MÉMOIRE POUR LE DES D’HEMATOLOGIE OPTION ONCO-HEMATOLOGIE Analyse des syndromes myéloprolifératifs après un cancer solide : étude de cohorte dans la Somme entre 1990 et 2012 Déborah Assouan Née le 11/11/1988 D irecte ur : D octe ur Marie Be aumont Ra pporte ur : Docteur Nicola s Pene l Publié et Soutenu publique ment le 24 j uin 2017 1 Remerciements A Madame le Docteur Marie Beaumont, merci de m’avoir accompagnée tout au long de la réalisation de ce travail. Je te remercie de ta confiance, de ta disponibilité et de ta réactivité. A Monsieur le Docteur Pierre Morel, je te remercie pour l’analyse statistique et pour tes explications patientes. A Messieurs les Professeurs Bruno Chauffert et Jean-Pierre Marolleau, je vous remercie de votre accompagnement bienveillant dans cette double-filière et de votre enseignement pendant ces 5 années d’internat. Je remercie également l’équipe du Registre du Cancer de la Somme, Monsieur le Professeur Olivier Ganry, Madame le Docteur Bénédicte Lapôtre-Ledoux, Monsieur le Docteur Pascal Caillet, Monsieur Eric Trecherel pour m’avoir accueillie et aidée dans la réalisation de ce travail. A mes co-internes, précieux compagnons de route, merci pour ces innombrables moments de rires et d’émotions et pour cette amitié solide créée avec beaucoup d’entre vous. A ma famille, mes sœurs Mélanie et Emmanuelle et à mes parents, merci de votre soutien indéfectible. A mon Yann, merci pour ton amour et ton soutien, passé et à venir. 2 Table des matières Remerciements ........................................................................................................................... 2 Liste des abréviations .................................................................................................................. 4 Introduction ................................................................................................................................ 5 Contexte .................................................................................................................................................. 5 Objectifs .................................................................................................................................................. 6 Patients et Méthode.................................................................................................................... 7 Registre du Cancer de la Somme............................................................................................................. 7 Population d’étude .................................................................................................................................. 7 Recueil de données ................................................................................................................................. 7 Analyse statistique .................................................................................................................................. 8 Calcul du ratio standardisé d’incidence .............................................................................................. 8 Nombre de cas de SMP observés chez les patients ayant eu un cancer solide ................................... 8 Nombre de cas de SMP attendus ........................................................................................................ 8 Aspects éthiques et réglementaires ........................................................................................................ 9 Résultats.................................................................................................................................... 10 Cancers solides précédant un syndrome myéloprolifératif dans la Somme entre 1990 et 2012 ......... 10 Description des SMP diagnostiqués après cancer solide................................................................... 10 Incidence et survie globale des SMP après cancer solide.................................................................. 14 Syndrome myéloprolifératif après un cancer de la prostate ................................................................ 14 Syndrome myéloprolifératif après un cancer du sein ........................................................................... 14 Incidence des SMP après un cancer du sein ...................................................................................... 14 Caractéristiques des SMP après un cancer du sein ........................................................................... 15 Discussion ................................................................................................................................. 17 Synthèse et interprétation des résultats principaux ............................................................................. 17 Limites de l’étude .................................................................................................................................. 18 Perspectives........................................................................................................................................... 18 Conclusion................................................................................................................................. 19 Résumé ..................................................................................................................................... 20 Bibliographie ............................................................................................................................. 21 Annexes..................................................................................................................................... 24 Annexe 1 : Classification OMS 2016 des syndromes myéloprolifératifs ............................................... 24 Annexe 2 : Critères diagnostiques OMS 2016 des PV ........................................................................... 25 Annexe 3 : Critères diagnostiques OMS 2016 des TE ............................................................................ 26 Annexe 4 : Critères diagnostiques OMS 2016 des MF .......................................................................... 27 Annexe 5 : Curriculum vitae .................................................................................................................. 28 3 Liste des abréviations BCR-ABL1 : Breakpoint Cluster Region-Abelson CALR : gène de la calréticuline CER : Comité d’Evaluation des Registres CHU : Centre Hospitalier Universitaire CNIL : Commission Nationale Informatique et des Libertés DDN : Date des Dernières Nouvelles FRANCIM : FRAnce Cancer Incidence et Mortalité G-CSF: Granulocyte-Colony Stimulating Factor HR : Hazard Ratio IC95% : Intervalle de Confiance à 95% ICD-O: International Classification of Diseases for Oncology INCa : Institut National du Cancer InVs : Institut national de Veille Sanitaire JAK2 : gène Janus-Activated Kinase 2 LAM : Leucémie Aiguë Myéloïde LMC : Leucémie Myéloïde Chronique MF : MyéloFibrose primitive MPL : MyeloProliferative Leukemia virus oncogene NC : Non Connu NS : Non Significatif OMS : Organisation Mondiale de la Santé PV : Polyglobulie de Vaquez RCS : Registre du Cancer de la Somme RH : Récepteurs Hormonaux RSI : Ratio Standardisé d’Incidence SEER: Surveillance, Epidemiology and End Results Program SMD : Syndrome MyéloDysplasique SMP : Syndrome MyéloProlifératif SMP Ph- : SMP sans chromosome Philadelphie SMP-NC : SMP Non Classé SPF : agence Santé Publique France TE : Thrombocytémie Essentielle 4 Introduction Contexte Les syndromes myéloprolifératifs (SMP) constituent un groupe d’hémopathies clonales caractérisées par la prolifération d’une ou de plusieurs des lignées érythroïde, mégacaryocytaire ou granulocytaire et conservant une capacité de différenciation en éléments matures1. Cette prolifération anormale engendre un excès d’éléments myéloïdes matures dans le sang périphérique. Les SMP sont un groupe de maladies rares, généralement découvertes au-delà de 60 ans, avec un âge médian de 60 à 70 ans au diagnostic. Classiquement, on distingue 2 catégories de SMP. D’une part, la leucémie myéloïde chronique (LMC), définie comme étant une prolifération maligne et systématisée de la lignée granulocytaire sans blocage de maturation. Cette maladie est systématiquement associée à la présence du chromosome Philadelphie, issu de la translocation t(9;22)(q34;q11.2) et générant une protéine de fusion BCR-ABL12. L’incidence des LMC en France est de 1/100000 habitants par an pour les hommes et de 0,6/100000 habitants par an pour les femmes (source InVs 2012). Depuis une quinzaine d’années, l’utilisation d’inhibiteurs de tyrosine kinase, dont l’imatinib est le chef de file, a révolutionné le pronostic des malades atteints de LMC, avec plus de 80% de survie à long terme3,4. Les 3 autres principaux SMP de la classification OMS 2008 ne présentent pas de chromosome Philadelphie (SMP Ph-)5 : la polyglobulie de Vaquez (PV), caractérisée par une prolifération érythroïde anormale, la thrombocytémie essentielle (TE), caractérisée par une prolifération anormale des mégacaryocytes et la myélofibrose primitive (MF), caractérisée par une fibrose médullaire et une hématopoïèse extramédullaire, essentiellement splénique. Avec 1965 nouveaux cas en France en 2012, l’incidence des SMP Ph- est très faible, de 1,8/100000 habitants par an pour les hommes et de 1,4/100000 habitants par an pour les femmes (source InVs 2012). Les patients atteints d’un SMP Phont une espérance de vie considérablement réduite6. En effet, ils sont exposés à un risque de transformation leucémique7,8 et de myélofibrose secondaire. Les infections et les maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires sont les autres principales causes de décès après un SMP Ph9,10 . Depuis 2005, la découverte en biologie moléculaire de la mutation ponctuelle V617F située dans l’exon 14 du gène JAK2 codant pour la tyrosine kinase Janus-Activated Kinase 2 (JAK2)11, puis la compréhension de l’hyperactivation de la voie de signalisation JAK/STAT comme étant le dénominateur commun des SMP Ph-, ont permis à la fois une simplification du diagnostic12 et l’émergence de molécules ciblées efficaces, comme le ruxolitinib13,14. En effet, les mutations driver mutuellement exclusives des gènes JAK2, CALR (calréticuline) et MPL (myeloproliferative leukemia virus oncogene) sont retrouvées dans respectivement 95%, 0% et 0% des PV ; 60%, 20% et 3% des TE ; et 60%, 25% et 7% des MF15. En outre, ces mutations ont été intégrées dans les critères diagnostiques de la classification OMS 201616. Malgré des avancées récentes dans la compréhension de la physiopathologie des SMP grâce à la biologie moléculaire, l’étiologie des SMP reste inconnue. Les études portant sur les facteurs de risque de développer un SMP mettent en évidence un rôle possible de l’inflammation chronique17, de certaines maladies auto-immunes18, des mutagènes environnementaux19 et de l’utilisation d’un traitement hormonal substitutif de la ménopause 20. Une étude épidémiologique scandinave chez 2213 personnes atteintes d’un SMP a montré une prévalence plus importante de cancers préexistants avec un ratio standard de prévalence (RSP) de 1,20 (IC95% 1,07-1,34) par rapport à la population générale21. Dans la littérature, le risque de développer une hémopathie myéloïde est connu après un cancer du sein22. En revanche, aucune étude, à notre connaissance, n’a évalué l’antécédent de cancer solide comme facteur de risque de développer un SMP. Notre but était d’analyser le risque de développer un SMP après tout cancer solide avec une attention particulière portée à l’étude du cancer du sein et des autres cancers hormonodépendants. 5 Objectifs Cette étude rétrospective a pour but d’analyser les syndromes myéloprolifératifs après un cancer solide. L’objectif principal est de rechercher une surincidence des syndromes myéloprolifératifs après un cancer solide dans le département de la Somme entre 1990 et 2012. Les objectifs secondaires sont d’analyser les caractéristiques des syndromes myéloprolifératifs après un cancer solide et plus particulièrement après un cancer hormono-dépendant. 6 Patients et Méthode Il s’agit d’une étude épidémiologique rétrospective de cohorte multicentrique réalisée dans le département de la Somme. Registre du Cancer de la Somme Le registre du cancer de la Somme (RCS) couvre l’aire administrative du département de la Somme, et enregistre de manière systématique tout patient y résidant, ayant eu un diagnostic de cancer solide ou d’hémopathie maligne depuis 1980. Le respect des bonnes pratiques de cette structure est garanti par une évaluation régulière du Comité d’Evaluation des Registres (CER), réalisée en lien avec les institutions sanitaires nationales que sont l’agence Santé Publique France (SPF) et l’Institut National du Cancer (INCa). Tous les cancers sont codés selon la classification internationale des maladies (ICD-O-2 avant 2001 et ICD-O-3 après 2001). Pour chaque patient, sont ainsi enregistrés : le sexe, la date de naissance, le diagnostic histologique du cancer, la date de diagnostic du cancer, la date des dernières nouvelles, le statut vital aux dernières nouvelles. Les données du registre nous permettent de connaître la distribution des SMP dans la population générale de la Somme par sexe, par tranche d’âge et par année, utile pour le calcul du ratio standardisé d’incidence. Population d’étude Etaient éligibles toutes les personnes ayant eu un diagnostic de cancer • Critères d’inclusion : o Diagnostic de cancer solide confirmé par histologie ou cytologie, entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 2012 enregistrées par le RCS. o Diagnostic de SMP (LMC, PV, TE, MF ou SMP non classé) après un cancer solide. • Critères d’exclusion : o Les hémopathies malignes en tant que premier cancer ont été exclues. Recueil de données Les données ont été recueillies par extraction des fichiers du RCS et complétées par les dossiers archivés de chaque patient, au sein du RCS. Pour les patients traités au CHU d’Amiens, les données manquantes ont été récupérées par retour au dossier médical, dans le respect du maintien de la confidentialité des données. Pour chaque patient de la cohorte, les données suivantes ont été recueillies : • Caractéristiques démographiques : date de naissance, sexe, date des dernières nouvelles, statut vital aux dernières nouvelles. • Caractéristiques du cancer solide : date de diagnostic, type de cancer, histologie, présence de récepteur hormonaux (pour le cancer du sein), traitements reçus • Caractéristiques du syndrome myéloprolifératif : date de diagnostic, type de SMP (LMC, PV, MF, TE), caractéristiques moléculaires, délai de survenue après le cancer invasif, évolution du SMP, traitements reçus 7 Analyse statistique Calcul du ratio standardisé d’incidence Pour comparer l’incidence des SMP après un cancer solide à l’incidence des SMP dans la population générale, le test statistique utilisé est le ratio standardisé d’incidence (RSI). Ce test consiste à comparer le nombre de cas de SMP observés dans la population d’étude (patients atteints d’un cancer solide) au nombre de cas attendus dans la population de référence (population de la Somme) sur une période de temps définie. C’est le rapport du nombre de cas de SMP observés après un cancer solide sur le nombre de cas de SMP attendus23. Nombre de cas de SMP observés chez les patients ayant eu un cancer solide Cette donnée a été simplement recueillie dans la base de données du RCS. Nombre de cas de SMP attendus 1. Mesure du taux d’incidence des SMP dans la population de référence L’incidence est définie comme étant le nombre de nouveaux cas de cancer apparaissant dans une population et le taux d’incidence est le nombre de nouveaux cas sur une période donnée. Pour le calcul du RSI, nous avons dans un premier temps, déterminé les taux d’incidence des SMP dans la population générale de la Somme durant la période couverte par l’étude. Pour chaque année étudiée et pour chaque classe d’âge, nous avons obtenu le nombre de nouveaux cas de SMP divisé par la taille de la population pour l’année correspondante et la classe d’âge correspondante. La taille de la population était connue grâce aux données de recensement. Ainsi, nous obtenons 2 tableaux (un pour chaque sexe) avec le taux d’incidence des SMP (nombre de SMP divisé par le nombre d’individu dans la population) 2. Calcul du nombre de personne-année La personne-année est une unité de mesure des personnes-temps, utilisée pour calculer le nombre de SMP attendus. Cela correspond à la durée de suivi d'une personne ayant un cancer solide pendant un an. Chaque sujet contribue pour une unité par année à partir de la date de début du suivi jusqu’à la date de fin de suivi (décès ou date des dernières nouvelles). La somme des contributions de chaque sujet donne le nombre total de personnes-années de la cohorte. Le nombre de cas de SMP attendus dans la population des patients ayant un cancer solide est obtenu en multipliant le nombre de personnes-années atteintes d’un cancer solide par le taux d’incidence, calculé dans chaque sexe, chaque tranche d’âge et chaque année étudiée. 8 Le logiciel de statistiques SAS 9.3 a été utilisé dans cette analyse. Aspects éthiques et réglementaires Le fonctionnement du RCS est déclaré et soumis à l’autorisation de la Commission Nationale Informatique et des Libertés (CNIL). Notre étude a été approuvée par le Comité de Protection des Personnes Nord-Ouest II souscommission d’évaluation des recherches non-interventionnelles. (Référence : TB/LR/2016-70) 9 Résultats Cancers solides précédant un syndrome myéloprolifératif dans la Somme entre 1990 et 2012 Description des SMP diagnostiqués après cancer solide On dénombre 724 SMP incidents, chez 376 hommes et 348 femmes. Le nombre de syndromes myéloprolifératifs incidents après un cancer au cours de cette période est de 48. Parmi ces 48 malades, 5 ont eu un syndrome myéloprolifératif après une hémopathie maligne et ont donc été exclus. La figure 1 résume le diagramme de flux des SMP après cancer solide. FIGURE 1 : DIAGRAMME DE FLUX DES SMP APRES UN CANCER SOLIDE SMP entre 1990 et 2012 dans la Somme (N= 724) SMP après cancer (N= 48) SMP après hémopathie maligne (N=5) SMP après tumeur solide (N= 43) Notre cohorte d’étude est composée de 43 patients ayant eu un SMP après un cancer solide : 6 PV, 3 MF, 21 TE, 8 LMC et 5 SMP non classés (SMP-NC). La figure 2 résume la répartition des SMP précédant un cancer solide. FIGURE 2 : SMP PRECEDANT UN CANCER SOLIDE 10 Les cancers recensés étaient les suivants : - 22 cancers du sein - 9 cancers de la prostate - 4 cancers cutanés - 3 cancers du colon - 2 cancers de la vessie - 2 cancers du rein - 1 cancer de l’estomac - 1 cancer du duodénum - 1 cancer de la glotte - 1 cancer de l’ovaire - 1 cancer du pancréas - 1 cancer du plancher buccal - 1 cancer du poumon - 1 cancer du rectum Ceux-ci sont résumés dans la figure 3. FIGURE 3 : REPARTITION DES CANCERS SOLIDES PRECEDANT UN SMP L’âge médian au diagnostic du cancer solide était de 70 ans (43 - 85 ans) et le SMP était diagnostiqué, dans un deuxième temps, avec un délai médian de 6,2 ans (0 - 17ans). Les patients étaient en majorité de sexe féminin avec 25 femmes et 18 hommes. Les cancers solides les plus fréquents étaient le cancer du sein (n=15), puis le cancer de la prostate (n=9), les cancers cutanés (n=4) et les cancers coliques (n=3). Deux patients présentaient un cancer du rein et 2 autres, un cancer de la vessie. Les cancers de l’estomac, de l’intestin grêle, du larynx, de l’ovaire, du pancréas, du plancher buccal, du poumon et du rectum étaient présents respectivement chez 1 patient. Les caractéristiques des patients sont résumées dans le tableau 1. 11 TABLEAU 1 : C ARACTERISTIQUES DE LA POPULATION DES SMP APRES UN CANCER SOLIDE Caractéristiques de la population des SMP survenant après un cancer solide Age médian au diagnostic du cancer en années (min-max) Sexe hommes femmes Type de cancer solide Sein Prostate Peau Colon Rein Vessie Estomac Intestin grêle Larynx Ovaire Pancréas Plancher buccal Poumon Rectum Type de SMP TE LMC PV MF SMP-NC Délai médian d'apparition du SMP en années (min-max) 70 (43-85) 18 25 15 9 4 3 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 21 9 6 3 4 6 (0 - 17) Vingt-huit pourcent (12 sur 43) des SMP ont été diagnostiqués moins d’un an après le diagnostic de cancer solide (figure 3). Il s’agissait de 6 TE, 2 MF, 2 LMC et 1 PV. Les cancers solides étaient 5 cancers du sein, 2 cancers de la peau, 1 cancer du colon, 1 cancer de l’estomac, 1 cancer du plancher buccal, 1 cancer de la prostate et 1 cancer du rein. FIGURE 4 : DELAI D' APPARITION DES SMP APRES CANCER 14 12 10 8 6 4 2 0 Dans la population des femmes de la Somme, on dénombre 24731 cas incidents de cancer solides. Parmi elles, 25 ont présenté un SMP dans les suites d’un cancer solide. La répartition des cancers était la suivante : 15 cancers du sein, soit 60% de la cohorte, 3 cancers coliques, 2 cancers de la peau, 12 1 cancer de l’estomac, 1 cancer de l’ovaire, 1 cancer du rectum et 1 cancer du rein. La figure 5 illustre la répartition dans la population féminine. FIGURE 5 : REPARTITION DES CANCERS SOLIDES PRECEDANT UN SMP CHEZ LA FEMME 33803 cancers solides ont été diagnostiqués dans la population masculine. La répartition des tumeurs solides précédant un SMP chez les hommes (n= 18) était la suivante : 9 des cancers de la prostate, 2 cancers de la vessie, 2 cancers de la peau, 1 cancer du duodénum, 1 cancer de la glotte, 1 cancer de l’intestin grêle, 1 cancer du plancher buccal et 1 cancer du poumon. La figure 6 illustre la répartition dans la population masculine. FIGURE 6 : REPARTITION DES CANCERS SOLIDES PRECEDANT UN SMP CHEZ L' HOMME 13 Incidence et survie globale des SMP après cancer solide Entre 1990 et 2012, la population des femmes atteintes d’un cancer solide représente 140032,5 personnes-années. Le nombre de SMP attendus dans cette population est de 28,5 pour 25 observés. Il n’y a pas de différence significative entre l’incidence observée après cancer et l’incidence attendue. Avant l’âge de 75 ans, il existe une surincidence significative des SMP avec 6,3 SMP attendus et 13 SMP observés (p<0,05). Après l’âge de 75 ans, on observe une sous-incidence significative des SMP avec 22,2 SMP attendus, contre seulement 12 observés (p<0,05). La population des hommes atteints d’un cancer solide représente 135000,75 personnes-années. On attend dans cette population 31,7 SMP contre 18 observés (p<0,05). Il existe donc une sousincidence significative des SMP dans la population des hommes atteints de cancer (p<0,05). Avec 13 SMP attendus et 8 observés, il n’y a pas de différence d’incidence retrouvée avant l’âge de 75 ans. Après 75 ans, on attend 18,8 SMP contre 10 observés, soit une sous-incidence significative (p<0,05). La survie globale médiane de la cohorte au diagnostic de SMP est de 5,5 ans. FIGURE 7 : SURVIE GLOBALE AU DIAGNOSTIC DES SMP Survie globale (%) 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 Temps (années) Syndrome myéloprolifératif après un cancer de la prostate Les cas incidents de cancer de la prostate représentent 8110 individus dans notre cohorte et 47341,25 personnes-années. En appliquant le taux d’incidence de la population générale des hommes, on attend 13,2 SMP. Avec 9 SMP observés, il n’y a pas différence significative de l’incidence entre les personnes avec un cancer de prostate et la population de référence. Syndrome myéloprolifératif après un cancer du sein Incidence des SMP après un cancer du sein Dans notre cohorte, on dénombre 9022 cas incidents de cancer du sein. Ceux-ci représentent 69071,5 personnes-années. Sont attendus 13,5 SMP contre 15 observés. Considérant notre cohorte globale de femme ayant développé un SMP après un cancer du sein, on ne retrouve pas de surincidence significative de SMP après un cancer du sein. 14 En analysant par classe d’âge, il existe une surincidence significative de SMP chez les patientes âgées de moins de 75 ans avec 3,6 SMP attendus contre 11 observés (p<0,05) et une sous-incidence significative chez les patientes de plus de 75 ans avec 9,9 SMP attendus contre 4 observés (p<0,05). Caractéristiques des SMP après un cancer du sein Parmi les 15 patientes atteintes d’un syndrome myéloprolifératif après un cancer du sein, l’analyse du statut des récepteurs hormonaux était disponible pour 10 patientes. Toutes avaient une positivité des récepteurs hormonaux. Neuf patientes avaient reçu une hormonothérapie mais cette donnée n’était pas disponible pour les 6 autres. Au total, 14 patientes sur 15 avaient des récepteurs hormonaux et/ou reçu une hormonothérapie. Parmi les syndromes myéloprolifératifs, on retrouvait 7 TE, 3 PV, 2 LMC et 3 SMP-NC. La biologie moléculaire était disponible pour 10 patients. Une mutation de JAK2 était présente chez 6 patientes, négative chez une patiente, les 2 LMC avaient une fusion BCR-ABL1, et on retrouvait une mutation de CALR chez un patient. La médiane de survie globale au diagnostic de SMP après un cancer du sein était de 8,7 ans. Le tableau 2 résume les caractéristiques des cancers du sein précédant un cancer solide. 15 T ABLEAU 2 : CARACTERISTIQUES DES CANCERS DU SEIN PRECEDANT UN CANCER SOLIDE Hormonothérapie Type SMP Age au SMP Mutation Délai SMP après cancer (années) DDN x X TE 63 JAK2 + 17 02/05/2016 x x x PV 96 JAK2 + 16 RH+ x x x NR TE 52 NC 1 01/09/2013 47 RH+ x x x NR SMP 53 NC 6 08/02/2016 1995 49 RH+ x x x NR SMP 56 NC 8 carcinome,SP 1997 62 NR x x x x TE 69 calR 8 7 carcinome,SP 1999 72 RH+ x x TE 73 NC 1 28/01/2000 † 8 carcinome lobulaire 1999 73 NR x x x PV 74 JAK2 + 1 13/03/2009 † 9 carcinome lobulaire 2000 80 RH+ x x 0 LMC 92 BCR-ABL1 12 21/05/2013 † 10 carcinome canalaire 2000 73 RH+ x x x TE 85 JAK2 + 12 09/01/2014 11 carcinome canalaire 2002 69 RH+ x x x TE 75 JAK2 + 6 07/04/2016 12 carcinome canalaire 2003 61 RH+ x x x PV 69 JAK2 nég 8 14/03/2016 13 carcinome lobulaire 2004 65 RH+ x x x TE 65 NC 0 01/09/2013 14 carcinome,SP 2004 60 NR x x NR LMC 61 BCR-ABL1 1 07/07/2016 15 carcinome mucineux 2011 83 RH+ x NR SMP 84 JAK2 + 1 Histologie Année de diagnostic Age au cancer RH Chirurgie Radiothérapie 1 carcinome,SP 1990 46 NR x 2 carcinome,SP 1991 80 NR 3 carcinome canalaire et lobulaire 1992 51 4 carcinome canalaire 1993 5 carcinome canalaire 6 Chimiothérapie x 18/06/2012 16/08/2003 † † 19/04/2016 04/09/2013 † DDN : Date des Dernières Nouvelles, NR : Non Reporté, RH : Récepteurs Hormonaux, SP : Sans Précision, † : patient décédé 16 Discussion Synthèse et interprétation des résultats principaux A notre connaissance, il s’agit de la première étude analysant les syndromes myéloprolifératifs après un cancer solide. Dans le département de la Somme, on recense 43 SMP diagnostiqués après un cancer solide entre 1990 et 2012. Ils étaient diagnostiqués dans un délai médian de 6 ans et étaient en majorité des TE (n=21). Les cancers solides les précédant étaient ceux dont la prévalence est la plus forte dans la population générale : 15 après un cancer du sein et 9 après un cancer de la prostate. Pour plus du quart des patients, le diagnostic de SMP a été porté la même année que celui de cancer solide. Cette caractéristique amène à deux hypothèses : la présence d’un facteur de susceptibilité commun favorisant l’apparition concomitante de deux néoplasies, ou l’impact du traitement du cancer dans le développement précoce de SMP. Par ailleurs les bilans biologiques fréquemment réalisés lors de la prise en charge des malades atteints de cancer pourraient augmenter les chances d’établir un diagnostic plus précoce de SMP. L’analyse de la numération de formule sanguine au diagnostic du cancer solide aiderait à explorer ces hypothèses, mais nous ne disposions pas de cette donnée lors de ce travail. Nous n’avons pas retrouvé de surincidence de SMP dans la population des personnes atteintes d’un cancer solide en comparaison avec la population indemne. Nous avons montré que les femmes ayant eu un SMP précédé d’un cancer du sein avant l’âge de 75 ans, ont un risque accru de SMP par rapport aux femmes indemnes de cancer du sein. En effet, 11 cas ont été recensés alors que seulement 3,6 étaient attendus. Il s’agissait en majorité de TE. Parmi les hémopathies myéloïdes, autres que les SMP, il est connu que l’antécédent de cancer du sein majore le risque de développer une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ou un syndrome myélodysplasique (SMD)24–26 . En effet, à partir des données du registre genevois des tumeurs, Renella et al avaient observé 12 cas de LAM parmi 6360 patientes ayant eu un diagnostic de cancer du sein, soit un risque significativement augmenté de développer une LAM après un cancer du sein par rapport à la population générale (SIR = 3,5 ; IC95% [1,79–6,04]). Kaplan et al avaient évalué le risque de SMD et de LAM dans une cohorte monocentrique. Après un cancer du sein, ils retrouvaient un risque significativement augmenté de SMD (RR = 3.70 [1.85, 6.54]) et de LAM (RR= 4.32 [1.85, 8.45]). En revanche, à notre connaissance, notre étude est la première à montrer une surincidence de SMP après cancer du sein. L’augmentation du risque de LAM et de SMD après cancer du sein trouve plusieurs explications. En effet, le traitement du cancer du sein, qu’il s’agisse de l’irradiation, de l’utilisation de chimiothérapie comme les agents alkylants, (melphalan, cyclophosphamide)27 , les inhibiteurs de topoisomerase II28,29 ou encore des G-CSF30 sont des facteurs étiologiques connus. Le tamoxifene est un anti-oestrogène qui augmente le risque de cancer de l’endomètre31, potentiellement par un effet carcinogène. Plusieurs hypothèses pourraient expliquer un risque augmenté de SMP après cancer du sein. Les patientes atteintes d’un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs représentent la majorité des types de cancer du sein et sont donc très fréquemment exposées pendant plusieurs années32,33 à une hormonothérapie, notamment par tamoxifene, utilisée en situation adjuvante ou avancée34. L’exposition à l’hormonothérapie est souvent prolongée, entre 2 et 10 ans. Sanchez et al ont montré in vitro qu’il existe une régulation spécifique des progéniteurs hématopoïétiques par les oestrogènes et que le tamoxifene a une action sur les récepteurs aux oestrogènes présents à la surface des cellules souches hématopoïétiques. In vivo, le tamoxifene semble plutôt bloquer le développement des syndromes myéloprolifératifs avec 17 mutation de JAK2 dans un modèle murin35. Une étude préclinique a montré que l’estradiol accroissait la quantité de cellules hématopoïétiques souches et progénitrices 36. L’étude de Leal et al appuie également la piste d’un lien entre hormones sexuelles et développement de SMP, mettant en évidence dans une cohorte de plus de 27,000 femmes, que l’utilisation d’un traitement hormonal substitutif de la ménopause était associée à une augmentation significative du risque de thrombocytémie essentielle20. Dans la population âgée de plus de 75 ans, homme ou femme, atteinte d’un cancer, on trouve un sous-risque de développer un SMP en comparaison avec la population générale. Notre hypothèse principale est que le décès étant plus précoce dans la population des malades atteints de cancer que dans la population générale, le SMP n’a pas le temps d’apparaître. D’autre part, il est possible de sous-estimer les SMP chez les malades les plus âgés à cause d’un sousdiagnostic dans cette population car les médecins peuvent être réticents à réaliser des explorations nécessaires invasives nécessaires, comme la biopsie ostéo-médullaire. Limites de l’étude Le faible effectif et les nombreuses données manquantes souvent liées à l’ancienneté des dossiers, limitent l’interprétation et la recherche de facteurs étiologiques dans la population des femmes jeunes atteintes d’un cancer du sein. Perspectives Un article est en cours de rédaction, centré sur les SMP chez les femmes de moins de 75 ans avec un cancer du sein. Nous projetons de solliciter les autres réseaux de cancérologie du groupe FRANCIM afin d’augmenter l’effectif de la cohorte. Si nos résultats sont confirmés, cela permettra d’alerter les médecins généralistes, les oncologues et les gynécologues sur le risque de SMP, hémopathies myéloïdes rares mais diminuant l’espérance de vie. 18 Conclusion Les femmes âgées de moins de 75 ans sont plus à risque de développer un SMP après un cancer du sein. Un effectif plus important, permettrait de confirmer ces données et de sensibiliser les médecins à porter une attention particulière aux anomalies de la NFS dans cette population. En effet, les SMP constituent un groupe de maladies rares et graves mais dont la prise en charge s’est sensiblement améliorée depuis l’émergence récente de nouveaux outils diagnostiques en biologie moléculaire et de thérapies ciblées. 19 Résumé Introduction. Les SMP (LMC, PV, TE et MF) sont des hémopathies malignes myéloïdes très rares mais diminuant l’espérance de vie. L’apport de la biologie moléculaire durant cette dernière décennie a amélioré la connaissance de la physiopathologie, le diagnostic et la prise en charge de ces pathologies. Malgré ces avancées récentes, on ne dispose que de peu de données sur les facteurs étiologiques des SMP. L’inflammation chronique, les maladies auto-immunes, des facteurs environnementaux sont évoqués. Notre étude a pour objectif de rechercher une surincidence des SMP après un cancer solide et d’analyser les caractéristiques de ces SMP dans la population de la Somme entre 1990 et 2012. Patients et Méthode. Les patients ayant eu un diagnostic de cancer solide entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 2012 enregistrés par le Registre du Cancer de la Somme ont été analysés rétrospectivement. Nous avons comparé le risque de survenue d’un SMP dans la population des patients atteints d’un cancer au risque dans la population générale de la Somme en calculant le ratio standardisé d’incidence dans chaque sexe. Les données recueillies sont issues du RCS et des dossiers des patients. Résultats. 43 patients ont présenté un SMP après un cancer solide. Il n’y a pas de surincidence de SMP dans la population globale des patients atteints de cancer solide. Une surincidence significative de SMP a été retrouvée dans la population des patientes de moins de 75 ans atteintes de cancer du sein, avec 11 cas observés contre 3,6 attendus. Discussion. Le cancer du sein augmente le risque d’hémopathie myéloïde de type myélodysplasie et leucémie aigüe. De manière inédite à notre connaissance, notre étude montre également une augmentation du risque de syndrome myéloprolifératif. Il serait intéressant de confirmer ces données dans une plus grande cohorte. 20 Bibliographie 1 Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood 1951; 6: 372–375. 2 Gambacorti-Passerini C, Piazza R. How I treat newly diagnosed chronic myeloid leukemia in 2015. Am J Hematol 2015; 90: 156–161. 3 Penot A, Preux P-M, Le Guyader S, Collignon A, Herry A, Dufour V et al. Incidence of chronic myeloid leukemia and patient survival: results of five French population-based cancer registries 1980-2009. Leuk Lymphoma 2015; 56: 1771–1777. 4 Castagnetti F, Gugliotta G, Breccia M, Stagno F, Iurlo A, Albano F et al. Long-term outcome of chronic myeloid leukemia patients treated frontline with imatinib. Leukemia 2015; 29: 1823–1831. 5 Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, Brunning RD, Borowitz MJ, Porwit A et al. 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Haematologica 2012; 97: 1131–1135. 23 Annexes Annexe 1 : Classification OMS 2016 des syndromes myéloprolifératifs 24 Annexe 2 : Critères diagnostiques OMS 2016 des PV 25 Annexe 3 : Critères diagnostiques OMS 2016 des TE 26 Annexe 4 : Critères diagnostiques OMS 2016 des MF 27 Annexe 5 : Curriculum vitae Expérience professionnelle et formation universitaire Premier et 2ème cycles des études en Médecine (Université Lille 2) - Premier Cycle des Etudes Médicales : 2006 à 2008 - Deuxième Cycle des Etudes Médicales : 2008 à 2012 Stages hospitaliers durant l’internat • Dr Leleu - CH Abbeville Service de Pneumologie • Dr Garidi - CH Saint Quentin Service d’Hématologie • Pr Marolleau - CHU Amiens Service d’Hématologie et de Thérapie Cellulaire • Dr Carola - Groupe Hospitalier du Sud de l'Oise Service d’Oncologie médicale • Pr Garçon - CHU Amiens Laboratoire d’Hématologie • Pr Slama - CHU Amiens Réanimation médicale • Dr Chaibi - La Pitié Salpêtrière - Charles Foix Gériatrie onco-hématologique (hors-subdivision) • Pr Chauffert - CHU Amiens Service d’Oncologie médicale • Dr Coutte - CHU Amiens Service de radiothérapie DIU / DU DIU ONCOGERIATRIE : Université Paris Descartes (Pr Olivier Saint-Jean). Année scolaire en cours. DU d’HEMATOLOGIE – Université Pierre et Marie Curie (Pr Merle Beral) 2014-2015 Master 1 – Paris Descartes (2014-2016) • 12 ECTS de Parcours BCPP (Biologie cellulaire, biologie moléculaire et signalisation & Matrice Extracellulaire et signalisation) • 6 ECTS du Parcours d'Immunologie (Immunologie générale) Activité d’enseignement • 2007-2009 : Tutrice auprès des étudiants de première année de médecine – Université Lille 2 • 2015 : Cours d’hématologie à l’Institut de Formation en Soins Infirmiers – CHU Amiens • Avril 2016 : Formatrice Projet Picardie en Forme – Activité Physique adaptée dans le cancer Présence aux visio-conférences des cours de DES Oncogériatrie (2) Urologie Cancer colorectal Peau, tumeurs endocrines, ACUP Sarcomes et tumeurs conjonctives Neuro-Oncologie Sénologie VADS Gynécologie Oncologie thoracique 28 Travaux universitaires Publications et communications orales • Communication nationale affichée o Mars 2016 : Société Française d’Hématologie (Paris) : Ruxolitinib dans la GVH corticorésistante : efficacité et intérêt dans la réduction du risque infectieux 1. D. Assouan ; 2. S. Ivanoff ; 3. D. Lebon ; 4. A. Charbonnier; 5. JP. Marolleau; 6. B. Gruson • Communications orales nationales, sur invitation o Mars 2016 : Ateliers du Lymphome et de la LLC (Nîmes) : Lymphome du manteau en rechute, prise en charge (tuteur : Pr S. Le Gouill, Nantes) o Septembre 2016 : Société Francophone d’Oncogériatrie (Montpellier) : Quoi de neuf en oncogériatrie ? (tuteur : Dr E. Carola, Senlis) o Décembre 2016 : 9e Rencontres de la Cancérologie Française (Paris) : Immunothérapie dans le myélome (tuteur : Pr P. Moreau, Nantes) o Avril 2017 : Journée Cancer et Personne Agée (Nantes) : Actualités en onco-gériatrie • Communications orales régionales, sur invitation o Mars 2017 : 8e Rencontre Onco-Hématologique Picarde (Oise) : Cas clinique, cancer de la prostate résistant à la castration Article publié Assouan, D. et al. (2017) ‘Ruxolitinib as a promising treatment for corticosteroid-refractory graftversus-host disease’, British Journal of Haematology. doi: 10.1111/bjh.14679. (Impact Factor : 5,812) Essai en cours PHRC – K 2017 – Co-investigatrice de l’étude RELYAGE: Assessment of PFS and Autonomy with Rituximab and Bendamustine (R-Bendamustine) or Rituximab-Revlimid for elderly patients with relapsed diffuse large B-cell lymphoma : A randomized Phase II STUDY . C’est un essai national multicentrique coordonné par le Professeur Marolleau et le Docteur Carola, co-investigateurs principaux. Organisation de réunion scientifique Avril 2017 - Organisatrice en tant que membre du bureau de l’Association des Internes en Hématologie (AIH) soirée Sujets âgés en hématologie Implications dans la vie associative Membre du bureau de l’AIH 29