxel. Dans les lignées
SK-BR-3, il existe une synergie avec la gemcita-
bine, le cisplatine, l’épirubicine, le docétaxel et le
trastuzumab. L’éribuline est active dans les lignées
cellulaires résistantes au paclitaxel présentant des
mutations de la bêta-tubuline (4).
In vivo
Dans les modèles de xénogreffe humaine, on
constate une activité à des doses inférieures à la dose
maximale tolérée. On retrouve la synergie observée
in vitro avec les autres agents cytotoxiques. Chez la
souris, à doses équivalentes, la neurotoxicité paraît
inférieure à celle du paclitaxel (6).

Figure 1. Structure de l’halichondrine B et de l’éribuline.
H
H
H
H
HHHH
H
H
CH2
H3CH3C
CH2
CH3
CH3
H
H
H
HHHHH
H
H
HHH
H
HHHO
HO
H
H
OH
H
O
O
OO
O
O
O
O
O
O
OO
O
OO O
H
H
H
H
H
HH
H
H
H
H
HOH
H
H
H
H
H
H
CH3
H3CSO
O
OH
NH2
CH3
CH2
CH2
O
O
O
OO
O
O
O
O
O
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2012 | 259
Résumé
L’éribuline est un nouvel agent cytotoxique inhibant les microtubules selon un mécanisme différent des
taxanes et des vinca-alcaloïdes. Les études précliniques ont montré une activité dans de nombreuses lignées
tumorales et une synergie avec l’épirubicine, la gemcitabine, le cisplatine, le docétaxel et le trastuzumab.
L’éribuline a récemment été approuvée par la Food and Drug Administration et l’Agence européenne des
médicaments pour les cancers du sein métastatiques traités antérieurement par taxane et anthracycline,
sur les données de l’étude de phase III EMBRACE. Cette étude comparant l’éribuline à un traitement choisi
par le médecin a démontré un bénéfice en survie globale de 2,4mois. Les principaux effets indésirables
sont représentés par la neutropénie, la fatigue et la neuropathie périphérique.
Mots-clés
Éribuline
Halichondrine B
Cancer du sein
Inhibiteur
demicrotubules
Summary
Eribulin mesylate, a halichon-
drin B derivative, is a new
cytotoxic agent with microtu-
bule inhibitory action different
from taxanes and vinca alka-
loids. Preclinical studies have
demonstrated activity in
various cancer cell lines and
synergistic action with epiru-
bicin, gemcitabine, cisplatin,
docetaxel and trastuzumab.
Recently, based on the data of
a phase III, EMBRACE, eribulin
has been approved by the FDA
and the European Agency for
the Evaluation of Medicinal
Products (EMA) as a third-line
therapy for metastatic breast
cancer patients, who have
been previously treated with
an anthracycline and a taxane.
The EMBRACE study compared
eribulin to treatment of physi-
cian’s choice and demonstrated
an overall survival benefi t of
2.4 months. The main adverse
effects are neutropenia, fatigue
and peripheral neuropathy.
Keywords
Eribulin
Halichondrin B
Breast cancer
Microtubule inhibitor
Études cliniques
Études de phase I
Quatre études de phase I ont été réalisées selon
des schémas d’administration différents (tableau I,
p. 260)[7-10]. Dans tous les cas, la toxicité dose-
limitante est représentée par la neutropénie et la
neutropénie fébrile. Les autres effets indésirables
mentionnés sont l’hypophosphatémie et la fatigue.
Il n’a pas été observé de neurotoxicité, mais le
nombre médian de cycles par patients était faible.
Le schéma hebdomadaire a été retenu ; il permet
une meilleure dose-intensité toutes les 3 semaines.
La pharmacocinétique est linéaire à tous les
niveaux de doses étudiés, avec une distribution
rapide, une élimination triphasique et une demi-
vie terminale de 3 à 48 heures. Le métabolisme
passe par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4),
mais on n’observe pas de modification lors de la
co administration de kétoconazole. L’élimination est
essentiellement hépatique, avec une diminution de
la clairance et une augmentation de la demi-vie en
cas de perturbations biologiques hépatiques (6).
Dans un essai de phase I s’adressant à des patients
présentant une insuffisance rénale, la dose d’éri-
buline a pu être administrée avec une tolérance
satisfaisante (6).

260 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2012
L’éribuline dans le traitement des cancers du sein métastatiques
MISE AU POINT
Études de phase II
Deux grands essais de phase II ont été réalisés
(tableau II). Le premier (étude 201) [11] est une
étude preuve de concept, ouverte, multicentrique,
avec un plan de Simon en 2 étapes. Il s’adressait aux
patientes présentant un cancer du sein métasta-
tique antérieurement traitées par taxane et anthra-
cycline. L’éribuline était administrée à la dose de
1,4 mg/m
2
à J1, J8 et J15 tous les 28 jours chez les
70 premières patientes, puis, chez les 33 patientes
suivantes, du fait de la toxicité hématologique, à J1
et J8 tous les 21 jours. Le nombre médian de lignes de
chimiothérapie était de 4 (1-11), 70 % des patientes
avaient reçu de la capécitabine, 46 % de la vinorel-
bine. L’analyse per protocole chez 87 patientes a
montré un taux de réponse objective (RO) de 11,5 %
(IC
95
: 5,7-20,1) avec une durée de réponse médiane
de 5,6 mois (1,4-11) et une survie sans progression
(SSP) médiane de 2,6 mois (0,03-14,9). Les toxi-
cités de grade 3 et 4 ont été représentées par la
neutropénie (64 %), la neutropénie fébrile (4 %), la
fatigue (5 %) et la neuropathie périphérique (5 %,
absence de grade 4). La tolérance paraît clairement
meilleure avec le schéma 21 jours.
Le second essai (étude 211) [12] est une étude de
confi rmation, ouverte, multicentrique (États-Unis
et Europe) qui a inclus 269 patientes présentant
un cancer du sein métastatique antérieurement
traitées par taxane, anthracycline et capécitabine.
L’éribuline était administrée à la dose de 1,4 mg/m2
à J1 et J8 tous les 21 jours, avec évaluation tumorale
tous les 2 cycles selon les critères RECIST (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors) et avec revue
indépendante. Le nombre médian de lignes de
chimiothérapie était de 4 (2-5). Le nombre médian
de cycles d’éribuline administré était de 4 (1-27).
Le taux de RO chez les 269 patientes per protocole
était de 9,3 % (IC95 : 6,1-13,4) ; la durée de réponse
médiane, de 4,1 mois (1,4-8,5) et la SSP médiane,
de 2,6 mois (0,03-13,1). Les toxicités de grade 3
et 4 étaient représentées par la neutropénie (54 %),
la neutropénie fébrile (5,5 %), la fatigue (10 %) et
la neuropathie périphérique (6,9 %, absence de
grade 4).
Dans ces 2 études de phase II, le taux de neuro-
pathie était de 32 % (grade 1 ou 2 : 26 % ; grade 2 :
5 à 7 % ; aucun cas de grade 4). Il faut noter que les
patientes souffrant de neuropathie à l’inclusion n’ont
pas présenté d’aggravation au cours du traitement.
Tableau II. Études de phase II.
n Nombre médian
dechimiothérapies
Réponse
objective (%)
Bénéfi ce
clinique (%)
Survie sans
progresion (j)
Survie
globale (j)
Neuropathie
de grade 3 (%)
Neutropénie
fébrile (%)
VahdatLT etal.
(11) 87 4 11,5 17,2 79 275 5,0 4,0
CortesJ etal.
(12) 269 4 9,3 17,1 78 315 6,9 5,5
Iwata H etal. (14) 81 3 21,3 27,5 112 331 3,7 13,6
Tableau I. Études de phase I.
n Schéma Dose maximale tolérée
(mg/m²)
Toxicité dose limitante
SynoldTW etal.
(7) 40 i.v. bolus hebdomadaire
3sem./4
1,4 Neutropénie,
neutropénie fébrile
GoelS etal.
(8) 32 Perfusion 1 heure hebdomadaire
3sem./4
1,0 Neutropénie
TanAR etal. (9) 21 Perfusion 1 heure
J1-J21
2,0 Neutropénie fébrile
MinamiH etal. (10) 15 i.v. bolus hebdomadaire
2 sem./3
1,4 Neutropénie,
neutropénie fébrile

Figure 2. Survie globale de l’essai EMBRACE.
0,2
4 12 20 288 16 242 10 18 266 14 220
2,47 mois
Mois
Survie globale
HR = 0,81 ; IC95 : 0,66-0,99 ; p = 0,041
Éribuline (n = 508) : 53,9 %
Traitement au choix du médecin (n = 254) : 43,7 %
0,6
0,4
0,8
1,0
0,0 10,6 13,1
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2012 | 261
MISE AU POINT
Étude de phase III EMBRACE
L’étude EMBRACE est un essai multicentrique
international comparant l’éribuline administrée
à J1 et J8 tous les 21 jours à un traitement au choix
du médecin (bras témoin) chez 762 patientes
randomisées (2:1) présentant un cancer du sein
métastatique. Le traitement au choix du médecin
pouvait être une chimiothérapie cytotoxique, une
hormonothérapie, une radiothérapie ou des soins
de support seuls (13). La stratifi cation comportait la
région, le fait d’avoir été traitée antérieurement par
capécitabine et le statut HER2. L’objectif principal
était la survie globale (SG) [fi gure 2]. Les objec-
tifs secondaires étaient le taux de RO, la SSP (avec
une revue externe indépendante) et la tolérance.
Les critères d’inclusion étaient représentés par une
maladie mesurable ou évaluable, plus de 2 et moins
de 5 lignes de chimiothérapie (dont au minimum 2
en situation métastatique), un traitement antérieur
par taxane et anthracycline, une progression dans un
délai inférieur à 6 mois depuis la dernière chimio-
thérapie, un indice de performance (Performance
Status [PS]) compris entre 0 et 2, et une neuropathie
de grade inférieur ou égal à 2. L’âge médian était
de 55 ans (27-85 ans) ; 19 % des patientes présen-
taient une maladie triple- négative ; 16 %, HER2-
positive ; 60 %, des métastases hépatiques ; 61 %,
des métastases osseuses, et 51 %, plus de 3 sites
métastatiques. Le nombre médian de chimiothé-
rapies était de 4 (1-7) ; 73 % des patientes avaient
reçu de la capécitabine. Le traitement choisi par le
médecin était dans la majorité des cas une chimio-
thérapie (96 %) ou une hormonothérapie (4 %) ;
il n’y a pas eu de traitement par soins de support
seuls. Les chimiothérapies utilisées étaient la vino-
relbine (25 %), la gemcitabine (19 %), la capécitabine
(18 %), les taxanes (15 %), les anthracyclines (10 %)
ou d’autres molécules (10 %). La durée médiane du
traitement par éribuline (503 patientes) était de
3,9 mois (0,7-16,3 mois) ; 59 % des patientes ont
reçu plus de 4 cycles d’éribuline (1-23).
La toxicité hématologique de l’éribuline a été repré-
sentée par 21 % de neutropénies de grade 3, 24 %
de grade 4, et 5 % de neutropénies fébriles. Cette
toxicité hématologique était contrôlée par un report
ou une réduction de doses, ou l’utilisation de facteurs
de croissance hématologiques. En ce qui concerne
la toxicité neurologique, 35 % des patientes ont
présenté une neuropathie (tous grades confondus),
dont 8 % de grade 3 et moins de 1 % de grade 4.
Cela a conduit à l’arrêt de l’éribuline chez 5 % des
patientes. Chez celles présentant une neuropathie
de grade 3 ou 4, une amélioration vers un grade 2
a été observée grâce à un report de cures ou à une
diminution de doses. À noter que l’incidence de la
neuropathie était similaire chez les patientes présen-
tant une neuropathie séquellaire préexistante.
L’étude EMBRACE a atteint l’objectif principal d’aug-
mentation de la SG avec une médiane de 13,1 mois
pour l’éribuline versus 10,6 mois pour le bras témoin
(HR = 0,81 ; p = 0,041), soit une amélioration de la
survie de 2,47 mois. Dans les analyses par sous-
groupes prédéfi nies, la survie est meilleure avec l’éri-
buline, quels que soient l’expression des récepteurs
hormonaux, l’étendue de la maladie et le traitement
antérieur.
Cette amélioration signifi cative de la survie chez les
patientes présentant un cancer du sein métastatique
a conduit à l’enregistrement de l’éribuline par la
Food and Drug Aministration et l’Agence européenne
des médicaments chez les patientes présentant un
cancer du sein métastatique ayant reçu au moins
2 lignes de chimiothérapie en phase métastatique,
et un traitement par taxane et anthracycline.
Autres études
Des études de phase I-II d’association ont été
réalisées dans d’autres pathologies. Une étude
de phase III comparant l’éribuline à la capéci-
tabine dans les cancers du sein métastatiques,
avec comme objectif principal la SG, est en cours
d’analyse.
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262 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2012
L’éribuline dans le traitement des cancers du sein métastatiques
MISE AU POINT
1. Hirata Y, Uemura D. Halichondrins: antitumor polyether
macrolides from a marine sponge. Pure Appl Chem 1986;
58(5):701-10.
2. Hamel E. Natural products which interact with tubulin in the
vinca domain: maytansine, rhizoxin, phomopsin A, dolastatins 10
and 15 and halichondrin B. Pharmacol Ther 1992;55(1):31-51.
3. Aicher TD, Buszek KR, Fang FG et al. Total synthesis of
halichondrin B and norhalichondrin B. J Am Chem Soc 1992;
114(8):3162-4.
4. Swami U, Chaudhary I, Ghalib MH, Goel S. Eribulin – a
review of preclinical and clinical studies. Crit Rev Oncol
Hematol 2012;81(2):163-84.
Références bibliographiques
Conclusion et perspectives
L’éribuline est active dans les cancers du sein lour-
dement prétraités ; elle est bien tolérée, facile à
administrer (en perfusion courte) et n’exige pas
de prémédication. Il s’agit d’une nouvelle option
thérapeutique permettant d’augmenter la survie
des patientes en phase métastatique.
Il sera intéressant d’étudier son association avec le
trastuzumab pour les cancers du sein qui surexpri-
ment HER2 ou avec d’autres agents cytotoxiques
(carboplatine, gemcitabine) et d’évaluer son intérêt
à des stades plus précoces des cancers du sein ainsi
que dans d’autres pathologies (sarcomes, tumeurs
urothéliales, cancers de la prostate, de l’ovaire, du
pancréas). ■
L’auteur déclare avoir des liens
d’intérêts avec Eisai (participation
advisory boards et symposium).
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a
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