Modulateurs sélectifs du récepteur de la progestérone et cancer du sein 1

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 4 - avril 2012
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Mise au point
Modulateurs sélectifs du récepteur
de la progestérone et cancer du sein1
SPRM and breast cancer
N. Chabbert-Buffet*
L
a famille des ligands modulateurs sélectifs du
récepteur de la progestérone (SPRM ou Selective
Progesterone Receptors Modulators) comporte
des composés à activité agoniste/antagoniste, selon le
tissu ou le type cellulaire étudié, la dose administrée et
la présence ou non d’une imprégnation progestative
parallèle (1).
La polémique sur l’impact des progestatifs au niveau
mammaire a été particulièrement importante à partir
de 2002 avec la publication des résultats de l’étude
WHI (2), qui montrait un risque accru de cancer du sein
dans le groupe des femmes recevant des estrogènes
conjugués équins et des progestatifs de synthèse, par
rapport au groupe des femmes hystérectomisées ne
recevant que des estrogènes. La question de l’apport
des SPRM se pose donc, notamment celle de leurs effets
mammaires.
Ainsi, les mécanismes d’action de ces ligands, leurs
effets potentiels sur les cellules tumorales mammaires in
vitro, in vivo et en clinique sont abordés ici pour tenter
d’apporter des éléments de réponse. Les effets extra-
mammaires, également indispensables à connaître
dans ce cadre, seront résumés.
Mécanisme d’action des SPRM
Ce mécanisme d’action est complexe et n’est encore que
partiellement connu (3-5). La progestérone, les proges-
tatifs et les SPRM agissent en se fixant sur des récepteurs
nucléaires (PR), qui sont des facteurs de transcription.
En présence de progestérone (figure 1), il se produit
une série d’événements intracellulaires : activation du
récepteur, homodimérisation du récepteur et interaction
au niveau de sites spécifiques de la chromatine. Cette
interaction permet au récepteur lié à la progestérone
de moduler la transcription des gènes cibles de celle-ci
(6). Il existe 2 isoformes principales du récepteur de la
progestérone : PR-A et PR-B, codées par le même gène.
Leur localisation tissulaire et leurs fonctions ne sont pas
identiques (7) : PR-B est activateur de la transcription,
alors que PR-A peut réprimer non seulement l’activité
transcriptionnelle du récepteur B mais également celle
des récepteurs des estrogènes, des androgènes, des
minéralocorticoïdes et des glucocorticoïdes (8). Par ail-
leurs, les gènes cibles des 2 isoformes diffèrent, et les
gènes régulés par PR-A sont distincts de ceux régulés
par PR-B dans des cellules tumorales mammaires (9).
1© La Lettre
du Gynécologue
n° 363, juin 2011.
* Centre de suivi des
femmes à risque de can-
cer du sein et de l’ovaire,
service de gynécologie
du Pr Uzan, hôpital Tenon,
AP-HP, Paris.
Points forts
Highlights
» Les modulateurs sélectifs du récepteur de la progestérone sont
en cours d’évaluation dans le traitement du cancer du sein.
» Ils réduisent la prolifération mammaire dans le sein humain
normal.
»Dans un modèle murin de mutation de BRCA1, ils préviennent
le développement tumoral mammaire.
» Les SPRM sont bien tolérés, leurs effets endométriaux doivent
être clarifiés avant que leur utilisation au long cours soit possible.
Mots-clés : Récepteur de la progestérone – Prolifération – Cancer
du sein – SPRM – BRCA.
Selective progesterone receptors modulators (SPRMs) are
currently evaluated as a new therapeutic approach in breast
cancer.
SPRMs inhibit cell proliferation in normal breast.
SPRMs prevent breast cancer development in mouse model
with BRCA1 mutation.
SPRMs are well tolerated, but their endometrial effects have
to be clarified to allow a long-term use.
Keywords: Progesterone receptor – Proliferation – Breast cancer
– SPRM – BRCA.

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Mise au point
nelle de PR alors que les corépresseurs la diminuent
(16-18). Leur capacité à interagir avec PR est réglée en
partie par la conformation du récepteur lié à son ligand
et par l’isoforme de PR impliquée, mais la modulation du
ratio d’expression dans la cellule des coactivateurs et des
corépresseurs peut également modifier l’effet agoniste
ou antagoniste des ligands (3, 4). Certains corégulateurs
ont été identifiés comme spécifiquement associés à
l’activité mixte agoniste-antagoniste des SPRM (19).
Certains cofacteurs sont spécifiques d’une isoforme de
PR (20). Enfin, il faut ajouter à cela les interrelations entre
le système décrit ci-dessus et les très nombreuses voies
de signalisation intracellulaire des facteurs de croissance
de régulation du cycle cellulaire, de l’apoptose, etc. (21),
et les actions extranucléaires de la progestérone.
Spectre d’activité et molécules
en développement
Le premier antagoniste des récepteurs de la proges-
térone, la mifépristone (RU 486), a été mis au point au
début des années 1980 (22). La plupart des composés en
cours de développement sont des dérivés stéroïdiens.
Ils ont subi des modifications, avec notamment substitu-
tion de type 19-nortestostérone ou 19-norprogestérone,
qui les apparentent aux progestatifs, et adjonction de
radicaux complexes (également retrouvés dans certains
antiestrogènes triphényl-éthyléniques) en position
C11, qui confère leur effet “antiprogestérone” (figure 2).
Différents composés stéroïdiens sont actuellement en
phase de développement clinique (tableau) : la mifépris-
tone (Mifégyne®) et l’acétate d’ulipristal (EllaOne®) sont
déjà commercialisés, l’asoprisnil et le Proellex® sont en
phase de développement. Des composés non stéroï-
diens sont également à l’étude à un stade préclinique. Ils
sont caractérisés par une grande sélectivité vis-à-vis du
récepteur de la progestérone, ce qui devrait permettre
de réduire les effets secondaires liés aux interactions
avec d’autres récepteurs stéroïdiens.
Effets mammaires des antiprogestérones
L’importance du contexte cellulaire décrit plus haut rend
les différentes modèles disponibles parfois complexes
à réconcilier et à extrapoler.
Modèles cellulaires
Le traitement par la progestérone des lignées humaines
de cancer du sein apporte des résultats contradictoires
selon le contexte cellulaire et de la fonction cellulaire
Figure 1. Mécanisme d’action de la progestérone et des ligands du récepteur de la
progestérone (PR-A ou PR-B).
Cofacteurs
Gène cible
Noyau
Cytoplasme
Ligand stéroïdien Récepteur de la progestérone, PR-A ou PR-B
Le rôle spécifique des 2 isoformes de PR dans le sein a
pu être étudié chez les souris invalidées pour ce récep-
teur (isoformes A et B invalidées [PRKO], isoforme A
invalidée [PRAKO], isoforme B invalidée [PRBKO]). Les
souris PRKO (10) n’ont pas de prolifération ductale ni
de différenciation lobulo-alvéolaire durant la gestation,
malgré une morphogenèse normale des glandes mam-
maires. L’activation sélective de PR-A chez les souris
PRBKO résulte en une réduction de développement
des glandes mammaires. Au contraire, chez les souris
PRAKO, la réponse des glandes mammaires à la pro-
gestérone est normale (11). Ainsi, chez la souris, PR-B
semble être l’isoforme responsable de la prolifération
normale et de la différenciation de l’épithélium mam-
maire en réponse à la progestérone (12).
Un premier niveau possible de modulation de l’effet de
la progestérone dans les tissus cibles est donc potentiel-
lement fonction du rapport des 2 isoformes de PR, de
manière “tissu-sélective”. Cependant, le même complexe
récepteur-ligand n’agit pas de la même manière dans
des cellules différentes et peut fonctionner comme ago-
niste dans certaines conditions et comme antagoniste
dans d’autres (13, 14). La réponse de la cellule dépend
en fait de 3 facteurs significatifs (15) : le ratio de PR A
et B, la modification de structure de PR selon la nature
du ligand avec lequel il interagit (14), et le type de cofac-
teurs avec lesquels le complexe récepteur-ligand lié à
l’ADN interagit. Ces cofacteurs permettent de moduler
l’activité transcriptionnelle des récepteurs nucléaires :
les coactivateurs augmentent l’activité transcription-

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Modulateurs sélectifs du récepteurde la progestérone et cancer du sein
Tableau. Molécules antiprogestérone en développement.
Composé Laboratoire Applications cliniques
(phase d’étude)
J867 (asoprisnil) TAP (États-Unis) Léiomyomes (phase II-III) [suspendu]
CDB/VA 2914 (acétate
d'ulipristal, EllaOne®)
HRA Pharma (France),
Preglem (Suisse)
Contraception d’urgence
Léiomyomes (phase II)
Org 47322 Organon (Pays-Bas) Contraception (phase II)
RU 486 (mifépristone,
Mifégyne®)
Exelgyn (France)
Danco (États-Unis)
Interruption de grossesse
Contraception (phase II),
Cancer du sein (phase II-III)
Proellex® (CDB 4124) Zonagen (États-Unis) Léiomyomes (phase II-III)
Endométriose (phase II-III) [arrêt
temporaire, cytolyse hépatique à
forte dose]
Figure 2. Structure des antiprogestérones stéroïdiens
(ici la mifépristone).
Substituant
encombrant
en C11 Substituant C 19
H3C
CH3
N
H3COH
CH3
Mifépristone
étudiée. Ces données soulignent la complexité d’ana-
lyse des ligands de PR et les difficultés d’extrapolation
rencontrées dans ce type de travaux. Globalement,
les données disponibles (23, 24) sur la prolifération
des cellules tumorales mammaires MCF-7, T47 D et
MDA-MB 231 montrent une réduction de la prolifération
sous mifépristone. Dans des cellules MCF7 résistantes
au tamoxifène, la mifépristone seule ou associée au
tamoxifène permet d’induire l’apoptose et d’arrêter
la prolifération cellulaire. Des données plus récentes
retrouvent l’effet antiprolifératif d’un SPRM en cours
de développement sur les cellules T47D (25).
Modèles animaux
Le traitement par antiprogestérones (mifépristone et
onapristone) permet la réduction des nodules sous-
cutanés et des métastases ganglionnaires dans un
modèle expérimental de greffe de tumeur mammaire
ductale C7-2-HI (26, 27). D’autres modèles ont montré
des effets similaires.
Récemment, le groupe de Poole (28) a montré, dans
un modèle de souris invalidées pour BRCA1, que la
mifépristone pouvait prévenir la survenue de tumeurs
mammaires dans 100 % des cas à 12 mois, alors que
100 % des souris non traitées étaient atteintes à 3,7 mois
en absence de traitement. Cette donnée est très inté-
ressante, car les cancers observés en cas de mutation
BRCA1 chez la femme sont moins efficacement pré-
venus par le tamoxifène (29). La potentialité d’une
stratégie alternative d’hormonoprévention est donc
du plus grand intérêt.
Études cliniques des SPRM
dans le cancer du sein
Les molécules qui ont été testées en clinique dans
le traitement du cancer du sein sont la mifépristone
(RU 486) et l’onapristone (ZK 98299). Cette dernière
a été arrêtée dans son développement du fait d’une
toxicité hépatique. Un taux de réponse a été observé
avec la mifépristone dans des tumeurs aux récepteurs
à la progestérone positifs. Les applications potentielles
de la mifépristone ont été testées de façon limitée, éven-
tuellement en association aux hormonothérapies plus
conventionnelles telles que le tamoxifène et les inhibi-
teurs de l’aromatase (30, 31). Cette molécule constitue
donc une piste intéressante chez les patientes devenues
résistantes aux thérapies hormonales conventionnelles.
Les nouvelles molécules PRM, notamment celles qui
n’ont pas d’effet antiglucocorticoïdes, pourraient être
plus intéressantes encore. Une étude évaluant un com-
posé SPRM (ZK 211231) dans le traitement du cancer
du sein métastatique est en cours.
SPRM en hormonoprévention ?
Les patientes porteuses de mutations des gènes BRCA1
et BRCA2 sont de bonnes candidates à une hormono-
prévention compte tenu de leur risque très élevé, et
pourraient ainsi disposer d’une alternative à la mas-
tectomie bilatérale prophylactique. Les premiers essais
portent sur la suppression de la production d’estradiol
ou l’usage d’antagonistes des récepteurs de l’estradiol.
Cette stratégie semble avoir une efficacité plus marquée
chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA2 (29).
Les données exposées plus haut obtenues chez la souris
invalidée pour BRCA1 avec la mifépristone ouvrent de
nouvelles perspectives. Les éléments en thérapeutique
sont encore réduits et ne permettent pas d’envisager
une telle hormono-prévention. Enfin, les données
actuelles de biologie moléculaire, suggérant que les
protéines BRCA seraient des cofacteurs du récepteur
de la progestérone (32), nécessitent que les effets des
SPRM soient étudiés dans ce contexte spécifique. Le
groupe de Poole évoque la possibilité d’une association
de la mutation BRCA1 avec une augmentation de l’iso-
forme A du récepteur de la progestérone (également

Mise au point
surexprimée dans les cancers de mauvais pronostic
survenant chez les femmes non mutées [33] et dans le
tissu mammaire juxta-tumoral chez les femmes mutées
pour BRCA1 et porteuses d’un cancer [34]) et l’éven-
tualité de l’utilisation de mifépristone pour réduire le
risque de cancer du sein. Encore une fois, ces données
doivent cependant être confirmées dans le contexte
cellulaire humain.
Dans le sein normal, une étude a montré la diminution
des marqueurs de prolifération chez des femmes trai-
tées par mifépristone (35).
Effets extra-mammaires des PRM
Chez les femmes non ménopausées, les PRM en admi-
nistration continue inhibent l’ovulation sans bloquer
le développement folliculaire préovulatoire (5). Ils
entraînent une sécrétion d’estradiol physiologique dans
les valeurs de phase folliculaire – ce qui, bien sûr, doit
être pris en compte si on envisage leur utilisation dans
le traitement du cancer du sein – et limitera peut-être
leur indication aux seules femmes ménopausées (ou
traitées par analogues de la GnRH).
Chez les femmes ménopausées, la mifépristone (24), qui
a des effets antiglucocorticoïdes, induit une élévation
des androgènes surrénaliens, eux-mêmes aromatisés en
estrogènes. Ce point doit être connu, car, dans le cadre
de la prise en charge des femmes atteintes de cancer
du sein, il est préférable de choisir des antiprogesté-
rones sans effets antiglucocorticoïdes, ou encore de
leur adjoindre un traitement permettant de contrôler
cette élévation des estrogènes de type inhibiteur de
l’aromatase.
Les effets endométriaux des SPRM sont également com-
plexes. Dans la grande majorité des études cliniques,
le principal effet se traduit en pratique par une amé-
norrhée chez les femmes non ménopausées (36). Des
aspects histologiques évocateurs d’hyperplasie endo-
métriale ont été décrits (37) chez des femmes traitées
pour fibrome. Les données histologiques endométriales
des études cliniques disponibles ont été réévaluées par
un consensus d’experts. Cela a permis de créer une nou-
velle classification des aspects observés, baptisés PAECS
(SPRM Associated Endometrial Changes), qui ne peuvent
être décrits dans les termes de la classification OMS
en vigueur. L’aspect observé, distinct de l’hyperplasie,
associe une dilatation kystique des glandes, réversible
à l’arrêt du traitement, et un aspect dit “sécrétoire non
physiologique” où l’on observe de manière concomi-
tante des aspects normaux mais habituellement asyn-
chrones. Ainsi, dans des glandes d’aspect sécrétoire
apparaissent des figures d’apoptose et des figures de
mitose. Le stroma adjacent peut être dense, alors qu’il
est habituellement œdémateux en phase sécrétoire.
Une meilleure connaissance de ces aspects lors de
l’utilisation au long cours des composés est nécessaire
avant leur emploi prolongé. Toutefois, dans le domaine
du traitement du cancer du sein, leur utilisation sous
surveillance endométriale éventuelle pourrait être envi-
sagée au même titre que le tamoxifène.
Sur le plan systémique, les SPRM sont bien tolérés (38).
Des cas d’élévation des enzymes hépatiques ont été
rapportés, à forte dose uniquement. Une élévation
modérée de la prolactinémie a été notée, de manière
non reproductible. Enfin, des kystes ovariens asymp-
tomatiques et réversibles ont été observés.
Conclusion
Les progrès réalisés dans la prise en charge des femmes
atteintes de cancer du sein nous conduisent à cher-
cher en permanence de nouvelles thérapeutiques pour
alléger les traitements actuels ou pour les compléter
lorsqu’ils deviennent inefficaces. Il existe plusieurs argu-
ments biologiques et cliniques pour proposer l’utilisa-
tion des antiprogestérones dans ce cadre, mais un grand
nombre de questions restent posées, qui concernent
notamment les effets extra-mammaires de tels compo-
sés. Le développement de molécules plus spécifiques
du récepteur de la progestérone et, éventuellement,
de ses isoformes pourrait représenter une avancée
significative. ■
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Références
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