Modulateurs sélectifs du récepteur de la progestérone et cancer du sein 1

Mise
au
point
Modulateurs sélectifs du récepteur
de la progestérone et cancer du sein1
SPRM and breast cancer
»»Les modulateurs sélectifs du récepteur de la progestérone sont
en cours d’évaluation dans le traitement du cancer du sein.
»»Ils réduisent la prolifération mammaire dans le sein humain
normal.
»»Dans un modèle murin de mutation de BRCA1, ils préviennent
le développement tumoral mammaire.
»»Les SPRM sont bien tolérés, leurs effets endométriaux doivent
Highlights
P o i nt s f o rt s
N. Chabbert-Buffet*
Selective progesterone receptors modulators (SPRMs) are
currently evaluated as a new therapeutic approach in breast
cancer.
SPRMs inhibit cell proliferation in normal breast.
SPRMs prevent breast cancer development in mouse model
with BRCA1 mutation.
être clarifiés avant que leur utilisation au long cours soit possible.
SPRMs are well tolerated, but their endometrial effects have
to be clarified to allow a long-term use.
Mots-clés : Récepteur de la progestérone – Prolifération – Cancer
du sein – SPRM – BRCA.
Keywords: Progesterone receptor – Proliferation – Breast cancer
– SPRM – BRCA.
L
a famille des ligands modulateurs sélectifs du
récepteur de la progestérone (SPRM ou Selective
Progesterone Receptors Modulators) comporte
des composés à activité agoniste/antagoniste, selon le
tissu ou le type cellulaire étudié, la dose administrée et
la présence ou non d’une imprégnation progestative
parallèle (1).
La polémique sur l’impact des progestatifs au niveau
mammaire a été particulièrement importante à partir
de 2002 avec la publication des résultats de l’étude
WHI (2), qui montrait un risque accru de cancer du sein
dans le groupe des femmes recevant des estrogènes
conjugués équins et des progestatifs de synthèse, par
rapport au groupe des femmes hystérectomisées ne
recevant que des estrogènes. La question de l’apport
des SPRM se pose donc, notamment celle de leurs effets
mammaires.
Ainsi, les mécanismes d’action de ces ligands, leurs
effets potentiels sur les cellules tumorales mammaires in
vitro, in vivo et en clinique sont abordés ici pour tenter
d’apporter des éléments de réponse. Les effets extramammaires, également indispensables à connaître
dans ce cadre, seront résumés.
Mécanisme d’action des SPRM
Ce mécanisme d’action est complexe et n’est encore que
partiellement connu (3-5). La progestérone, les progestatifs et les SPRM agissent en se fixant sur des récepteurs
nucléaires (PR), qui sont des facteurs de transcription.
En présence de progestérone (figure 1), il se produit
une série d’événements intracellulaires : activation du
récepteur, homodimérisation du récepteur et interaction
au niveau de sites spécifiques de la chromatine. Cette
interaction permet au récepteur lié à la progestérone
de moduler la transcription des gènes cibles de celle-ci
(6). Il existe 2 isoformes principales du récepteur de la
progestérone : PR-A et PR-B, codées par le même gène.
Leur localisation tissulaire et leurs fonctions ne sont pas
identiques (7) : PR-B est activateur de la transcription,
alors que PR-A peut réprimer non seulement l’activité
transcriptionnelle du récepteur B mais également celle
des récepteurs des estrogènes, des androgènes, des
minéralocorticoïdes et des glucocorticoïdes (8). Par ailleurs, les gènes cibles des 2 isoformes diffèrent, et les
gènes régulés par PR-A sont distincts de ceux régulés
par PR-B dans des cellules tumorales mammaires (9).
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 4 - avril 2012
1 ©
La Lettre
du Gynécologue
n° 363, juin 2011.
* Centre de suivi des
femmes à risque de cancer du sein et de l’ovaire,
service de gynécologie
du Pr Uzan, hôpital Tenon,
AP-HP, Paris.
119
Mise
au
point
Cofacteurs
Gène cible
Cytoplasme
Ligand stéroïdien
Noyau
Récepteur de la progestérone, PR-A ou PR-B
Figure 1. Mécanisme d’action de la progestérone et des ligands du récepteur de la
progestérone (PR-A ou PR-B).
Le rôle spécifique des 2 isoformes de PR dans le sein a
pu être étudié chez les souris invalidées pour ce récepteur (isoformes A et B invalidées [PRKO], isoforme A
invalidée [PRAKO], isoforme B invalidée [PRBKO]). Les
souris PRKO (10) n’ont pas de prolifération ductale ni
de différenciation lobulo-alvéolaire durant la gestation,
malgré une morphogenèse normale des glandes mammaires. L’activation sélective de PR-A chez les souris
PRBKO résulte en une réduction de développement
des glandes mammaires. Au contraire, chez les souris
PRAKO, la réponse des glandes mammaires à la progestérone est normale (11). Ainsi, chez la souris, PR-B
semble être l’isoforme responsable de la prolifération
normale et de la différenciation de l’épithélium mammaire en réponse à la progestérone (12).
Un premier niveau possible de modulation de l’effet de
la progestérone dans les tissus cibles est donc potentiellement fonction du rapport des 2 isoformes de PR, de
manière “tissu-sélective”. Cependant, le même complexe
récepteur-ligand n’agit pas de la même manière dans
des cellules différentes et peut fonctionner comme agoniste dans certaines conditions et comme antagoniste
dans d’autres (13, 14). La réponse de la cellule dépend
en fait de 3 facteurs significatifs (15) : le ratio de PR A
et B, la modification de structure de PR selon la nature
du ligand avec lequel il interagit (14), et le type de cofacteurs avec lesquels le complexe récepteur-ligand lié à
l’ADN interagit. Ces cofacteurs permettent de moduler
l’activité transcriptionnelle des récepteurs nucléaires :
les coactivateurs augmentent l’activité transcription-
120
nelle de PR alors que les corépresseurs la diminuent
(16-18). Leur capacité à interagir avec PR est réglée en
partie par la conformation du récepteur lié à son ligand
et par l’isoforme de PR impliquée, mais la modulation du
ratio d’expression dans la cellule des coactivateurs et des
corépresseurs peut également modifier l’effet agoniste
ou antagoniste des ligands (3, 4). Certains corégulateurs
ont été identifiés comme spécifiquement associés à
l’activité mixte agoniste-antagoniste des SPRM (19).
Certains cofacteurs sont spécifiques d’une isoforme de
PR (20). Enfin, il faut ajouter à cela les interrelations entre
le système décrit ci-dessus et les très nombreuses voies
de signalisation intracellulaire des facteurs de croissance
de régulation du cycle cellulaire, de l’apoptose, etc. (21),
et les actions extranucléaires de la progestérone.
Spectre d’activité et molécules
en développement
Le premier antagoniste des récepteurs de la progestérone, la mifépristone (RU 486), a été mis au point au
début des années 1980 (22). La plupart des composés en
cours de développement sont des dérivés stéroïdiens.
Ils ont subi des modifications, avec notamment substitution de type 19-nortestostérone ou 19-norprogestérone,
qui les apparentent aux progestatifs, et adjonction de
radicaux complexes (également retrouvés dans certains
antiestrogènes triphényl-éthyléniques) en position
C11, qui confère leur effet “antiprogestérone” (figure 2).
Différents composés stéroïdiens sont actuellement en
phase de développement clinique (tableau) : la mifépristone (Mifégyne®) et l’acétate d’ulipristal (EllaOne®) sont
déjà commercialisés, l’asoprisnil et le Proellex® sont en
phase de développement. Des composés non stéroïdiens sont également à l’étude à un stade préclinique. Ils
sont caractérisés par une grande sélectivité vis-à-vis du
récepteur de la progestérone, ce qui devrait permettre
de réduire les effets secondaires liés aux interactions
avec d’autres récepteurs stéroïdiens.
Effets mammaires des antiprogestérones
L’importance du contexte cellulaire décrit plus haut rend
les différentes modèles disponibles parfois complexes
à réconcilier et à extrapoler.
Modèles cellulaires
Le traitement par la progestérone des lignées humaines
de cancer du sein apporte des résultats contradictoires
selon le contexte cellulaire et de la fonction cellulaire
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 4 - avril 2012
Modulateurs sélectifs du récepteurde la progestérone et cancer du sein
étudiée. Ces données soulignent la complexité d’analyse des ligands de PR et les difficultés d’extrapolation
rencontrées dans ce type de travaux. Globalement,
les données disponibles (23, 24) sur la prolifération
des cellules tumorales mammaires MCF-7, T47 D et
MDA-MB 231 montrent une réduction de la prolifération
sous mifépristone. Dans des cellules MCF7 résistantes
au tamoxifène, la mifépristone seule ou associée au
tamoxifène permet d’induire l’apoptose et d’arrêter
la prolifération cellulaire. Des données plus récentes
retrouvent l’effet antiprolifératif d’un SPRM en cours
de développement sur les cellules T47D (25).
Modèles animaux
Le traitement par antiprogestérones (mifépristone et
onapristone) permet la réduction des nodules souscutanés et des métastases ganglionnaires dans un
modèle expérimental de greffe de tumeur mammaire
ductale C7-2-HI (26, 27). D’autres modèles ont montré
des effets similaires.
Récemment, le groupe de Poole (28) a montré, dans
un modèle de souris invalidées pour BRCA1, que la
mifépristone pouvait prévenir la survenue de tumeurs
mammaires dans 100 % des cas à 12 mois, alors que
100 % des souris non traitées étaient atteintes à 3,7 mois
en absence de traitement. Cette donnée est très intéressante, car les cancers observés en cas de mutation
BRCA1 chez la femme sont moins efficacement prévenus par le tamoxifène (29). La potentialité d’une
stratégie alternative d’hormonoprévention est donc
du plus grand intérêt.
Études cliniques des SPRM
dans le cancer du sein
Les molécules qui ont été testées en clinique dans
le traitement du cancer du sein sont la mifépristone
(RU 486) et l’onapristone (ZK 98299). Cette dernière
a été arrêtée dans son développement du fait d’une
toxicité hépatique. Un taux de réponse a été observé
avec la mifépristone dans des tumeurs aux récepteurs
à la progestérone positifs. Les applications potentielles
de la mifépristone ont été testées de façon limitée, éventuellement en association aux hormonothérapies plus
conventionnelles telles que le tamoxifène et les inhibiteurs de l’aromatase (30, 31). Cette molécule constitue
donc une piste intéressante chez les patientes devenues
résistantes aux thérapies hormonales conventionnelles.
Les nouvelles molécules PRM, notamment celles qui
n’ont pas d’effet antiglucocorticoïdes, pourraient être
plus intéressantes encore. Une étude évaluant un composé SPRM (ZK 211231) dans le traitement du cancer
du sein métastatique est en cours.
Substituant
encombrant
en C11
CH3
N
H3C
Substituant C 19
H3C
OH
CH3
Mifépristone
Figure 2. Structure des antiprogestérones stéroïdiens
(ici la mifépristone).
Tableau. Molécules antiprogestérone en développement.
Composé
J867 (asoprisnil)
Laboratoire
Applications cliniques
(phase d’étude)
TAP (États-Unis)
Léiomyomes (phase II-III) [suspendu]
HRA Pharma (France),
Preglem (Suisse)
Contraception d’urgence
Léiomyomes (phase II)
Org 47322
Organon (Pays-Bas)
Contraception (phase II)
RU 486 (mifépristone,
Mifégyne®)
Exelgyn (France)
Danco (États-Unis)
Interruption de grossesse
Contraception (phase II),
Cancer du sein (phase II-III)
Proellex® (CDB 4124)
Zonagen (États-Unis)
Léiomyomes (phase II-III)
Endométriose (phase II-III) [arrêt
temporaire, cytolyse hépatique à
forte dose]
CDB/VA 2914 (acétate
d'ulipristal, EllaOne®)
SPRM en hormonoprévention ?
Les patientes porteuses de mutations des gènes BRCA1
et BRCA2 sont de bonnes candidates à une hormonoprévention compte tenu de leur risque très élevé, et
pourraient ainsi disposer d’une alternative à la mastectomie bilatérale prophylactique. Les premiers essais
portent sur la suppression de la production d’estradiol
ou l’usage d’antagonistes des récepteurs de l’estradiol.
Cette stratégie semble avoir une efficacité plus marquée
chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA2 (29).
Les données exposées plus haut obtenues chez la souris
invalidée pour BRCA1 avec la mifépristone ouvrent de
nouvelles perspectives. Les éléments en thérapeutique
sont encore réduits et ne permettent pas d’envisager
une telle hormono-prévention. Enfin, les données
actuelles de biologie moléculaire, suggérant que les
protéines BRCA seraient des cofacteurs du récepteur
de la progestérone (32), nécessitent que les effets des
SPRM soient étudiés dans ce contexte spécifique. Le
groupe de Poole évoque la possibilité d’une association
de la mutation BRCA1 avec une augmentation de l’isoforme A du récepteur de la progestérone (également
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 4 - avril 2012
121
Mise
au
point
surexprimée dans les cancers de mauvais pronostic
survenant chez les femmes non mutées [33] et dans le
tissu mammaire juxta-tumoral chez les femmes mutées
pour BRCA1 et porteuses d’un cancer [34]) et l’éventualité de l’utilisation de mifépristone pour réduire le
risque de cancer du sein. Encore une fois, ces données
doivent cependant être confirmées dans le contexte
cellulaire humain.
Dans le sein normal, une étude a montré la diminution
des marqueurs de prolifération chez des femmes traitées par mifépristone (35).
Effets extra-mammaires des PRM
Chez les femmes non ménopausées, les PRM en administration continue inhibent l’ovulation sans bloquer
le développement folliculaire préovulatoire (5). Ils
entraînent une sécrétion d’estradiol physiologique dans
les valeurs de phase folliculaire – ce qui, bien sûr, doit
être pris en compte si on envisage leur utilisation dans
le traitement du cancer du sein – et limitera peut-être
leur indication aux seules femmes ménopausées (ou
traitées par analogues de la GnRH).
Chez les femmes ménopausées, la mifépristone (24), qui
a des effets antiglucocorticoïdes, induit une élévation
des androgènes surrénaliens, eux-mêmes aromatisés en
estrogènes. Ce point doit être connu, car, dans le cadre
de la prise en charge des femmes atteintes de cancer
du sein, il est préférable de choisir des antiprogestérones sans effets antiglucocorticoïdes, ou encore de
leur adjoindre un traitement permettant de contrôler
cette élévation des estrogènes de type inhibiteur de
l’aromatase.
Les effets endométriaux des SPRM sont également complexes. Dans la grande majorité des études cliniques,
le principal effet se traduit en pratique par une aménorrhée chez les femmes non ménopausées (36). Des
aspects histologiques évocateurs d’hyperplasie endométriale ont été décrits (37) chez des femmes traitées
pour fibrome. Les données histologiques endométriales
des études cliniques disponibles ont été réévaluées par
un consensus d’experts. Cela a permis de créer une nouvelle classification des aspects observés, baptisés PAECS
(SPRM Associated Endometrial Changes), qui ne peuvent
être décrits dans les termes de la classification OMS
en vigueur. L’aspect observé, distinct de l’hyperplasie,
associe une dilatation kystique des glandes, réversible
à l’arrêt du traitement, et un aspect dit “sécrétoire non
physiologique” où l’on observe de manière concomitante des aspects normaux mais habituellement asynchrones. Ainsi, dans des glandes d’aspect sécrétoire
apparaissent des figures d’apoptose et des figures de
mitose. Le stroma adjacent peut être dense, alors qu’il
est habituellement œdémateux en phase sécrétoire.
Une meilleure connaissance de ces aspects lors de
l’utilisation au long cours des composés est nécessaire
avant leur emploi prolongé. Toutefois, dans le domaine
du traitement du cancer du sein, leur utilisation sous
surveillance endométriale éventuelle pourrait être envisagée au même titre que le tamoxifène.
Sur le plan systémique, les SPRM sont bien tolérés (38).
Des cas d’élévation des enzymes hépatiques ont été
rapportés, à forte dose uniquement. Une élévation
modérée de la prolactinémie a été notée, de manière
non reproductible. Enfin, des kystes ovariens asymptomatiques et réversibles ont été observés.
Conclusion
Les progrès réalisés dans la prise en charge des femmes
atteintes de cancer du sein nous conduisent à chercher en permanence de nouvelles thérapeutiques pour
alléger les traitements actuels ou pour les compléter
lorsqu’ils deviennent inefficaces. Il existe plusieurs arguments biologiques et cliniques pour proposer l’utilisation des antiprogestérones dans ce cadre, mais un grand
nombre de questions restent posées, qui concernent
notamment les effets extra-mammaires de tels composés. Le développement de molécules plus spécifiques
du récepteur de la progestérone et, éventuellement,
de ses isoformes pourrait représenter une avancée
significative.
■
Références
1. Spitz IM, Robbins A. Mechanism of action and clinical effects
5. Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P, Spitz I. Selective pro-
of antiprogestins on the non-pregnant uterus. Human Reprod
Update 1998;4:584-93.
gesterone receptor modulators and progesterone antagonists:
mechanism of action and clinical applications. Human Reprod
Updates 2005;11:293-307.
2. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Risks and benefits
of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women:
principal results from the Women’s Health Initiative randomized
controlled trial. Jama 2002;288:321-33.
6. Beato M, Sanchez-Pacheco A. Interaction of steroid hormone
3. Liu Z, Auboeuf D, Wong J et al. Coactivator/corepressor ratios
7. Conneely OM, Lydon JP. Progesterone receptors in reproduction:
modulate PR-mediated transcription by the selective receptor modulator RU486. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:7940-4.
functional impact of the A and B isoforms. Steroids 2000;65:571-7.
8. Leonhardt SA, Edwards DP. Mechanism of action of progesterone
4. Smith C, O’Malley BW. Coregulator functions: a key to unders-
antagonists. Exp Biol Med (Maywood) 2002;227:969-80.
tanding tissue specificity of selective recpetor modulators. Endocr
Rev 2004;25:45-71.
independent effects of human progesterone receptors (PRs) in
receptors with the transcription initiation complex. Endocr Rev
1996;17:587-609.
9. Jacobsen BM, Schittone SA, Richer JK, Horwitz KB. Progesterone-
estrogen receptor-positive breast cancer: PR isoform-specific gene
regulation and tumor biology. Mol Endocrinol 2005;19:574-87.
10. Lydon JP, DeMayo FJ, Funk CR et al. Mice lacking progesterone
receptor exhibit pleiotropic reproductive abnormalities. Genes Dev
1995;9:2266-78.
11. Mulac-Jericevic B, Mullinax RA, DeMayo FJ, Lydon JP, Conneely
OM. Subgroup of reproductive functions of progesterone mediated by progesterone receptor-B isoform. Science 2000;289:1751-4.
Retrouvez l’intégralité
des références bibliographiques
sur www.edimark.fr
Modulateurs sélectifs du récepteur de la progestérone et cancer du sein
Références
12. Amar L, Bouchard P. Selective Progesterone Receptor Modulators.
Ref Gynecol Obstet 2002;10:9-11.
13. Giannoukos G, Szapary D, Smith CL, Meeker JE, Simons SS Jr.
New antiprogestins with partial agonist activity: potential selective
progesterone receptor modulators (SPRMs) and probes for receptor- and coregulator-induced changes in progesterone receptor
induction properties. Mol Endocrinol 2001;15:255-70.
14. Wagner BL, Pollio G, Leonhardt S et al. 16 alpha-substituted
analogs of the antiprogestin RU486 induce a unique conformation
in the human progesterone receptor resulting in mixed agonist
activity. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:8739-44.
15. Sathya G, Jansen MS, Nagel SC, Cook CE, McDonnell DP.
Identification and characterization of novel estrogen receptor-betasparing antiprogestins. Endocrinology 2002;143:3071-82.
16. Wagner BL, Norris JD, Knotts TA, Weigel NL, McDonnell DP. The
nuclear corepressors NCoR and SMRT are key regulators of both
ligand- and 8-bromo-cyclic AMP-dependent transcriptional activity
of the human progesterone receptor. Mol Cell Biol 1998;18:1369-78.
17. Rowan BG, O’Malley BW. Progesterone receptor coactivators.
Steroids 2000;65:545-9.
18. Jackson TA, Richer JK, Bain DL, Takimoto GS, Tung L, Horwitz
KB. The partial agonist activity of antagonist-occupied steroid
receptors is controlled by a novel hinge domain-binding coactivator L7/SPA and the corepressors N-CoR or SMRT. Mol Endocrinol
1997;11:693-705.
19. Wardell SE, Edwards DP. Mechanisms controlling agonist and
antagonist potential of selective progesterone receptor modulators
(SPRMs). Semin Reprod Med 2005;23:9-21.
20. Georgiakaki M, Chabbert-Buffet N, Dasen B et al. Ligandcontrolled interaction of histone acetyltransferase binding to ORC-1
(HBO1) with the N-terminal transactivating domain of progeste-
rone receptor induces steroid receptor coactivator 1-dependent
coactivation of transcription. Mol Endocrinol 2006;20:2122-40.
21. Glass CK, Rosenfeld MG. The coregulator exchange in transcriptional functions of nuclear receptors. Genes Dev 2000;14:121-41.
22. Philibert D, Deraedt R and Teutsch G. RU 38486: a potent
antiglucocorticoid in vivo. In: The VII International Congress of
Pharmacology Tokyo, Japan, 1981.
23. Schmidt M, Loffler G. RU486 is a potent inhibitor of aromatase
induction in human breast adipose tissue stromal cells. J Steroid
Biochem Mol Biol 1997;60:197-204.
of the state of knowledge in 2006. European Journal of Cancer
2007;43:238-57.
30. Klijn JG, Setyono-Han B, Foekens JA. Progesterone antagonists
and progesterone receptor modulators in the treatment of breast
cancer. Steroids 2000;65:825-30.
31. Koide SS. Mifepristone. Auxiliary therapeutic use in cancer
and related disorders. J Reprod Med 1998;43:551-60.
32. Katiyar P, Ma Y, Fan S, Pestell R, Furth P, Rosen E. Regulation of
24. Klijn JG, Setyono-Han B, Sander HJ et al. Pre-clinical and clinical
progesterone receptor signaling by BRCA1 in mammary cancer.
Nucl Recept Signal 2006;4:e006.
25. Wiehle R, Lantvit D, Yamada T, Christov K. CDB-4124, a proges-
expression of progesterone receptors A and B is an early event
in breast carcinogenesis. Breast Cancer Res Treat 2002;72:163-72.
26. Vanzulli S, Efeyan A, Benavides F et al. p21, p27 and p53 in
or BRCA2 in the normal breast are associated with altered expression
of estrogen-responsive proteins and the predominance of progesterone receptor A. Genes Chromosomes Cancer 2004;39:236-48.
27. Vanzulli SI, Soldati R, Meiss R, Colombo L, Molinolo AA,
effect of mifepristone on breast cell proliferation in premenopausal
women evaluated through fine needle aspiration cytology. Human
Reprod 2008;23:2072-9.
treatment of breast cancer with antiprogestins. Hum Reprod 1994;9
(Suppl.1):181-9.
terone receptor modulator, inhibits mammary carcinogenesis by
suppressing cell proliferation and inducing apoptosis. Cancer Prev
Res (Phila) 2011;4:414-24.
estrogen and antiprogestin-induced tumor regression of experimental mouse mammary ductal carcinomas. Carcinogenesis
2002;23:749-58.
33. Mote PA, Bartow S, Tran N, Clarke CL. Loss of coordinate
34. Mote PA, Leary JA, Avery KA et al. Germ-line mutations in BRCA1
35. Engman M, Skoog L, Soderqvist G, Gemzell-Danielsson K. The
Lanari C. Estrogen or antiprogestin treatment induces complete
regression of pulmonary and axillary metastases in an experimental model of breast cancer progression. Carcinogenesis
2005;26:1055-63.
36. Baird DT, Brown A, Critchley HO, Williams AR, Lin S, Cheng L.
28. Poole AJ, Li Y, Kim Y, Lin SC, Lee WH, Lee EY. Prevention
Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata. Obstet Gynecol
2003;101:243-50.
of BRCA1-mediated mammary tumorigenesis in mice by a
progesterone antagonist. Science 2006;314(5804):1467-70.
29. Liebens FP, Carly B, Pastijn A, Rozenberg S. Management of
BRCA1/2 associated breast cancer: A systematic qualitative review
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 4 - avril 2012
Effect of long-term treatment with low-dose mifepristone on the
endometrium. Human Reprod 2003;18:61-8.
37. Eisinger SH, Meldrum S, Fiscella K, le Roux HD, Guzick DS.
38. Spitz IM, Grunberg S, Chabbert-Buffet N, Lindenberg T, Gelber
H, Sitruk-Ware R. Management of patients recieving long term
treatment with mifepristone. Fertil Steril 2005;84:1719-26.
133