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Résistance du virus de l’hépatite C
aux traitements antiviraux
● J.M. Pawlotsky*
RÉSUMÉ. Le traitement de l’hépatite chronique C est aujourd’hui fondé sur l’administration d’interféron alpha (IFN␣) et de ribavirine
pendant 24 à 48 semaines. La “résistance” du virus de l’hépatite C (VHC) au traitement antiviral est définie par la persistance de la réplication virale après l’arrêt du traitement. Les mécanismes de la résistance du VHC aux traitement antiviraux sont en grande partie hypothétiques du fait de la complexité et du caractère non spécifique et indirect de l’action antivirale de l’IFN␣ et de la ribavirine. L’échec thérapeutique est multifactoriel, lié au schéma thérapeutique, aux caractéristiques de l’hôte infecté, à celles de la maladie virale et aux propriétés
intrinsèques de la souche virale infectante. Il est caractérisé par des modifications qualitatives et quantitatives des populations virales qui peuvent avoir des conséquences sur l’évolution post-thérapeutique de la maladie hépatique.
Mots-clés : Virus de l’hépatite C - Interféron ␣ - Ribavirine - Résistance.
L
e VHC est un virus à ARN. Il se réplique dans le cytoplasme cellulaire, son génome ne s'intègre pas à celui
de la cellule hôte et il ne présente pas de forme de
latence. Dans ces conditions, l’éradication définitive de l’infection virale peut être envisagée. C’est l’objectif principal du traitement de l’hépatite chronique C, dont le succès permet d’éviter l’évolution ultérieure vers les complications de la maladie :
cirrhose et carcinome hépatocellulaire. Le traitement de l’hépatite chronique C est donc un traitement à visée antivirale curative, aujourd’hui fondé sur l’administration d’interféron alpha
(IFN␣) et de ribavirine pendant 24 à 48 semaines. La “résistance” du virus de l’hépatite C (VHC) au traitement antiviral
est définie par la persistance de la réplication virale après
l’arrêt du traitement. Du fait des modes d’action antivirale très
particuliers de l’IFN␣ et de la ribavirine, les mécanismes soustendant la résistance du VHC sont très éloignés de ceux de la
résistance virale aux analogues nucléosidiques spécifiques, tels
que les antirétroviraux ou les antiherpétiques.
MÉCANISMES D’ACTION DE L’IFN␣ ET DE LA RIBAVIRINE
L’action antivirale de l’IFN␣ repose sur deux mécanismes complémentaires (1-3).
✓ L’IFN␣ induit un état antiviral non spécifique dans les
cellules infectées. Cette action est le résultat de l’activation de
* Service de bactériologie-virologie et INSERM U99, hôpital Henri-Mondor,
université Paris XII, 94010 Créteil.
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVI - n° 5 - mai 2001
nombreuses cascades enzymatiques dont les produits assurent
la destruction des acides nucléiques viraux et le blocage non
spécifique de la synthèse des protéines virales. Les systèmes
enzymatiques antiviraux induits par l’IFN␣ les plus connus
sont : celui de la 2’-5’ oligo-adénylate synthétase, dont l’activation dégrade les ARN simples-brins viraux et cellulaires ; les
protéines Mx, qui interagissent directement ou indirectement
avec les ARN polymérases virales ; la protéine kinase dépendante des ARN bicaténaires ou PKR, qui inhibe la synthèse
protéique en phosphorylant la sous-unité ␣ du facteur d’initiation de la traduction eucaryote eIF-2. De nombreux autres
systèmes enzymatiques semblent pouvoir être induits par
l’IFN␣ et jouer un rôle dans son action antivirale directe.
✓ L’IFN␣ module les réponses immunes spécifiquement
dirigées contre le VHC. Sa fixation à des récepteurs spécifiques
à la surface des cellules du système immunitaire lui permet en
effet de stimuler l’expression des molécules du complexe
majeur d’histocompatibilité de classe I et d’activer les cellules
effectrices [macrophages, cellules natural killer et cellules T
cytotoxiques] (1-3). L’IFN␣ interagit également de façon complexe avec la cascade des cytokines en favorisant les réponses
T helper de type 1 (Th1) au profit des réponses Th2 (4). Ces
actions complexes, intriquées et encore imparfaitement
connues, aboutissent au renforcement des réponses immunes
non spécifiques et spécifiques dirigées contre le VHC.
La ribavirine est un analogue synthétique de guanosine.
Chez les malades atteints d’hépatite chronique C, la ribavirine
administrée seule entraîne une réduction modeste (moins
137
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de - 0,5 log10 copies/ml), mais significative de la réplication
du VHC. Cette inhibition est transitoire, observée dans les
deux à trois jours suivant le début de l’administration (5). Des
travaux récents suggèrent que cette action antivirale pourrait
être liée à des propriétés mutagènes, la ribavirine n’inhibant
pas directement la synthèse de l’ARN, mais entraînant l’incorporation de mutations génomiques conduisant à la production de particules virales défectives (6). La ribavirine
n’exerce cependant aucun effet significatif sur la réplication
virale à moyen et long terme (7). L’administration de ribavirine en association à l’IFN␣ accroît l’efficacité de celui-ci, à
la fois en augmentant l’incidence de la clairance virale au
cours du traitement et en réduisant l’incidence des rechutes
après son arrêt (8-10). Cet effet pourrait être lié d’une part à
un effet additif de l’action antivirale de la ribavirine au
deuxième jour, empêchant partiellement le rebond précédant
la deuxième injection d’IFN␣ chez les malades traités par trois
injections par semaine (5), d’autre part au fait que la ribavirine semble capable de potentialiser les effets immunomodulateurs de l’IFN␣, par des mécanismes pour l’instant
inconnus (11). La ribavirine agissant exclusivement en potentialisant les multiples actions antivirales de l’IFN␣, les mécanismes de la résistance du VHC à l’association IFN␣/
ribavirine et à l’IFN␣ sont donc les mêmes.
INCIDENCE ET MODES DE PRÉSENTATION
DE LA RÉSISTANCE DU VHC
AUX TRAITEMENTS FONDÉS SUR L’IFN␣
La “réponse virologique soutenue” est l’objectif principal du
traitement des hépatites chroniques C. Elle est définie par
une activité sérique normale des transaminases et une détection négative de l’ARN viral par PCR six mois après l’arrêt
du traitement. Elle correspond dans pratiquement tous les
cas à une éradication définitive de l’infection virale, la très
grande majorité des malades ayant obtenu une réponse
virologique soutenue pouvant être considérés comme guéris
(12, 13).
La “résistance” du VHC au traitement antiviral est définie par
la persistance d’une réplication virale détectable après l’arrêt
du traitement. Plusieurs aspects évolutifs peuvent cependant
être individualisés : chez les “répondeurs-rechuteurs”, la réplication virale devient indétectable au cours du traitement, mais
elle réapparaît dès son arrêt ; la réplication virale devient également indétectable chez les “répondeurs-échappeurs”, mais
une rechute survient en cours de traitement ; chez les “répondeurs partiels”, la charge virale diminue de façon significative
(> - 1 log10 copies/ml), mais elle reste détectable au cours du
traitement et après son arrêt ; aucune réduction significative de
la charge virale n’est observée au cours du traitement chez les
“non-répondeurs”.
L’incidence de la résistance du VHC aux traitement antiviraux
a varié considérablement en fonction des molécules administrées et du schéma thérapeutique. Elle est aujourd’hui globalement de l’ordre de 60 % chez les patients recevant le traitement
138
ayant l’autorisation de mise sur le marché (IFN␣, 3 millions
d’unités trois fois par semaine par voie sous-cutanée, associé à
la ribavirine, 1,0 à 1,2 g/j per os, pendant 24 à 48 semaines)
(8, 9). Elle est de l’ordre de 50 % chez les patients recevant
l’association IFN␣ pégylé (forme retard d’IFN␣ administrée
sur un rythme hebdomadaire) et ribavirine (Manns et al., résultats non publiés). Il est toutefois important de noter que l’incidence de la résistance varie considérablement d’un groupe de
malades à l’autre.
CAUSES DE LA RÉSISTANCE
L’IFN␣ et la ribavirine n’inhibant pas spécifiquement une fonction enzymatique ou protéique virale, la résistance n’est pas la
conséquence de la sélection de mutants résistants, même si des
facteurs virologiques semblent pouvoir jouer un rôle. La résistance du VHC aux traitements antiviraux est en fait multifactorielle, et les facteurs impliqués dans l’échec thérapeutique
peuvent être classés en quatre catégories.
Protocole thérapeutique
Le VHC a des cinétiques de réplication très rapides. La demivie moyenne des particules virales dans la circulation générale
est de moins de 3 heures, pour une production/clairance quotidienne de l’ordre de 1012 particules virales/jour (14, 15). Dans
ces conditions, l’administration de trois injections d’IFN␣ par
semaine, qui est restée la règle pendant de nombreuses années,
est illogique, car elle exerce une pression en accordéon sur la
réplication virale. En effet (figure 1), chez la plupart des sujets
recevant ce schéma thérapeutique, la décroissance initiale de
la charge virale au cours des premières 24 heures est suivie
d’une réascension de celle-ci entre 24 et 48 heures, c’est-à-dire
avant la seconde injection (5, 14, 15). Ce rebond n’est habituellement pas suivi d’une deuxième pente de clairance virale,
qui témoignerait de l’élimination progressive des cellules
infectées dans un contexte de contrôle efficace de la réplication virale par l’action antivirale directe de l’IFN␣ (5).
Lorsque la ribavirine est administrée en association à l’IFN␣
trois fois par semaine, son effet antiviral, bien que modeste et
transitoire au deuxième jour de l’administration, s’additionne
à celui de l’IFN␣ pour prévenir le rebond chez environ la moitié des malades (figure 1). Il en résulte une seconde pente de
clairance virale, très lente, qui aboutit à la négativation de la
recherche d’ARN au cours du traitement chez un nombre significatif de malades (5). L’administration quotidienne d’IFN␣ ou
l’administration hebdomadaire d’IFN␣ pégylé sont quant à elles
typiquement associées à une décroissance virale biphasique
(figure 1), avec une première pente de décroissance rapide le
premier jour, liée à l’inhibition directe de la réplication virale,
et une deuxième pente plus lente à partir du deuxième jour de
traitement, liée à l’élimination progressive des cellules
infectées, et qui conduit à la clairance virale chez un nombre
significatif de sujets (5, 14-16). L’adjonction de ribavirine ne
modifie pas les dynamiques précoces de la réplication virale en
cas d’administration quotidienne d’IFN␣ ou hebdomadaire
d’IFN␣ pégylé (5).
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(a)
0
(b)
-2
(c)
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Figure 1. Exemples typiques des
dynamiques de réplication virale
observées au cours des quatorze
premiers jours de traitement chez
un patient témoin non traité (a),
chez un patient recevant 3 millions
d’unités d’IFN␣ trois fois par
semaine (b), chez un patient recevant 3 millions d’unités d’IFN␣
trois fois par semaine associé à
1 g/j de ribavirine (c), et chez un
patient recevant 3 millions
d’unités d’IFN␣ par jour (d).
(d)
0
7
Facteurs liés à l’hôte
Le terrain sur lequel la maladie évolue est aussi un élément
important de la réponse thérapeutique. Un âge élevé, le sexe
masculin sont associés à une incidence plus élevée de résistance (8, 9). L’origine ethnique semble également jouer un rôle
(aux États-Unis, les patients d’origine asiatique et européenne
répondent significativement mieux que les patients d’origine
africaine ou hispanique), suggérant l’importance des facteurs
génétiques (17). Le poids corporel est lui aussi un paramètre
important de la réponse dans la mesure où il influence le volume
de distribution des molécules antivirales (18).
L’émergence d’anticorps anti-IFN␣ neutralisants au cours du
traitement peut être à l’origine d’échappements (19). Certains
facteurs comportementaux peuvent avoir une influence néfaste.
C’est, en particulier, le cas de la prise de boissons alcoolisées
ou d’une toxicomanie active (20, 21). L’adhérence au traitement est également un élément déterminant de la réponse.
Présentation et stade évolutif de la maladie virale C
Certaines formes de la maladie virale C sont associées à une
plus forte incidence d’échec thérapeutique. C’est le cas des
fibroses avancées et des cirrhoses, des co-infections avec le
VIH, essentiellement lorsque le taux de cellules CD4 + est bas
(22), et des formes associées à des manifestations extrahépatiques, telles que les vascularites cryoglobulinémiques et
les glomérulonéphrites membrano-prolifératives (23).
Résistance virale
Du fait du caractère non spécifique de l’action antivirale de
l’IFN␣ et de l’association IFN␣-ribavirine, aucune mutation
amino-acidique spécifique de la résistance du VHC aux traitements fondés sur l’IFN␣ n’a été identifiée. Cependant, l’échec
thérapeutique est associé à une plus grande variabilité génétique des souches. Le VHC existe chez chaque patient infecté
sous la forme d’une “quasi-espèce” virale, c’est-à-dire d’un
mélange en équilibre instable de populations virales hétéLa Lettre de l’Infectiologue - Tome XVI - n° 5 - mai 2001
14
Jours
rogènes (24, 25). Les patients dont la quasi-espèce abrite un
faible nombre de populations virales différentes au moment où
le traitement est instauré ont de meilleures chances d’obtenir
une réponse virologique soutenue que ceux dont la quasi-espèce
abrite un grand nombre de populations virales différentes (26,
27). Aucune explication satisfaisante de cette relation n’a pour
l’instant été trouvée.
Un argument fort pour l’implication de facteurs purement
viraux dans la résistance est le fait que le génotype du VHC soit
un paramètre prédictif indépendant de la réponse au traitement
par l’IFN␣ ainsi que par l’association IFN␣-ribavirine (8, 9).
Les souches de génotypes 2 et 3 sont en effet plus sensibles au
traitement que celles de génotypes 1 et 4. Des différences sont
également observées entre des souches de même génotype. Les
souches de génotypes différents se distinguent par la séquence
nucléotidique de leur génome, donc par la séquence aminoacidique des protéines virales correspondantes. C’est également le cas, bien qu’à un degré moindre, de souches différentes
appartenant au même génotype. Si certaines protéines virales
sont capables d’inhiber, au moins en partie, l’action des effecteurs de l’IFN␣ dans les cellules infectées, des différences de
séquences peuvent être à l’origine de différences fonctionnelles
associées à des niveaux divers de sensibilité des souches à
l’IFN␣. La séquence des protéines virales pourrait ainsi moduler l’adaptation (fitness) des quasi-espèces virales en présence
d’IFN␣.
Les protéines virales et les fonctions protéiques qui pourraient
être impliquées dans la résistance du VHC à l’IFN␣ restent
aujourd’hui du domaine de la spéculation. Le rôle de la protéine
non structurale NS5A dans la résistance du VHC à l’IFN␣ est
probable, comme le suggère le fait que l’expression de NS5A
dans des lignées cellulaires in vitro permet la réplication du
virus de l’encéphalomyocardite virale et celui de la stomatite
vésiculeuse en présence d’IFN␣ (28, 29). NS5A serait ainsi
capable d’antagoniser l’action antivirale de l’IFN␣ dans la cellule, par un mécanisme qui reste discuté. Le rôle d’une inter139
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action entraînant l’inhibition au moins partielle de l’action antivirale de la PKR a été évoqué, mais n’a pas été confirmé in
vivo. Une interaction entre la glycoprotéine d’enveloppe E2 et
la PKR a également été suggérée, mais ne semble pas exister
in vivo. En fait, il est probable que plusieurs protéines virales,
interagissant avec différents systèmes cellulaires de l’hôte, sont
impliquées dans la résistance du VHC à l’IFN␣ et confèrent
une protection au moins partielle aux virus intracellulaires.
La plupart des mécanismes responsables restent toutefois à
identifier.
tique souvent observées après le traitement. À court terme,
celles-ci peuvent correspondre à une amélioration ou, plus
rarement, à une aggravation des lésions hépatiques. L’évolution à long terme chez les patients n’éliminant pas le virus est
mal connue. Il a été suggéré que le traitement par l’IFN␣, même
lorsqu’il n’élimine pas la réplication virale, pourrait réduire
l’incidence de survenue de la cirrhose et du carcinome hépatocellulaire (41, 42).
CONSÉQUENCES DE L’ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE
Les mécanismes de la résistance du VHC aux traitement antiviraux restent en grande partie hypothétiques, essentiellement
du fait de la complexité et du caractère non spécifique et indirect de l’action antivirale de l’IFN␣ et de la ribavirine. Quoi
qu’il en soit, l’échec du traitement est multifactoriel. Il est
caractérisé par des modifications qualitatives et quantitatives
des populations virales qui peuvent avoir des conséquences
importantes sur l’évolution ultérieure de la maladie hépatique.
L’absence de mécanisme de résistance clairement identifié rend
illusoire le développement de tests de résistance, qu’ils soient
phénotypiques, génotypiques ou fonctionnels. La détection et
la quantification de l’ARN viral restent donc les seuls outils
permettant de mettre en évidence l’échec du traitement. Des
molécules inhibant spécifiquement certaines fonctions enzymatiques ou génomiques virales (inhibiteurs de protéase,
inhibiteurs d’hélicase, inhibiteurs de polymérase, ribozymes ou
oligonucléotides antisens) sont en cours de développement. Ces
molécules devraient permettre d’améliorer les résultats
thérapeutiques, mais aussi de sélectionner plus facilement des
mutants viraux résistants spécifiques. L’IFN␣ devrait garder
une place de choix dans la thérapeutique de l’infection virale
C, car il reste la seule molécule capable d’entraîner la guérison
probable de l’infection dans un nombre non négligeable
■
de cas.
Évolution virale
Dans la grande majorité des cas, si ce n’est chez tous les malades
n’obtenant pas une réponse virologique soutenue, l’administration d’IFN␣ et l’arrêt du traitement s’accompagnent de profondes modifications de la composition des quasi-espèces
virales (30-33). Ces changements résultent de glissements génétiques successifs, secondaires aux modifications de l’environnement au sein duquel le virus se réplique au cours du traitement et après son arrêt. Les mutations s’accumulent sur le
génome viral au cours de la réplication et, à chaque instant, les
variants de quasi-espèces les plus adaptés sont sélectionnés par
les fortes pressions sélectives positives liées à l’administration
d’IFN␣, puis par la levée brutale de ces pressions au moment
où le traitement est arrêté. La nature des modifications génétiques observées varie d’une région à l’autre en fonction des
pressions exercées par les effecteurs de l’action antivirale de
l’IFN␣ et des contraintes conservatoires liées à la fonction du
génome ou de la protéine correspondante (30-36). Le résultat
est que la nature de la quasi-espèce virale (composition et répartition des populations virales) après un échec thérapeutique est
profondément différente de ce qu’elle était avant tout traitement, alors qu’elle reflétait l’évolution spontanée de l’infection au cours des années chez un hôte donné.
Évolution clinique
Chez la plupart des malades qui rechutent pendant le traitement
ou après son arrêt, on observe un pic transitoire de réplication
associé à un pic d’activité des transaminases sériques dans les
semaines qui suivent l’arrêt du traitement. La réplication se stabilise ensuite et l’activité sérique des transaminases fluctue lentement au cours du temps. Cet aspect est identique à celui
observé au cours d’une hépatite aiguë C évoluant vers la chronicité (37, 38). Il est également superposable à celui observé
au cours d’une réinfection du greffon hépatique par le VHC
après transplantation hépatique pour cirrhose C au stade terminal (39, 40). Il semble refléter la réinfection aiguë du foie
par la quasi-espèce virale sélectionnée au cours du traitement
et son évolution chronique ultérieure.
Les modifications qualitatives des quasi-espèces virales après
le traitement sont probablement responsables de modifications
qualitatives et quantitatives de l’interaction avec les réponses
immunes de l’hôte. Ces modifications pourraient être à l’origine des modifications de l’histoire naturelle de la maladie hépa140
CONCLUSIONS
R
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141
M
I S E
A U
P O I N T
F ormation M édicale
?
Parmi
C oI.n
t iles
nmolécules
u e suivantes,
laquelle (lesquelles) est (sont)
M
utilisée(s) dans le traitement
des hépatites chroniques virales C ?
?
II. Parmi les paramètres suivants,
lequel (lesquels) est (sont)
associé(s) à un mauvais pronostic
de réponse au traitement ?
?
III. Parmi les tests suivants,
lequel (lesquels) permet(tent)
de mettre en évidence la résistance
du VHC au traitement antiviral ?
142
a.
b.
c.
d.
e.
la lamivudine
la ribavirine
la vidarabine
l’aciclovir
l’interféron ␣
a.
b.
c.
d.
e.
un âge de plus de 40 ans
une cirrhose à la biopsie du foie
le sexe masculin
le génotype 1
une faible charge virale
a.
b.
c.
d.
e.
détection d’anticorps anti-VHC
génotype
détection qualitative de l’ARN viral
mesure de la charge virale
sérotype
Voir réponses page 165
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