L Modulateurs sélectifs du récepteur de la progestérone et cancer du sein

DOSSIER
Hormone et cancer du sein
Modulateurs sélectifs du
récepteur de la progestérone
et cancer du sein
SPRM and Breast cancer
N. Chabbert-Buffet*
L
* Centre de suivi des femmes à risque
de cancer du sein et de l’ovaire, service
de gynécologie du Pr Uzan, hôpital
Tenon, AP-HP, 4, rue de la Chine,
75020 Paris.
a famille des ligands modulateurs sélectifs
du récepteur de la progestérone (SPRM ou
Selective Progesterone Receptors Modulators)
comporte des composés à activité agoniste/antagoniste, selon le tissu ou le type cellulaire étudié,
la dose administrée et la présence ou non d’une
imprégnation progestative parallèle (1).
La polémique sur l’impact des progestatifs au niveau
mammaire a été particulièrement importante à partir
de 2002 avec la publication des résultats de l’étude
WHI (2), qui montrait un risque accru de cancer
du sein dans le groupe des femmes recevant des
estrogènes conjugués équins et des progestatifs de
synthèse, par rapport au groupe des femmes hystérectomisées ne recevant que des estrogènes. La question de l’apport des SPRM se pose donc, notamment
celle de leurs effets mammaires.
cofacteurs
Gène cible
Cytoplasme
Ligand stéroïdien
Noyau
Récepteur de la progestérone, PR-A ou PR-B
Figure 1. Mécanisme d’action de la progestérone et des ligands du récepteur de la
progestérone (PR-A ou PR-B).
Ainsi, les mécanismes d’action de ces ligands,
leurs effets potentiels sur les cellules tumorales
mammaires in vitro, in vivo et en clinique sont
abordés ici pour tenter d’apporter des éléments de
réponse. Les effets extra-mammaires, également
indispensables à connaître dans ce cadre, seront
résumés.
Mécanisme d’action des SPRM
Ce mécanisme d’action est complexe et n’est encore
que partiellement connu (3-5). La progestérone, les
progestatifs et les SPRM agissent en se fixant sur des
récepteurs nucléaires (PR), qui sont des facteurs de
transcription. En présence de progestérone (figure 1),
il se produit une série d’événements intracellulaires :
activation du récepteur, homodimérisation du récepteur et interaction au niveau de sites spécifiques de
la chromatine. Cette interaction permet au récepteur
lié à la progestérone de moduler la transcription
des gènes cibles de celle-ci (6). Il existe 2 isoformes
principales du récepteur de la progestérone : PR-A
et PR-B, codées par le même gène. Leur localisation
tissulaire et leurs fonctions ne sont pas identiques
(7) : PR-B est activateur de la transcription, alors
que PR-A peut réprimer non seulement l’activité
transcriptionnelle du récepteur B mais également
celle des récepteurs des estrogènes, des androgènes,
des minéralocorticoïdes et des glucocorticoïdes (8).
Par ailleurs, les gènes cibles des 2 isoformes diffèrent, et les gènes régulés par PR-A sont distincts de
ceux régulés par PR-B dans des cellules tumorales
mammaires (9).
Le rôle spécifique des 2 isoformes de PR dans le
sein a pu être étudié chez les souris invalidées pour
ce récepteur (isoformes A et B invalidées [PRKO],
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Points forts
Mots-clés
»» Les modulateurs sélectifs du récepteur de la progestérone sont en cours d'évaluation dans le
traitement du cancer du sein.
»» Ils réduisent la prolifération mammaire dans le sein humain normal.
»» Dans un modèle murin de mutation de BRCA1, ils préviennent le développement tumoral mammaire.
»» Les SPRM sont bien tolérés, leurs effets endométriaux doivent être clarifiés avant que leur utilisation au long cours soit possible.
Récepteur de la
progestérone
Prolifération
Cancer du sein
SPRM
BRCA
isoforme A invalidée [PRAKO], isoforme B invalidée [PRBKO]). Les souris PRKO (10) n’ont pas de
prolifération ductale ni de différenciation lobuloalvéolaire durant la gestation, malgré une morphogenèse normale des glandes mammaires. L’activation
sélective de PR-A chez les souris PRBKO résulte
en une réduction de développement des glandes
mammaires. Au contraire, chez les souris PRAKO,
la réponse des glandes mammaires à la progestérone est normale (11). Ainsi, chez la souris, PR-B
semble être l’isoforme responsable de la prolifération normale et de la différenciation de l’épithélium
mammaire en réponse à la progestérone (12).
Un premier niveau possible de modulation de l'effet
de la progestérone dans les tissus cibles est donc
potentiellement fonction du rapport des 2 isoformes
de PR, de manière "tissu-sélective". Cependant, le
même complexe récepteur-ligand n’agit pas de la
même manière dans des cellules différentes et peut
fonctionner comme agoniste dans certaines conditions et comme antagoniste dans d’autres (13, 14).
La réponse de la cellule dépend en fait de 3 facteurs
significatifs (15) : le ratio de PR A et B, la modification de structure de PR selon la nature du ligand
avec lequel il interagit (14), et le type de cofacteurs avec lesquels le complexe récepteur-ligand
lié à l’ADN interagit. Ces cofacteurs permettent de
moduler l’activité transcriptionnelle des récepteurs
nucléaires : les coactivateurs augmentent l’activité
transcriptionnelle de PR alors que les corépresseurs la
diminuent (16-18). Leur capacité à interagir avec PR
est réglée en partie par la conformation du récepteur
lié à son ligand et par l’isoforme de PR impliquée,
mais la modulation du ratio d'expression dans la
cellule des coactivateurs et des corépresseurs peut
également modifier l'effet agoniste ou antagoniste
des ligands (3, 4). Certains corégulateurs ont été
identifiés comme spécifiquement associés à l’activité mixte agoniste-antagoniste des SPRM (19).
Certains cofacteurs sont spécifiques d’une isoforme
de PR (20). Enfin, il faut ajouter à cela les interrelations entre le système décrit ci-dessus et les très
nombreuses voies de signalisation intracellulaire
des facteurs de croissance de régulation du cycle
cellulaire, de l’apoptose, etc. (21), et les actions
extranucléaires de la progestérone.
Spectre d'activité et molécules
en développement
Le premier antagoniste des récepteurs de la progestérone, la mifépristone (RU 486), a été mis au
point au début des années 1980 (22). La plupart
des composés en cours de développement sont des
dérivés stéroïdiens. Ils ont subi des modifications,
avec notamment substitution de type 19-nortestostérone ou 19-norprogestérone, qui les apparentent
aux progestatifs, et adjonction de radicaux complexes
(également retrouvés dans certains antiestrogènes
triphényl-éthyléniques) en position C11, qui confère
leur effet "antiprogestérone" (figure 2). Différents
composés stéroïdiens sont actuellement en phase
de développement clinique (tableau) : la mifépristone (Mifégyne®) et l’acétate d’ulipristal (EllaOne®)
sont déjà commercialisés, l’asoprisnil et le Proellex®
sont en phase de développement. Des composés non
stéroïdiens sont également à l’étude à un stade préclinique. Ils sont caractérisés par une grande sélectivité vis-à-vis du récepteur de la progestérone, ce qui
devrait permettre de réduire les effets secondaires liés
aux interactions avec d’autres récepteurs stéroïdiens.
Effets mammaires
des antiprogestérones
L’importance du contexte cellulaire décrit plus haut
rend les différentes modèles disponibles parfois
complexes à réconcilier et à extrapoler.
Substituant
encombrant
en C11
CH3
N
H3C
Substituant C 19
H3C
OH
CH3
Mifépristone
Figure 2. Structure des antiprogestérones stéroïdiens
(ici la mifépristone).
Keywords
Progesterone receptor
Proliferation
Breast cancer
SPRM
BRCA
Références
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DOSSIER
Hormone et cancer du sein
Tableau. Molécules antiprogestérone en développement.
Composé
Laboratoire
Applications cliniques
(phase d’étude)
TAP (États-Unis)
Léiomyomes (phase II-III) [suspendu]
HRA Pharma (France),
Preglem (Suisse)
Contraception d’urgence
Léiomyomes (phase II)
Org 47322
Organon (Pays-Bas)
Contraception (phase II)
RU 486 (mifépristone,
Mifégyne®)
Exelgyn (France)
Danco (États-Unis)
Interruption de grossesse
Contraception (phase II),
Cancer du sein (phase II-III)
Proellex® (CDB 4124)
Zonagen (États-Unis)
Léiomyomes (phase II-III)
Endométriose (phase II-III) [arrêt temporaire, cytolyse hépatique à forte dose]
J867 (asoprisnil)
CDB/VA 2914 (acétate
d'ulipristal, EllaOne®)
Références
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are key regulators of both ligand- and
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18. Jackson TA, Richer JK, Bain DL,
Takimoto GS, Tung L, Horwitz KB.
The partial agonist activity of antagonist-occupied steroid receptors is
Le traitement par la progestérone des lignées
humaines de cancer du sein apporte des résultats
contradictoires selon le contexte cellulaire et de la
fonction cellulaire étudiée. Ces données soulignent
la complexité d’analyse des ligands de PR et les difficultés d’extrapolation rencontrées dans ce type de
travaux. Globalement, les données disponibles
(23, 24) sur la prolifération des cellules tumorales
mammaires MCF-7, T47 D et MDA-MB 231 montrent
une réduction de la prolifération sous mifépristone.
Dans des cellules MCF7 résistantes au tamoxifène,
la mifépristone seule ou associée au tamoxifène
permet d’induire l’apoptose et d’arrêter la prolifération cellulaire. Des données plus récentes retrouvent l’effet antiprolifératif d’un SPRM en cours de
développement sur les cellules T47D (25).
Modèles animaux
Le traitement par antiprogestérones (mifépristone et
onapristone) permet la réduction des nodules souscutanés et des métastases ganglionnaires dans un
modèle expérimental de greffe de tumeur mammaire
ductale C7-2-HI (26, 27). D’autres modèles ont
montré des effets similaires.
Récemment, le groupe de Poole (28) a montré, dans
un modèle de souris invalidées pour BRCA1, que la
mifépristone pouvait prévenir la survenue de tumeurs
mammaires dans 100 % des cas à 12 mois, alors que
100 % des souris non traitées étaient atteintes à
3,7 mois en absence de traitement. Cette donnée
est très intéressante, car les cancers observés en
cas de mutation BRCA1 chez la femme sont moins
efficacement prévenus par le tamoxifène (29). La
potentialité d’une stratégie alternative d’hormonoprévention est donc du plus grand intérêt.
Études cliniques des SPRM
dans le cancer du sein
Les molécules qui ont été testées en clinique dans
le traitement du cancer du sein sont la mifépristone (RU 486) et l'onapristone (ZK 98299). Cette
dernière a été arrêtée dans son développement du
fait d'une toxicité hépatique. Un taux de réponse a
été observé avec la mifépristone dans des tumeurs
aux récepteurs à la progestérone positifs. Les applications potentielles de la mifépristone ont été testées
de façon limitée, éventuellement en association
aux hormonothérapies plus conventionnelles telles
que le tamoxifène et les inhibiteurs de l’aromatase
(30, 31). Cette molécule constitue donc une piste
intéressante chez les patientes devenues résistantes
aux thérapies hormonales conventionnelles. Les
nouvelles molécules PRM, notamment celles qui
n’ont pas d’effet antiglucocorticoïdes, pourraient
être plus intéressantes encore. Une étude évaluant
un composé SPRM (ZK 211231) dans le traitement
du cancer du sein métastatique est en cours.
SPRM en hormonoprévention ?
Les patientes porteuses de mutations des gènes
BRCA1 et BRCA2 sont de bonnes candidates à une
hormono-prévention compte tenu de leur risque
très élevé, et pourraient ainsi disposer d’une alternative à la mastectomie bilatérale prophylactique.
Les premiers essais portent sur la suppression de
la production d'estradiol ou l’usage d’antagonistes
des récepteurs de l’estradiol. Cette stratégie semble
avoir une efficacité plus marquée chez les femmes
porteuses d’une mutation BRCA2 (29). Les données
exposées plus haut obtenues chez la souris invalidée
pour BRCA1 avec la mifépristone ouvrent de nouvelles
perspectives. Les éléments en thérapeutique sont
encore réduits et ne permettent pas d’envisager une
telle hormono-prévention. Enfin, les données actuelles
de biologie moléculaire, suggérant que les protéines
BRCA seraient des cofacteurs du récepteur de la
progestérone (32), nécessitent que les effets des SPRM
soient étudiés dans ce contexte spécifique. Le groupe
de Poole évoque la possibilité d’une association de
la mutation BRCA1 avec une augmentation de l’isoforme A du récepteur de la progestérone (également
surexprimée dans les cancers de mauvais pronostic
survenant chez les femmes non mutées [33] et dans
le tissu mammaire juxta-tumoral chez les femmes
mutées pour BRCA1 et porteuses d’un cancer [34])
et l’éventualité de l’utilisation de mifépristone pour
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DOSSIER
réduire le risque de cancer du sein. Encore une fois,
ces données doivent cependant être confirmées dans
le contexte cellulaire humain.
Dans le sein normal, une étude a montré la diminution des marqueurs de prolifération chez des femmes
traitées par mifépristone (35).
Effets extra-mammaires
des PRM
Chez les femmes non ménopausées, les PRM en administration continue inhibent l’ovulation sans bloquer le
développement folliculaire préovulatoire (5). Ils entraînent une sécrétion d’estradiol physiologique dans les
valeurs de phase folliculaire – ce qui, bien sûr, doit être
pris en compte si on envisage leur utilisation dans le
traitement du cancer du sein – et limitera peut-être
leur indication aux seules femmes ménopausées (ou
traitées par analogues de la GnRH).
Chez les femmes ménopausées, la mifépristone
(24), qui a des effets antiglucocorticoïdes, induit
une élévation des androgènes surrénaliens, euxmêmes aromatisés en estrogènes. Ce point doit être
connu, car, dans le cadre de la prise en charge des
femmes atteintes de cancer du sein, il est préférable
de choisir des antiprogestérones sans effets antiglucocorticoïdes, ou encore de leur adjoindre un
traitement permettant de contrôler cette élévation
des estrogènes de type inhibiteur de l’aromatase.
Les effets endométriaux des SPRM sont également
complexes. Dans la grande majorité des études
cliniques, le principal effet se traduit en pratique par
une aménorrhée chez les femmes non ménopausées
(36). Des aspects histologiques évocateurs d’hyperplasie endométriale ont été décrits (37) chez des
femmes traitées pour fibrome. Les données histologiques endométriales des études cliniques disponibles ont été réévaluées par un consensus d’experts.
Cela a permis de créer une nouvelle classification des
aspects observés, baptisés PAECS (SPRM Associated
Endometrial Changes), qui ne peuvent être décrits
dans les termes de la classification OMS en vigueur.
L’aspect observé, distinct de l’hyperplasie, associe
une dilatation kystique des glandes, réversible à
l’arrêt du traitement, et un aspect dit "sécrétoire
non physiologique" où l’on observe de manière
concomitante des aspects normaux mais habituellement asynchrones. Ainsi, dans des glandes d’aspect
sécrétoire apparaissent des figures d’apoptose et des
figures de mitose. Le stroma adjacent peut être dense,
alors qu’il est habituellement œdémateux en phase
sécrétoire. Une meilleure connaissance de ces aspects
lors de l’utilisation au long cours des composés est
nécessaire avant leur emploi prolongé. Toutefois,
dans le domaine du traitement du cancer du sein,
leur utilisation sous surveillance endométriale éventuelle pourrait être envisagée au même titre que le
tamoxifène.
Sur le plan systémique, les SPRM sont bien tolérés
(38). Des cas d’élévation des enzymes hépatiques
ont été rapportés, à forte dose uniquement. Une
élévation modérée de la prolactinémie a été notée,
de manière non reproductible. Enfin, des kystes
ovariens asymptomatiques et réversibles ont été
observés.
Conclusion
Les progrès réalisés dans la prise en charge des
femmes atteintes de cancer du sein nous conduisent
à chercher en permanence de nouvelles thérapeutiques pour alléger les traitements actuels ou pour
les compléter lorsqu’ils deviennent inefficaces. Il
existe plusieurs arguments biologiques et cliniques
pour proposer l’utilisation des antiprogestérones
dans ce cadre, mais un grand nombre de questions
restent posées, qui concernent notamment les effets
extra-mammaires de tels composés. Le développement de molécules plus spécifiques du récepteur de
la progestérone et, éventuellement, de ses isoformes
pourrait représenter une avancée significative. ■
Références bibliographiques
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