Analyse des syndromes myéloprolifératifs après un cancer solide : 1990 et 2012

MÉMOIRE POUR LE DES D’HEMATOLOGIE
OPTION ONCO-HEMATOLOGIE
Analyse des syndromes myéloprolifératifs
après un cancer solide :
étude de cohorte dans la Somme entre
1990 et 2012
Déborah Assouan
Née le 11/11/1988
D irecte ur : D octe ur Marie Be aumont
Ra pporte ur : Docteur Nicola s Pene l
Publié et Soutenu publique ment le 24 j uin 2017
1
Remerciements
A Madame le Docteur Marie Beaumont, merci de m’avoir accompagnée tout au long de la
réalisation de ce travail. Je te remercie de ta confiance, de ta disponibilité et de ta réactivité.
A Monsieur le Docteur Pierre Morel, je te remercie pour l’analyse statistique et pour tes
explications patientes.
A Messieurs les Professeurs Bruno Chauffert et Jean-Pierre Marolleau, je vous remercie de
votre accompagnement bienveillant dans cette double-filière et de votre enseignement
pendant ces 5 années d’internat.
Je remercie également l’équipe du Registre du Cancer de la Somme, Monsieur le Professeur
Olivier Ganry, Madame le Docteur Bénédicte Lapôtre-Ledoux, Monsieur le Docteur Pascal
Caillet, Monsieur Eric Trecherel pour m’avoir accueillie et aidée dans la réalisation de ce
travail.
A mes co-internes, précieux compagnons de route, merci pour ces innombrables moments de
rires et d’émotions et pour cette amitié solide créée avec beaucoup d’entre vous.
A ma famille, mes sœurs Mélanie et Emmanuelle et à mes parents, merci de votre soutien
indéfectible.
A mon Yann, merci pour ton amour et ton soutien, passé et à venir.
2
Table des matières
Remerciements ........................................................................................................................... 2
Liste des abréviations .................................................................................................................. 4
Introduction ................................................................................................................................ 5
Contexte .................................................................................................................................................. 5
Objectifs .................................................................................................................................................. 6
Patients et Méthode.................................................................................................................... 7
Registre du Cancer de la Somme............................................................................................................. 7
Population d’étude .................................................................................................................................. 7
Recueil de données ................................................................................................................................. 7
Analyse statistique .................................................................................................................................. 8
Calcul du ratio standardisé d’incidence .............................................................................................. 8
Nombre de cas de SMP observés chez les patients ayant eu un cancer solide ................................... 8
Nombre de cas de SMP attendus ........................................................................................................ 8
Aspects éthiques et réglementaires ........................................................................................................ 9
Résultats.................................................................................................................................... 10
Cancers solides précédant un syndrome myéloprolifératif dans la Somme entre 1990 et 2012 ......... 10
Description des SMP diagnostiqués après cancer solide................................................................... 10
Incidence et survie globale des SMP après cancer solide.................................................................. 14
Syndrome myéloprolifératif après un cancer de la prostate ................................................................ 14
Syndrome myéloprolifératif après un cancer du sein ........................................................................... 14
Incidence des SMP après un cancer du sein ...................................................................................... 14
Caractéristiques des SMP après un cancer du sein ........................................................................... 15
Discussion ................................................................................................................................. 17
Synthèse et interprétation des résultats principaux ............................................................................. 17
Limites de l’étude .................................................................................................................................. 18
Perspectives........................................................................................................................................... 18
Conclusion................................................................................................................................. 19
Résumé ..................................................................................................................................... 20
Bibliographie ............................................................................................................................. 21
Annexes..................................................................................................................................... 24
Annexe 1 : Classification OMS 2016 des syndromes myéloprolifératifs ............................................... 24
Annexe 2 : Critères diagnostiques OMS 2016 des PV ........................................................................... 25
Annexe 3 : Critères diagnostiques OMS 2016 des TE ............................................................................ 26
Annexe 4 : Critères diagnostiques OMS 2016 des MF .......................................................................... 27
Annexe 5 : Curriculum vitae .................................................................................................................. 28
3
Liste des abréviations
BCR-ABL1 : Breakpoint Cluster Region-Abelson
CALR : gène de la calréticuline
CER : Comité d’Evaluation des Registres
CHU : Centre Hospitalier Universitaire
CNIL : Commission Nationale Informatique et des Libertés
DDN : Date des Dernières Nouvelles
FRANCIM : FRAnce Cancer Incidence et Mortalité
G-CSF: Granulocyte-Colony Stimulating Factor
HR : Hazard Ratio
IC95% : Intervalle de Confiance à 95%
ICD-O: International Classification of Diseases for Oncology
INCa : Institut National du Cancer
InVs : Institut national de Veille Sanitaire
JAK2 : gène Janus-Activated Kinase 2
LAM : Leucémie Aiguë Myéloïde
LMC : Leucémie Myéloïde Chronique
MF : MyéloFibrose primitive
MPL : MyeloProliferative Leukemia virus oncogene
NC : Non Connu
NS : Non Significatif
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
PV : Polyglobulie de Vaquez
RCS : Registre du Cancer de la Somme
RH : Récepteurs Hormonaux
RSI : Ratio Standardisé d’Incidence
SEER: Surveillance, Epidemiology and End Results Program
SMD : Syndrome MyéloDysplasique
SMP : Syndrome MyéloProlifératif
SMP Ph- : SMP sans chromosome Philadelphie
SMP-NC : SMP Non Classé
SPF : agence Santé Publique France
TE : Thrombocytémie Essentielle
4
Introduction
Contexte
Les syndromes myéloprolifératifs (SMP) constituent un groupe d’hémopathies clonales caractérisées
par la prolifération d’une ou de plusieurs des lignées érythroïde, mégacaryocytaire ou granulocytaire
et conservant une capacité de différenciation en éléments matures1. Cette prolifération anormale
engendre un excès d’éléments myéloïdes matures dans le sang périphérique. Les SMP sont un
groupe de maladies rares, généralement découvertes au-delà de 60 ans, avec un âge médian de 60 à
70 ans au diagnostic. Classiquement, on distingue 2 catégories de SMP. D’une part, la leucémie
myéloïde chronique (LMC), définie comme étant une prolifération maligne et systématisée de la
lignée granulocytaire sans blocage de maturation. Cette maladie est systématiquement associée à la
présence du chromosome Philadelphie, issu de la translocation t(9;22)(q34;q11.2) et générant une
protéine de fusion BCR-ABL12. L’incidence des LMC en France est de 1/100000 habitants par an pour
les hommes et de 0,6/100000 habitants par an pour les femmes (source InVs 2012). Depuis une
quinzaine d’années, l’utilisation d’inhibiteurs de tyrosine kinase, dont l’imatinib est le chef de file, a
révolutionné le pronostic des malades atteints de LMC, avec plus de 80% de survie à long terme3,4.
Les 3 autres principaux SMP de la classification OMS 2008 ne présentent pas de chromosome
Philadelphie (SMP Ph-)5 : la polyglobulie de Vaquez (PV), caractérisée par une prolifération érythroïde
anormale, la thrombocytémie essentielle (TE), caractérisée par une prolifération anormale des
mégacaryocytes et la myélofibrose primitive (MF), caractérisée par une fibrose médullaire et une
hématopoïèse extramédullaire, essentiellement splénique. Avec 1965 nouveaux cas en France en
2012, l’incidence des SMP Ph- est très faible, de 1,8/100000 habitants par an pour les hommes et de
1,4/100000 habitants par an pour les femmes (source InVs 2012). Les patients atteints d’un SMP Phont une espérance de vie considérablement réduite6. En effet, ils sont exposés à un risque de
transformation leucémique7,8 et de myélofibrose secondaire. Les infections et les maladies
cardiovasculaires et cérébrovasculaires sont les autres principales causes de décès après un SMP Ph9,10
.
Depuis 2005, la découverte en biologie moléculaire de la mutation ponctuelle V617F située dans
l’exon 14 du gène JAK2 codant pour la tyrosine kinase Janus-Activated Kinase 2 (JAK2)11, puis la
compréhension de l’hyperactivation de la voie de signalisation JAK/STAT comme étant le
dénominateur commun des SMP Ph-, ont permis à la fois une simplification du diagnostic12 et
l’émergence de molécules ciblées efficaces, comme le ruxolitinib13,14. En effet, les mutations driver
mutuellement exclusives des gènes JAK2, CALR (calréticuline) et MPL (myeloproliferative leukemia
virus oncogene) sont retrouvées dans respectivement 95%, 0% et 0% des PV ; 60%, 20% et 3% des
TE ; et 60%, 25% et 7% des MF15. En outre, ces mutations ont été intégrées dans les critères
diagnostiques de la classification OMS 201616. Malgré des avancées récentes dans la compréhension
de la physiopathologie des SMP grâce à la biologie moléculaire, l’étiologie des SMP reste inconnue.
Les études portant sur les facteurs de risque de développer un SMP mettent en évidence un rôle
possible de l’inflammation chronique17, de certaines maladies auto-immunes18, des mutagènes
environnementaux19 et de l’utilisation d’un traitement hormonal substitutif de la ménopause 20. Une
étude épidémiologique scandinave chez 2213 personnes atteintes d’un SMP a montré une
prévalence plus importante de cancers préexistants avec un ratio standard de prévalence (RSP) de
1,20 (IC95% 1,07-1,34) par rapport à la population générale21. Dans la littérature, le risque de
développer une hémopathie myéloïde est connu après un cancer du sein22. En revanche, aucune
étude, à notre connaissance, n’a évalué l’antécédent de cancer solide comme facteur de risque de
développer un SMP.
Notre but était d’analyser le risque de développer un SMP après tout cancer solide avec une
attention particulière portée à l’étude du cancer du sein et des autres cancers hormonodépendants.
5
Objectifs
Cette étude rétrospective a pour but d’analyser les syndromes myéloprolifératifs après un cancer
solide.
L’objectif principal est de rechercher une surincidence des syndromes myéloprolifératifs après un
cancer solide dans le département de la Somme entre 1990 et 2012.
Les objectifs secondaires sont d’analyser les caractéristiques des syndromes myéloprolifératifs après
un cancer solide et plus particulièrement après un cancer hormono-dépendant.
6
Patients et Méthode
Il s’agit d’une étude épidémiologique rétrospective de cohorte multicentrique réalisée dans le
département de la Somme.
Registre du Cancer de la Somme
Le registre du cancer de la Somme (RCS) couvre l’aire administrative du département de la Somme,
et enregistre de manière systématique tout patient y résidant, ayant eu un diagnostic de cancer
solide ou d’hémopathie maligne depuis 1980. Le respect des bonnes pratiques de cette structure est
garanti par une évaluation régulière du Comité d’Evaluation des Registres (CER), réalisée en lien avec
les institutions sanitaires nationales que sont l’agence Santé Publique France (SPF) et l’Institut
National du Cancer (INCa).
Tous les cancers sont codés selon la classification internationale des maladies (ICD-O-2 avant 2001 et
ICD-O-3 après 2001). Pour chaque patient, sont ainsi enregistrés : le sexe, la date de naissance, le
diagnostic histologique du cancer, la date de diagnostic du cancer, la date des dernières nouvelles, le
statut vital aux dernières nouvelles. Les données du registre nous permettent de connaître la
distribution des SMP dans la population générale de la Somme par sexe, par tranche d’âge et par
année, utile pour le calcul du ratio standardisé d’incidence.
Population d’étude
Etaient éligibles toutes les personnes ayant eu un diagnostic de cancer
•
Critères d’inclusion :
o Diagnostic de cancer solide confirmé par histologie ou cytologie, entre le 1er janvier
1990 et le 31 décembre 2012 enregistrées par le RCS.
o Diagnostic de SMP (LMC, PV, TE, MF ou SMP non classé) après un cancer solide.
•
Critères d’exclusion :
o Les hémopathies malignes en tant que premier cancer ont été exclues.
Recueil de données
Les données ont été recueillies par extraction des fichiers du RCS et complétées par les dossiers
archivés de chaque patient, au sein du RCS. Pour les patients traités au CHU d’Amiens, les données
manquantes ont été récupérées par retour au dossier médical, dans le respect du maintien de la
confidentialité des données.
Pour chaque patient de la cohorte, les données suivantes ont été recueillies :
• Caractéristiques démographiques : date de naissance, sexe, date des dernières nouvelles,
statut vital aux dernières nouvelles.
• Caractéristiques du cancer solide : date de diagnostic, type de cancer, histologie, présence
de récepteur hormonaux (pour le cancer du sein), traitements reçus
• Caractéristiques du syndrome myéloprolifératif : date de diagnostic, type de SMP (LMC, PV,
MF, TE), caractéristiques moléculaires, délai de survenue après le cancer invasif, évolution
du SMP, traitements reçus
7
Analyse statistique
Calcul du ratio standardisé d’incidence
Pour comparer l’incidence des SMP après un cancer solide à l’incidence des SMP dans la population
générale, le test statistique utilisé est le ratio standardisé d’incidence (RSI). Ce test consiste à
comparer le nombre de cas de SMP observés dans la population d’étude (patients atteints d’un
cancer solide) au nombre de cas attendus dans la population de référence (population de la Somme)
sur une période de temps définie. C’est le rapport du nombre de cas de SMP observés après un
cancer solide sur le nombre de cas de SMP attendus23.
Nombre de cas de SMP observés chez les patients ayant eu un cancer solide
Cette donnée a été simplement recueillie dans la base de données du RCS.
Nombre de cas de SMP attendus
1. Mesure du taux d’incidence des SMP dans la population de référence
L’incidence est définie comme étant le nombre de nouveaux cas de cancer apparaissant dans
une population et le taux d’incidence est le nombre de nouveaux cas sur une période
donnée. Pour le calcul du RSI, nous avons dans un premier temps, déterminé les taux
d’incidence des SMP dans la population générale de la Somme durant la période couverte
par l’étude. Pour chaque année étudiée et pour chaque classe d’âge, nous avons obtenu le
nombre de nouveaux cas de SMP divisé par la taille de la population pour l’année
correspondante et la classe d’âge correspondante. La taille de la population était connue
grâce aux données de recensement. Ainsi, nous obtenons 2 tableaux (un pour chaque sexe)
avec le taux d’incidence des SMP (nombre de SMP divisé par le nombre d’individu dans la
population)
2. Calcul du nombre de personne-année
La personne-année est une unité de mesure des personnes-temps, utilisée pour calculer le
nombre de SMP attendus. Cela correspond à la durée de suivi d'une personne ayant un
cancer solide pendant un an. Chaque sujet contribue pour une unité par année à partir de la
date de début du suivi jusqu’à la date de fin de suivi (décès ou date des dernières nouvelles).
La somme des contributions de chaque sujet donne le nombre total de personnes-années de
la cohorte.
Le nombre de cas de SMP attendus dans la population des patients ayant un cancer solide est obtenu
en multipliant le nombre de personnes-années atteintes d’un cancer solide par le taux d’incidence,
calculé dans chaque sexe, chaque tranche d’âge et chaque année étudiée.
8
Le logiciel de statistiques SAS 9.3 a été utilisé dans cette analyse.
Aspects éthiques et réglementaires
Le fonctionnement du RCS est déclaré et soumis à l’autorisation de la Commission Nationale
Informatique et des Libertés (CNIL).
Notre étude a été approuvée par le Comité de Protection des Personnes Nord-Ouest II souscommission d’évaluation des recherches non-interventionnelles. (Référence : TB/LR/2016-70)
9
Résultats
Cancers solides précédant un syndrome myéloprolifératif dans la Somme entre
1990 et 2012
Description des SMP diagnostiqués après cancer solide
On dénombre 724 SMP incidents, chez 376 hommes et 348 femmes. Le nombre de syndromes
myéloprolifératifs incidents après un cancer au cours de cette période est de 48. Parmi ces 48
malades, 5 ont eu un syndrome myéloprolifératif après une hémopathie maligne et ont donc été
exclus. La figure 1 résume le diagramme de flux des SMP après cancer solide.
FIGURE 1 : DIAGRAMME DE FLUX DES SMP APRES UN CANCER SOLIDE
SMP entre 1990 et 2012 dans la
Somme (N= 724)
SMP après cancer (N= 48)
SMP après hémopathie maligne
(N=5)
SMP après tumeur solide
(N= 43)
Notre cohorte d’étude est composée de 43 patients ayant eu un SMP après un cancer solide : 6 PV, 3
MF, 21 TE, 8 LMC et 5 SMP non classés (SMP-NC). La figure 2 résume la répartition des SMP
précédant un cancer solide.
FIGURE 2 : SMP PRECEDANT UN CANCER SOLIDE
10
Les cancers recensés étaient les suivants :
- 22 cancers du sein
- 9 cancers de la prostate
- 4 cancers cutanés
- 3 cancers du colon
- 2 cancers de la vessie
- 2 cancers du rein
- 1 cancer de l’estomac
- 1 cancer du duodénum
- 1 cancer de la glotte
- 1 cancer de l’ovaire
- 1 cancer du pancréas
- 1 cancer du plancher buccal
- 1 cancer du poumon
- 1 cancer du rectum
Ceux-ci sont résumés dans la figure 3.
FIGURE 3 : REPARTITION DES CANCERS SOLIDES PRECEDANT UN SMP
L’âge médian au diagnostic du cancer solide était de 70 ans (43 - 85 ans) et le SMP était diagnostiqué,
dans un deuxième temps, avec un délai médian de 6,2 ans (0 - 17ans). Les patients étaient en
majorité de sexe féminin avec 25 femmes et 18 hommes. Les cancers solides les plus fréquents
étaient le cancer du sein (n=15), puis le cancer de la prostate (n=9), les cancers cutanés (n=4) et les
cancers coliques (n=3). Deux patients présentaient un cancer du rein et 2 autres, un cancer de la
vessie. Les cancers de l’estomac, de l’intestin grêle, du larynx, de l’ovaire, du pancréas, du plancher
buccal, du poumon et du rectum étaient présents respectivement chez 1 patient. Les caractéristiques
des patients sont résumées dans le tableau 1.
11
TABLEAU 1 : C ARACTERISTIQUES DE LA POPULATION DES SMP APRES UN CANCER SOLIDE
Caractéristiques de la population des SMP survenant après un cancer solide
Age médian au diagnostic du cancer en années (min-max)
Sexe
hommes
femmes
Type de cancer solide
Sein
Prostate
Peau
Colon
Rein
Vessie
Estomac
Intestin grêle
Larynx
Ovaire
Pancréas
Plancher buccal
Poumon
Rectum
Type de SMP
TE
LMC
PV
MF
SMP-NC
Délai médian d'apparition du SMP en années (min-max)
70 (43-85)
18
25
15
9
4
3
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
21
9
6
3
4
6 (0 - 17)
Vingt-huit pourcent (12 sur 43) des SMP ont été diagnostiqués moins d’un an après le diagnostic de
cancer solide (figure 3). Il s’agissait de 6 TE, 2 MF, 2 LMC et 1 PV. Les cancers solides étaient 5
cancers du sein, 2 cancers de la peau, 1 cancer du colon, 1 cancer de l’estomac, 1 cancer du plancher
buccal, 1 cancer de la prostate et 1 cancer du rein.
FIGURE 4 : DELAI D' APPARITION DES SMP APRES CANCER
14
12
10
8
6
4
2
0
Dans la population des femmes de la Somme, on dénombre 24731 cas incidents de cancer solides.
Parmi elles, 25 ont présenté un SMP dans les suites d’un cancer solide. La répartition des cancers
était la suivante : 15 cancers du sein, soit 60% de la cohorte, 3 cancers coliques, 2 cancers de la peau,
12
1 cancer de l’estomac, 1 cancer de l’ovaire, 1 cancer du rectum et 1 cancer du rein. La figure 5 illustre
la répartition dans la population féminine.
FIGURE 5 : REPARTITION DES CANCERS SOLIDES PRECEDANT UN SMP CHEZ LA FEMME
33803 cancers solides ont été diagnostiqués dans la population masculine. La répartition des
tumeurs solides précédant un SMP chez les hommes (n= 18) était la suivante : 9 des cancers de la
prostate, 2 cancers de la vessie, 2 cancers de la peau, 1 cancer du duodénum, 1 cancer de la glotte, 1
cancer de l’intestin grêle, 1 cancer du plancher buccal et 1 cancer du poumon. La figure 6 illustre la
répartition dans la population masculine.
FIGURE 6 : REPARTITION DES CANCERS SOLIDES PRECEDANT UN SMP CHEZ L' HOMME
13
Incidence et survie globale des SMP après cancer solide
Entre 1990 et 2012, la population des femmes atteintes d’un cancer solide représente 140032,5
personnes-années. Le nombre de SMP attendus dans cette population est de 28,5 pour 25 observés.
Il n’y a pas de différence significative entre l’incidence observée après cancer et l’incidence attendue.
Avant l’âge de 75 ans, il existe une surincidence significative des SMP avec 6,3 SMP attendus et 13
SMP observés (p<0,05). Après l’âge de 75 ans, on observe une sous-incidence significative des SMP
avec 22,2 SMP attendus, contre seulement 12 observés (p<0,05).
La population des hommes atteints d’un cancer solide représente 135000,75 personnes-années. On
attend dans cette population 31,7 SMP contre 18 observés (p<0,05). Il existe donc une sousincidence significative des SMP dans la population des hommes atteints de cancer (p<0,05).
Avec 13 SMP attendus et 8 observés, il n’y a pas de différence d’incidence retrouvée avant l’âge de
75 ans. Après 75 ans, on attend 18,8 SMP contre 10 observés, soit une sous-incidence significative
(p<0,05). La survie globale médiane de la cohorte au diagnostic de SMP est de 5,5 ans.
FIGURE 7 : SURVIE GLOBALE AU DIAGNOSTIC DES SMP
Survie globale (%)
100
80
60
40
20
0
0
5
10
15
20
25
Temps (années)
Syndrome myéloprolifératif après un cancer de la prostate
Les cas incidents de cancer de la prostate représentent 8110 individus dans notre cohorte et
47341,25 personnes-années. En appliquant le taux d’incidence de la population générale des
hommes, on attend 13,2 SMP. Avec 9 SMP observés, il n’y a pas différence significative de l’incidence
entre les personnes avec un cancer de prostate et la population de référence.
Syndrome myéloprolifératif après un cancer du sein
Incidence des SMP après un cancer du sein
Dans notre cohorte, on dénombre 9022 cas incidents de cancer du sein. Ceux-ci représentent
69071,5 personnes-années. Sont attendus 13,5 SMP contre 15 observés. Considérant notre cohorte
globale de femme ayant développé un SMP après un cancer du sein, on ne retrouve pas de
surincidence significative de SMP après un cancer du sein.
14
En analysant par classe d’âge, il existe une surincidence significative de SMP chez les patientes âgées
de moins de 75 ans avec 3,6 SMP attendus contre 11 observés (p<0,05) et une sous-incidence
significative chez les patientes de plus de 75 ans avec 9,9 SMP attendus contre 4 observés (p<0,05).
Caractéristiques des SMP après un cancer du sein
Parmi les 15 patientes atteintes d’un syndrome myéloprolifératif après un cancer du sein, l’analyse
du statut des récepteurs hormonaux était disponible pour 10 patientes. Toutes avaient une positivité
des récepteurs hormonaux. Neuf patientes avaient reçu une hormonothérapie mais cette donnée
n’était pas disponible pour les 6 autres. Au total, 14 patientes sur 15 avaient des récepteurs
hormonaux et/ou reçu une hormonothérapie. Parmi les syndromes myéloprolifératifs, on retrouvait
7 TE, 3 PV, 2 LMC et 3 SMP-NC. La biologie moléculaire était disponible pour 10 patients. Une
mutation de JAK2 était présente chez 6 patientes, négative chez une patiente, les 2 LMC avaient une
fusion BCR-ABL1, et on retrouvait une mutation de CALR chez un patient. La médiane de survie
globale au diagnostic de SMP après un cancer du sein était de 8,7 ans. Le tableau 2 résume les
caractéristiques des cancers du sein précédant un cancer solide.
15
T ABLEAU 2 : CARACTERISTIQUES DES CANCERS DU SEIN PRECEDANT UN CANCER SOLIDE
Hormonothérapie
Type
SMP
Age au
SMP
Mutation
Délai SMP après
cancer
(années)
DDN
x
X
TE
63
JAK2 +
17
02/05/2016
x
x
x
PV
96
JAK2 +
16
RH+
x
x
x
NR
TE
52
NC
1
01/09/2013
47
RH+
x
x
x
NR
SMP
53
NC
6
08/02/2016
1995
49
RH+
x
x
x
NR
SMP
56
NC
8
carcinome,SP
1997
62
NR
x
x
x
x
TE
69
calR
8
7
carcinome,SP
1999
72
RH+
x
x
TE
73
NC
1
28/01/2000
†
8
carcinome lobulaire
1999
73
NR
x
x
x
PV
74
JAK2 +
1
13/03/2009
†
9
carcinome lobulaire
2000
80
RH+
x
x
0
LMC
92
BCR-ABL1
12
21/05/2013
†
10
carcinome canalaire
2000
73
RH+
x
x
x
TE
85
JAK2 +
12
09/01/2014
11
carcinome canalaire
2002
69
RH+
x
x
x
TE
75
JAK2 +
6
07/04/2016
12
carcinome canalaire
2003
61
RH+
x
x
x
PV
69
JAK2 nég
8
14/03/2016
13
carcinome lobulaire
2004
65
RH+
x
x
x
TE
65
NC
0
01/09/2013
14
carcinome,SP
2004
60
NR
x
x
NR
LMC
61
BCR-ABL1
1
07/07/2016
15
carcinome mucineux
2011
83
RH+
x
NR
SMP
84
JAK2 +
1
Histologie
Année de
diagnostic
Age au
cancer
RH
Chirurgie
Radiothérapie
1
carcinome,SP
1990
46
NR
x
2
carcinome,SP
1991
80
NR
3
carcinome canalaire
et lobulaire
1992
51
4
carcinome canalaire
1993
5
carcinome canalaire
6
Chimiothérapie
x
18/06/2012
16/08/2003
†
†
19/04/2016
04/09/2013
†
DDN : Date des Dernières Nouvelles, NR : Non Reporté, RH : Récepteurs Hormonaux, SP : Sans Précision, † : patient décédé
16
Discussion
Synthèse et interprétation des résultats principaux
A notre connaissance, il s’agit de la première étude analysant les syndromes myéloprolifératifs après
un cancer solide. Dans le département de la Somme, on recense 43 SMP diagnostiqués après un
cancer solide entre 1990 et 2012. Ils étaient diagnostiqués dans un délai médian de 6 ans et étaient
en majorité des TE (n=21). Les cancers solides les précédant étaient ceux dont la prévalence est la
plus forte dans la population générale : 15 après un cancer du sein et 9 après un cancer de la
prostate.
Pour plus du quart des patients, le diagnostic de SMP a été porté la même année que celui de cancer
solide. Cette caractéristique amène à deux hypothèses : la présence d’un facteur de susceptibilité
commun favorisant l’apparition concomitante de deux néoplasies, ou l’impact du traitement du
cancer dans le développement précoce de SMP.
Par ailleurs les bilans biologiques fréquemment réalisés lors de la prise en charge des malades
atteints de cancer pourraient augmenter les chances d’établir un diagnostic plus précoce de SMP.
L’analyse de la numération de formule sanguine au diagnostic du cancer solide aiderait à explorer ces
hypothèses, mais nous ne disposions pas de cette donnée lors de ce travail.
Nous n’avons pas retrouvé de surincidence de SMP dans la population des personnes atteintes d’un
cancer solide en comparaison avec la population indemne.
Nous avons montré que les femmes ayant eu un SMP précédé d’un cancer du sein avant l’âge de 75
ans, ont un risque accru de SMP par rapport aux femmes indemnes de cancer du sein. En effet, 11
cas ont été recensés alors que seulement 3,6 étaient attendus. Il s’agissait en majorité de TE.
Parmi les hémopathies myéloïdes, autres que les SMP, il est connu que l’antécédent de cancer du
sein majore le risque de développer une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ou un syndrome
myélodysplasique (SMD)24–26 . En effet, à partir des données du registre genevois des tumeurs,
Renella et al avaient observé 12 cas de LAM parmi 6360 patientes ayant eu un diagnostic de cancer
du sein, soit un risque significativement augmenté de développer une LAM après un cancer du sein
par rapport à la population générale (SIR = 3,5 ; IC95% [1,79–6,04]). Kaplan et al avaient évalué le
risque de SMD et de LAM dans une cohorte monocentrique. Après un cancer du sein, ils retrouvaient
un risque significativement augmenté de SMD (RR = 3.70 [1.85, 6.54]) et de LAM (RR= 4.32 [1.85,
8.45]). En revanche, à notre connaissance, notre étude est la première à montrer une surincidence
de SMP après cancer du sein. L’augmentation du risque de LAM et de SMD après cancer du sein
trouve plusieurs explications. En effet, le traitement du cancer du sein, qu’il s’agisse de l’irradiation,
de l’utilisation de chimiothérapie comme les agents alkylants, (melphalan, cyclophosphamide)27 , les
inhibiteurs de topoisomerase II28,29 ou encore des G-CSF30 sont des facteurs étiologiques connus.
Le tamoxifene est un anti-oestrogène qui augmente le risque de cancer de l’endomètre31,
potentiellement par un effet carcinogène. Plusieurs hypothèses pourraient expliquer un risque
augmenté de SMP après cancer du sein. Les patientes atteintes d’un cancer du sein avec récepteurs
hormonaux positifs représentent la majorité des types de cancer du sein et sont donc très
fréquemment exposées pendant plusieurs années32,33 à une hormonothérapie, notamment par
tamoxifene, utilisée en situation adjuvante ou avancée34. L’exposition à l’hormonothérapie est
souvent prolongée, entre 2 et 10 ans. Sanchez et al ont montré in vitro qu’il existe une régulation
spécifique des progéniteurs hématopoïétiques par les oestrogènes et que le tamoxifene a une action
sur les récepteurs aux oestrogènes présents à la surface des cellules souches hématopoïétiques. In
vivo, le tamoxifene semble plutôt bloquer le développement des syndromes myéloprolifératifs avec
17
mutation de JAK2 dans un modèle murin35. Une étude préclinique a montré que l’estradiol accroissait
la quantité de cellules hématopoïétiques souches et progénitrices 36. L’étude de Leal et al appuie
également la piste d’un lien entre hormones sexuelles et développement de SMP, mettant en
évidence dans une cohorte de plus de 27,000 femmes, que l’utilisation d’un traitement hormonal
substitutif de la ménopause était associée à une augmentation significative du risque de
thrombocytémie essentielle20.
Dans la population âgée de plus de 75 ans, homme ou femme, atteinte d’un cancer, on trouve un
sous-risque de développer un SMP en comparaison avec la population générale. Notre hypothèse
principale est que le décès étant plus précoce dans la population des malades atteints de cancer que
dans la population générale, le SMP n’a pas le temps d’apparaître.
D’autre part, il est possible de sous-estimer les SMP chez les malades les plus âgés à cause d’un sousdiagnostic dans cette population car les médecins peuvent être réticents à réaliser des explorations
nécessaires invasives nécessaires, comme la biopsie ostéo-médullaire.
Limites de l’étude
Le faible effectif et les nombreuses données manquantes souvent liées à l’ancienneté des dossiers,
limitent l’interprétation et la recherche de facteurs étiologiques dans la population des femmes
jeunes atteintes d’un cancer du sein.
Perspectives
Un article est en cours de rédaction, centré sur les SMP chez les femmes de moins de 75 ans avec un
cancer du sein. Nous projetons de solliciter les autres réseaux de cancérologie du groupe FRANCIM
afin d’augmenter l’effectif de la cohorte. Si nos résultats sont confirmés, cela permettra d’alerter les
médecins généralistes, les oncologues et les gynécologues sur le risque de SMP, hémopathies
myéloïdes rares mais diminuant l’espérance de vie.
18
Conclusion
Les femmes âgées de moins de 75 ans sont plus à risque de développer un SMP après un cancer du
sein. Un effectif plus important, permettrait de confirmer ces données et de sensibiliser les médecins
à porter une attention particulière aux anomalies de la NFS dans cette population. En effet, les SMP
constituent un groupe de maladies rares et graves mais dont la prise en charge s’est sensiblement
améliorée depuis l’émergence récente de nouveaux outils diagnostiques en biologie moléculaire et
de thérapies ciblées.
19
Résumé
Introduction. Les SMP (LMC, PV, TE et MF) sont des hémopathies malignes myéloïdes très rares
mais diminuant l’espérance de vie. L’apport de la biologie moléculaire durant cette dernière
décennie a amélioré la connaissance de la physiopathologie, le diagnostic et la prise en charge de
ces pathologies. Malgré ces avancées récentes, on ne dispose que de peu de données sur les
facteurs étiologiques des SMP. L’inflammation chronique, les maladies auto-immunes, des facteurs
environnementaux sont évoqués. Notre étude a pour objectif de rechercher une surincidence des
SMP après un cancer solide et d’analyser les caractéristiques de ces SMP dans la population de la
Somme entre 1990 et 2012.
Patients et Méthode. Les patients ayant eu un diagnostic de cancer solide entre le 1er janvier 1990
et le 31 décembre 2012 enregistrés par le Registre du Cancer de la Somme ont été analysés
rétrospectivement. Nous avons comparé le risque de survenue d’un SMP dans la population des
patients atteints d’un cancer au risque dans la population générale de la Somme en calculant le
ratio standardisé d’incidence dans chaque sexe. Les données recueillies sont issues du RCS et des
dossiers des patients.
Résultats. 43 patients ont présenté un SMP après un cancer solide. Il n’y a pas de surincidence de
SMP dans la population globale des patients atteints de cancer solide. Une surincidence
significative de SMP a été retrouvée dans la population des patientes de moins de 75 ans atteintes
de cancer du sein, avec 11 cas observés contre 3,6 attendus.
Discussion. Le cancer du sein augmente le risque d’hémopathie myéloïde de type myélodysplasie
et leucémie aigüe. De manière inédite à notre connaissance, notre étude montre également une
augmentation du risque de syndrome myéloprolifératif. Il serait intéressant de confirmer ces
données dans une plus grande cohorte.
20
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23
Annexes
Annexe 1 : Classification OMS 2016 des syndromes myéloprolifératifs
24
Annexe 2 : Critères diagnostiques OMS 2016 des PV
25
Annexe 3 : Critères diagnostiques OMS 2016 des TE
26
Annexe 4 : Critères diagnostiques OMS 2016 des MF
27
Annexe 5 : Curriculum vitae
Expérience professionnelle et formation universitaire
Premier et 2ème cycles des études en Médecine (Université Lille 2)
- Premier Cycle des Etudes Médicales : 2006 à 2008
- Deuxième Cycle des Etudes Médicales : 2008 à 2012
Stages hospitaliers durant l’internat
• Dr Leleu - CH Abbeville Service de Pneumologie
• Dr Garidi - CH Saint Quentin Service d’Hématologie
• Pr Marolleau - CHU Amiens Service d’Hématologie et de Thérapie Cellulaire
• Dr Carola - Groupe Hospitalier du Sud de l'Oise Service d’Oncologie médicale
• Pr Garçon - CHU Amiens Laboratoire d’Hématologie
• Pr Slama - CHU Amiens Réanimation médicale
• Dr Chaibi - La Pitié Salpêtrière - Charles Foix Gériatrie onco-hématologique (hors-subdivision)
• Pr Chauffert - CHU Amiens Service d’Oncologie médicale
• Dr Coutte - CHU Amiens Service de radiothérapie
DIU / DU
DIU ONCOGERIATRIE : Université Paris Descartes (Pr Olivier Saint-Jean). Année scolaire en
cours.
DU d’HEMATOLOGIE – Université Pierre et Marie Curie (Pr Merle Beral) 2014-2015
Master 1 – Paris Descartes (2014-2016)
• 12 ECTS de Parcours BCPP (Biologie cellulaire, biologie moléculaire et signalisation & Matrice
Extracellulaire et signalisation)
• 6 ECTS du Parcours d'Immunologie (Immunologie générale)
Activité d’enseignement
• 2007-2009 : Tutrice auprès des étudiants de première année de médecine – Université Lille
2
• 2015 : Cours d’hématologie à l’Institut de Formation en Soins Infirmiers – CHU Amiens
• Avril 2016 : Formatrice Projet Picardie en Forme – Activité Physique adaptée dans le cancer
Présence aux visio-conférences des cours de DES
Oncogériatrie (2)
Urologie
Cancer colorectal
Peau, tumeurs endocrines, ACUP
Sarcomes et tumeurs conjonctives
Neuro-Oncologie
Sénologie
VADS
Gynécologie
Oncologie thoracique
28
Travaux universitaires
Publications et communications orales
• Communication nationale affichée
o Mars 2016 : Société Française d’Hématologie (Paris) : Ruxolitinib dans la GVH
corticorésistante : efficacité et intérêt dans la réduction du risque infectieux
1. D. Assouan ; 2. S. Ivanoff ; 3. D. Lebon ; 4. A. Charbonnier; 5. JP. Marolleau; 6. B.
Gruson
• Communications orales nationales, sur invitation
o Mars 2016 : Ateliers du Lymphome et de la LLC (Nîmes) : Lymphome du manteau en
rechute, prise en charge (tuteur : Pr S. Le Gouill, Nantes)
o Septembre 2016 : Société Francophone d’Oncogériatrie (Montpellier) : Quoi de neuf
en oncogériatrie ? (tuteur : Dr E. Carola, Senlis)
o Décembre 2016 : 9e Rencontres de la Cancérologie Française (Paris) :
Immunothérapie dans le myélome (tuteur : Pr P. Moreau, Nantes)
o Avril 2017 : Journée Cancer et Personne Agée (Nantes) : Actualités en onco-gériatrie
• Communications orales régionales, sur invitation
o Mars 2017 : 8e Rencontre Onco-Hématologique Picarde (Oise) : Cas clinique, cancer
de la prostate résistant à la castration
Article publié
Assouan, D. et al. (2017) ‘Ruxolitinib as a promising treatment for corticosteroid-refractory graftversus-host disease’, British Journal of Haematology. doi: 10.1111/bjh.14679. (Impact Factor : 5,812)
Essai en cours
PHRC – K 2017 – Co-investigatrice de l’étude RELYAGE: Assessment of PFS and Autonomy with
Rituximab and Bendamustine (R-Bendamustine) or Rituximab-Revlimid for elderly patients with
relapsed diffuse large B-cell lymphoma : A randomized Phase II STUDY . C’est un essai national
multicentrique coordonné par le Professeur Marolleau et le Docteur Carola, co-investigateurs
principaux.
Organisation de réunion scientifique
Avril 2017 - Organisatrice en tant que membre du bureau de l’Association des Internes en
Hématologie (AIH) soirée Sujets âgés en hématologie
Implications dans la vie associative
Membre du bureau de l’AIH
29