1 n° Re p è re s

FICHE À DÉTACHER
DIAPOSITIVES
TÉLÉCHARGEABLES
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 5 - mai 2011 | I
Re p è re s
biologiques
Cible • Signal • Patient 1
n° 1
Inhibition de la voie de signalisation
des récepteurs aux androgènes
dans les cancers de la prostate
C. Massard*
* Département d’oncologie médicale, service d’innovation thérapeutique et essais
précoces (SITEP), institut de cancérologie Gustave-Roussy, Paris.
1 Fiche sous la responsabilité de son auteur.
L
e cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent dans les
pays occidentaux et la seconde cause de décès par cancer
chez les hommes en France. Le décès par cancer de la prostate
est dû à une dissémination métastatique et à l’acquisition d’une
résistance à la suppression androgénique, définissant le stade
de la résistance à la castration ( Castration-Resistant Prostate
Cancer [CRPC]) [1] . Les mécanismes moléculaires de la résistance
à la castration sont pratiquement méconnus, en partie du fait
du faible nombre de modèles précliniques disponibles et du fait
de la difficulté d’obtenir du matériel tumoral chez les patients
ayant des métastases. Ce dernier point a limité le développement
de nouvelles thérapies, et, jusqu’à très récemment, la chimio-
thérapie comportant du docétaxel était le seul traitement, depuis
la castration décrite par C. Huggins et al. en 1941 (2) , à avoir
démontré un bénéfice en termes de survie, en 2004.
Le moteur oncogénique du cancer
de la prostate :
le récepteur aux androgènes (figure 1)
La voie de signalisation des récepteurs aux androgènes (RA)
est le driver oncogénique principal des cancers de la prostate
des stades précoces mais aussi des stades plus avancés (3) .
Le RA est un récepteur membre de la superfamille des récepteurs
aux stéroïdes activant des facteurs de transcription nucléaire. Le
gène de ce récepteur est localisé sur le chromosome Xq11-12,
et il a plusieurs points communs structuraux avec les autres
récepteurs stéroïdiens. Le RA est composé de quatre domaines :
un domaine N-terminal contenant des régions régulatrices, une
région de liaison à l’ADN, une région de localisation nucléaire
et une région carboxy-terminale.
Les RA non activés sont séquestrés dans le cytoplasme par les
protéines “chaperonnes”. Lors de leur activation par les andro-
gènes, les protéines des RA se dissocient des protéines “chape-
ronnes”, se dimérisent, sont phosphorylées et adressées dans
le noyau pour activer différents gènes dépendants des RA (4) .
Cette voie de signalisation a été impliquée depuis longtemps
dans le développement des cancers de la prostate, comme
l’avaient montré C. Huggins et al. en 1941 avec les premières
castrations chirurgicales, démontrant leur bénéfice antitumoral
et imposant la déprivation androgénique comme le traitement
de base des cancers de la prostate métastatiques.
Récemment, il a été montré que la voie des RA reste une voie
majeure dans les stades avancés progressant malgré la dépri-
vation androgénique induite par la castration chimique ou chirur-
gicale. Il était commun de parler alors de maladie résistante
aux hormones ou indépendante des androgènes. Cependant,
différentes altérations génétiques et épigénétiques ont été
mises en évidence, ce qui explique que les cellules tumorales
peuvent s’adapter à cette déprivation androgénique tout en
restant dépendantes des RA.
Plusieurs mécanismes moléculaires de résistance à la dépri-
vation androgénique ont ainsi été décrits : amplification du gène
des RA, mutation des RA au niveau des sites de régulation,
activation d’autres voies de transduction du signal. De plus,
récemment, il a été montré que certains variants d’épissage
des RA pouvaient constituer un nouveau mode de résistance à
la castration. Il a également été mis en évidence une synthèse
intra-tumorale d’androgènes par une activation des enzymes
de la voie de synthèse des stéroïdes.

FICHE À DÉTACHER
Figure 1. Voie de signalisation des récepteurs aux androgènes et cibles thérapeutiques (3, 10) .
Il est possible de contrôler la prolifération des cellules tumorales prostatiques en inhibant la production des androgènes, et notamment des androgènes
testiculaires. Cela peut être obtenu par l’utilisation des antagonistes de la GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone) ou des agonistes de la LHRH ( Luteinizing
Hormone-Releasing Hormone ), conduisant à une diminution des taux de testostérone circulante au-dessous de 20 ng/dl, ce qui définit la castration chimique.
La castration et donc la diminution de la synthèse de déhydrotestostérone (DHT), à partir de la testostérone dans les cellules tumorales prostatiques, empê-
chent l’activation de la voie de signalisation des androgènes. Cela entraîne un arrêt de la prolifération et une diminution de la survie des cellules tumorales.
L’acétate d’abiratérone inhibe l’activité de CYP17 α-hydroxylase et C17-20-lyase, permettant à la fois un blocage de la biosynthèse des androgènes testi-
culaires et surrénaliens (action sur la composante extratumorale), et un blocage de la biosynthèse des androgènes dans la cellule tumorale elle-même
(action sur la composante intratumorale).
DHT DHT
DHT
Extratumoral
Hypothalamus
Éléments de réponse
aux androgènes
ACTH : hormones adrénocorticotropes ; CRH : Corticotropin-Releasing Hormone ; DHEA : déhydroépiandrostérone ; DHT : déhydrotestostérone ; GnRH : Gonadotropin-Releasing Hormone ; GTF : Growth Tumor
Factor ; HSP : Heat Shock Protein ; LH : Luteinizing Hormone ; LHRH : Luteinizing Hormone-Releasing Hormone ; PSA : antigène spécique prostatique ; RA : récepteur aux androgènes.
➚ PSA
➚ Croissance
➚ Survie
Testostérone
HSP
HSP
Progestérone
Testostérone
DHT
Androstènedione
DHEA DHEA-S
Hypophyse
Testicules
Antagonistes GnRH
Agonistes LHRH
Glandes surrénales
Intratumoral Intratumoral
CRHGnRH
LH
Acétate
d’abiratérone
ACTH
Acétate
d’abiratérone
RA
RA
RA RA
RA RA
GTF
CYP17
GTF
GTF
DHT
DHT DHT
II | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 5 - mai 2011
Repères biologiques n° 1
Ainsi, il est considéré à ce jour que les RA jouent un rôle
majeur dans l’initiation du cancer de la prostate, dans sa
progression au stade précoce, mais aussi dans sa progression
au moment de la résistance à la castration. Il est donc devenu
impropre de parler de cancers de la prostate “hormono-
résistants” ou “androgéno-indépendants” : il faut plutôt
utiliser le terme de “résistance à la castration”, qui signifie
que la maladie progresse malgré la castration (testostérone
basse) sans préjuger du mécanisme moléculaire de résistance
à la castration.
Les nouvelles hormonothérapies
du xxie siècle (tableau)
Plusieurs nouvelles molécules inhibant la voie de signalisation
des RA ont été développées ces dernières années et ont déjà
montré la réalité du concept de dépendance aux RA, même au
stade de la résistance à la castration chez nos patients avec
maladie avancée.
L’acétate d’abiratérone, première molécule développée, est un
inhibiteur du CYP17, enzyme clé de la synthèse des andro-
gènes à partir des précurseurs du cholestérol au niveau surré-
nalien mais aussi probablement au niveau tumoral (figure 2) .
L’acétate d’abiratérone a montré, dès les premières études de
phase I/II, un taux de réponse antitumorale important chez des
patients ayant des cancers de la prostate avancés résistant à
la castration par agoniste de la LHRH ( Luteinizing Hormone-
Releasing Hormone ) [5] . Une étude de phase III a ensuite
évalué l’intérêt de l’acétate d’abiratérone + corticostéroïdes
comparativement à un placebo + corticostéroïdes. Plus de
1 000 patients ayant un cancer de la prostate résistant à la
castration progressant après échec de la chimiothérapie par
docétaxel ont été inclus dans cette étude, dont les résultats
ont été présentés au congrès de l’ESMO (European Society
for Medical Oncology) en 2010 (6) . Cette étude montre que la
survie globale des patients traités par acétate d’abiratérone
est supérieure à celle des patients traités par placebo, de façon
significative. L’acétate d’abiratérone est depuis disponible
en autorisation temporaire d’utilisation (ATU) en France et

FICHE À DÉTACHER
Figure 2. Voie de synthèse des stéroïdes.
L’acétate d’abiratérone inhibe la CYP 17α-hydroxylase, ce qui entraîne une diminution du cortisol et une augmentation significative des hormones adréno-
corticotropes et la biosynthèse de stéroïdes. Les niveaux de désoxycorticostérone et corticostérone augmentent de 10 et 40 fois respectivement. On
observe aussi une augmentation (jusqu’à 4 fois) du taux de 11-désoxycortisol, mais aussi, du fait de l’inhibition complète de la C17-20-lyase, une suppression
significative de la déhydroépiandrostérone (DHEA), de l’androstènedione et de la testostérone.
On pouvait craindre que l’acétate d’abiratérone n’entraîne une insuffisance surrénalienne, mais la synthèse de corticostérone, un corticostéroïde plus faible
que le cortisol, est préservée. Il en résulte une élévation de l’ACTH avec un syndrome d’hypersécrétion de minéralocorticoïdes, caractérisé par une rétention
hydrosodée, une hypokaliémie et une hypertension.
La correction de cette diminution du cortisol par l’utilisation de corticoïdes (prednisone 5 mg × 2/jour) supprime cette élévation de l’ACTH et les signes
d’hyperaldostéronisme.
Prégnénolone
CYP17
17α-hydroxylase
17OH-prégnénolone
Désoxycorticostérone
11-désoxycortisol
Corticostérone Aldostérone
Cortisol
DHEA
Testostérone
Estradiol
Androstènedione
CYP17
17-20 lyase
ACTH  × 3 Prednisone
5 mg × 2/jour
Prégnénolone
CYP17
17α-hydroxylase
Désoxycorticostérone
Acétate d’abiratérone
Acétate d’abiratérone
Corticostérone Aldostérone
17OH-prégnénolone 11-désoxycortisol Cortisol
DHEA
Testostérone
Estradiol
Androstènedione
CYP17
17-20 lyase
Prégnénolone
CYP17
17α-hydroxylase
Désoxycorticostérone
Acétate d’abiratérone
Acétate d’abiratérone
Corticostérone Aldostérone
17OH-prégnénolone 11-désoxycortisol Cortisol
DHEA
Testostérone
Estradiol
Androstènedione
CYP17
17-20 lyase
Prégnénolone
ACTH  × 5
 × 10
 × 4 × 2
 × 3  < 2 ng/dl
 < 1 ng/dl
 < 80 pg/dl
 × 40  × 1,5
CYP17
17α-hydroxylase
17OH-prégnénolone
Désoxycorticostérone
Positive drive Feedback négatif
11-désoxycortisol
Acétate d’abiratérone
Acétate d’abiratérone
Corticostérone Aldostérone
Suppression de rénine
Hypertension
Surcharge hydrique
Hypokaliémie
Cortisol
DHEA
Testostérone
Estradiol
Androstènedione
CYP17
17-20 lyase
a
c
b
d
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 5 - mai 2011 | III
Repères biologiques n° 1
obtiendra probablement son autorisation de mise sur le marché
(AMM) dans les prochains mois.
La deuxième molécule est le MDV3100, un nouvel antagoniste
des RA, plus puissant que le bicalutamide. Le mécanisme d’action
du MDV3100 est une inhibition de la liaison des androgènes aux
RA, qui bloque la translocation des RA au noyau et qui inhibe le
recrutement des coactivateurs des RA. Le MDV3100, testé dans
une phase I/II, a obtenu des résultats très encourageants (7) ,
puis il a été testé dans une phase III dont la conception a été
très similaire à celle concernant l’acétate d’abiratérone et qui a
inclus plus de 1 000 patients. Les résultats de cette étude sont
attendus dans les deux ans à venir.
De plus, d’autres molécules sont en cours de développement,
comme le TAK-700 (ou orteronel, inhibiteur du CYP17), TOK-001,
etc.
Ces nouveaux agents ont le plus souvent été testés chez des
patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant
à la castration après échec de la chimiothérapie par docétaxel
(qui était le standard jusqu’à présent). Ils sont aussi aujourd’hui
évalués, ou le seront dans un futur proche, dans d’autres situa-
Tableau. Nouvelles hormonothérapies en cours de développement.
Essais cliniques Bras expérimental Bras contrôle Stade de la maladie
COU-301 Acétate d’abiratérone + prednisone Placebo + prednisone Après docétaxel en cours de publication
COU-302 Acétate d’abiratérone + prednisone Placebo + prednisone Avant docétaxel NCT00887198
AFFIRM MDV3100 Placebo Après docétaxel NCT00974311
PREVAIL MDV3100 Placebo Avant docétaxel NCT01212991
C21005 TAK-700 (ou orteronel) + prednisone Placebo + prednisone Après docétaxel NCT01193257
C21004 TAK-700 (ou orteronel) + prednisone Placebo + prednisone Avant docétaxel NCT01193244

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IV | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 5 - mai 2011
Repères biologiques n° 1
tions : cancer de la prostate résistant à la castration asympto-
matique non traité par chimiothérapie ; cancer de la prostate
avec métastases sensible à la castration ; cancer de la prostate
localisé, en association avec la radiothérapie ou la chirurgie, etc.
Vers une médecine personnalisée
dans les cancers de la prostate
À ce jour, le cancer de la prostate métastatique reste traité
comme une maladie unique et homogène, contrairement
à d’autres cancers fréquents, alors que l’expérience clinique et
les nomogrammes montrent que l’évolution des cancers de la
prostate est très hétérogène (avec une survie médiane allant
de moins de 1 an jusqu’à plus de 10 ans après progression sous
castration). De même, la sensibilité au traitement des cancers
de la prostate résistant à la castration est très variable, qu’il
s’agisse de la chimiothérapie ou des manipulations hormo-
nales. À l’inverse, les autres cancers les plus fréquents sont
désormais classés à partir de l’existence d’altérations molécu-
laires − comme ER, PR, HER2/neu et BRCA 1 ( BReast CAncer 1 )
dans les cancers du sein ; EGFR ( Epidermal Growth Factor
Receptor ) dans les cancers du poumon ; KRAS dans les cancers
du côlon −, permettant le développement réussi de thérapies
dans des sous-groupes spécifiques de ces cancers (8) .
Une meilleure connaissance de la biologie des cancers de la
prostate a permis l’identification de nombreuses anomalies
moléculaires qui, pour certaines, constituent de possibles
cibles thérapeutiques. La découverte de gènes de fusion
impliqués dans le cancer de la prostate a d’importantes impli-
cations biologiques et cliniques. La fusion du gène TMPRSS2
avec le gène ETS a été récemment rapportée par S.A. Tomlins
et al. (9) comme le premier gène de fusion dans les cancers
de la prostate, ce qui a été confirmé par plusieurs équipes
indépendantes. La détection de la translocation TMPRSS2 et ERG
dans le tissu de cancer de la prostate peut être utilisée comme
un biomarqueur pour le développement clinique. Les gènes
impliqués sont le gène TMPRSS2, régulé par les androgènes,
et ceux de la famille des facteurs de transcription ETS, comme
ERG, ETV1 ou ETV4. La translocation TMPRSS2-ERG est la plus
fréquente : elle est présente dans 40 à 80 % des cancers de la
prostate. De plus, nous avons vu que différentes anomalies
moléculaires de la voie du RA ont été impliquées dans la résis-
tance à la castration. La voie du RA est nécessaire au dévelop-
pement du cancer de la prostate, et il a été démontré qu’elle
reste active lorque la maladie progresse du stade hormono-
sensible au stade de résistance à la castration. L’amplification
du gène du RA a été rapportée chez 25 à 30 % des patients
atteints de cancers de la prostate résistant à la castration,
mais elle est rarement détectée dans les stades précoces de la
maladie (1 à 2 %), ce qui suggère qu’elle est impliquée dans le
développement du cancer de la prostate résistant à la castration.
Elle est associée à une augmentation de l’ARN messager et
de l’expression protéique des RA. Des mutations ponctuelles
du gène des RA peuvent altérer la spécificité de fixation du
récepteur et aboutir à l’activation des récepteurs mutés par
des ligands non androgéniques comme les antiandrogènes.
Une autre voie de signalisation importante dans le cancer de la
prostate est la voie PI3K/Akt/mTOR. Plusieurs études suggèrent
que la voie PI3K/Akt/mTOR est activée dans 30 à 50 % des
cancers de la prostate, le plus souvent à cause de la perte
de PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog) . Des altérations
moléculaires de la voie PI3K/Akt/mTOR ont été impliquées
dans la transformation d’un épithélium normal en cancer de
la prostate et sont associées à un stade tumoral, un grade et
un risque de rechute plus importants.
D’autres mécanismes moléculaires ont également été identifiés
dans le processus de carcinogenèse du cancer de la prostate,
et en particulier dans le développement de la résistance à la
castration, comme la voie de l’endothéline 1, l’expression de
la clustérine et l’implication de l’angiogenèse.
Cette connaissance moléculaire approfondie des cancers de la
prostate va permettre d’opérer un véritable démembrement
moléculaire de l’entité “cancer de la prostate” au profit d’une
nouvelle classification moléculaire définissant différents sous-
types moléculaires ayant une histoire naturelle, une évolution
et une sensibilité aux traitements différentes. ■
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Références bibliographiques
Encadré. Altération des récepteurs aux androgènes dans les cancers
de la prostate ; mécanismes moléculaires de la résistance à la castration.
1. Surexpression des récepteurs aux androgènes
2. Modifications des récepteurs aux androgènes (mutations, etc.)
3. Augmentation des corégulateurs
4. Activation parallèle du complexe récepteurs aux androgènes/corégulateurs
par des voies de transduction de signal
5. Augmentation des enzymes de la biosynthèse des androgènes
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