Analyse des syndromes myéloprolifératifs après un cancer solide : 1990 et 2012

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MÉMOIRE POUR LE DES D’HEMATOLOGIE
OPTION ONCO-HEMATOLOGIE
Analyse des syndromes myéloprolifératifs
après un cancer solide :
étude de cohorte dans la Somme entre
1990 et 2012
Déborah Assouan
Née le 11/11/1988
Directeur : Docteur Marie Beaumont
Rapporteur : Docteur Nicolas Penel
Publié et Soutenu publiquement le 24 juin 2017

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Remerciements
A Madame le Docteur Marie Beaumont, merci de m’avoir accompagnée tout au long de la
réalisation de ce travail. Je te remercie de ta confiance, de ta disponibilité et de ta réactivité.
A Monsieur le Docteur Pierre Morel, je te remercie pour l’analyse statistique et pour tes
explications patientes.
A Messieurs les Professeurs Bruno Chauffert et Jean-Pierre Marolleau, je vous remercie de
votre accompagnement bienveillant dans cette double-filière et de votre enseignement
pendant ces 5 années d’internat.
Je remercie également l’équipe du Registre du Cancer de la Somme, Monsieur le Professeur
Olivier Ganry, Madame le Docteur Bénédicte Lapôtre-Ledoux, Monsieur le Docteur Pascal
Caillet, Monsieur Eric Trecherel pour m’avoir accueillie et aidée dans la réalisation de ce
travail.
A mes co-internes, précieux compagnons de route, merci pour ces innombrables moments de
rires et d’émotions et pour cette amitié solide créée avec beaucoup d’entre vous.
A ma famille, mes sœurs Mélanie et Emmanuelle et à mes parents, merci de votre soutien
indéfectible.
A mon Yann, merci pour ton amour et ton soutien, passé et à venir.

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Table des matières
Remerciements ........................................................................................................................... 2
Liste des abréviations .................................................................................................................. 4
Introduction ................................................................................................................................ 5
Contexte .................................................................................................................................................. 5
Objectifs .................................................................................................................................................. 6
Patients et Méthode.................................................................................................................... 7
Registre du Cancer de la Somme ............................................................................................................. 7
Population d’étude .................................................................................................................................. 7
Recueil de données ................................................................................................................................. 7
Analyse statistique .................................................................................................................................. 8
Calcul du ratio standardisé d’incidence .............................................................................................. 8
Nombre de cas de SMP observés chez les patients ayant eu un cancer solide ................................... 8
Nombre de cas de SMP attendus ........................................................................................................ 8
Aspects éthiques et réglementaires ........................................................................................................ 9
Résultats.................................................................................................................................... 10
Cancers solides précédant un syndrome myéloprolifératif dans la Somme entre 1990 et 2012 ......... 10
Description des SMP diagnostiqués après cancer solide ................................................................... 10
Incidence et survie globale des SMP après cancer solide .................................................................. 14
Syndrome myéloprolifératif après un cancer de la prostate ................................................................ 14
Syndrome myéloprolifératif après un cancer du sein ........................................................................... 14
Incidence des SMP après un cancer du sein ...................................................................................... 14
Caractéristiques des SMP après un cancer du sein ........................................................................... 15
Discussion ................................................................................................................................. 17
Synthèse et interprétation des résultats principaux ............................................................................. 17
Limites de l’étude .................................................................................................................................. 18
Perspectives........................................................................................................................................... 18
Conclusion ................................................................................................................................. 19
Résumé ..................................................................................................................................... 20
Bibliographie ............................................................................................................................. 21
Annexes ..................................................................................................................................... 24
Annexe 1 : Classification OMS 2016 des syndromes myéloprolifératifs ............................................... 24
Annexe 2 : Critères diagnostiques OMS 2016 des PV ........................................................................... 25
Annexe 3 : Critères diagnostiques OMS 2016 des TE ............................................................................ 26
Annexe 4 : Critères diagnostiques OMS 2016 des MF .......................................................................... 27
Annexe 5 : Curriculum vitae .................................................................................................................. 28

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Liste des abréviations
BCR-ABL1 : Breakpoint Cluster Region-Abelson
CALR : gène de la calréticuline
CER : Comité d’Evaluation des Registres
CHU : Centre Hospitalier Universitaire
CNIL : Commission Nationale Informatique et des Libertés
DDN : Date des Dernières Nouvelles
FRANCIM : FRAnce Cancer Incidence et Mortalité
G-CSF: Granulocyte-Colony Stimulating Factor
HR : Hazard Ratio
IC95% : Intervalle de Confiance à 95%
ICD-O: International Classification of Diseases for Oncology
INCa : Institut National du Cancer
InVs : Institut national de Veille Sanitaire
JAK2 : gène Janus-Activated Kinase 2
LAM : Leucémie Aiguë Myéloïde
LMC : Leucémie Myéloïde Chronique
MF : MyéloFibrose primitive
MPL : MyeloProliferative Leukemia virus oncogene
NC : Non Connu
NS : Non Significatif
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
PV : Polyglobulie de Vaquez
RCS : Registre du Cancer de la Somme
RH : Récepteurs Hormonaux
RSI : Ratio Standardisé d’Incidence
SEER: Surveillance, Epidemiology and End Results Program
SMD : Syndrome MyéloDysplasique
SMP : Syndrome MyéloProlifératif
SMP Ph- : SMP sans chromosome Philadelphie
SMP-NC : SMP Non Classé
SPF : agence Santé Publique France
TE : Thrombocytémie Essentielle

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Introduction
Contexte
Les syndromes myéloprolifératifs (SMP) constituent un groupe d’hémopathies clonales caractérisées
par la prolifération d’une ou de plusieurs des lignées érythroïde, mégacaryocytaire ou granulocytaire
et conservant une capacité de différenciation en éléments matures
1
. Cette prolifération anormale
engendre un excès d’éléments myéloïdes matures dans le sang périphérique. Les SMP sont un
groupe de maladies rares, généralement découvertes au-delà de 60 ans, avec un âge médian de 60 à
70 ans au diagnostic. Classiquement, on distingue 2 catégories de SMP. D’une part, la leucémie
myéloïde chronique (LMC), définie comme étant une prolifération maligne et systématisée de la
lignée granulocytaire sans blocage de maturation. Cette maladie est systématiquement associée à la
présence du chromosome Philadelphie, issu de la translocation t(9;22)(q34;q11.2) et générant une
protéine de fusion BCR-ABL1
2
. L’incidence des LMC en France est de 1/100000 habitants par an pour
les hommes et de 0,6/100000 habitants par an pour les femmes (source InVs 2012). Depuis une
quinzaine d’années, l’utilisation d’inhibiteurs de tyrosine kinase, dont l’imatinib est le chef de file, a
révolutionné le pronostic des malades atteints de LMC, avec plus de 80% de survie à long terme
3,4
.
Les 3 autres principaux SMP de la classification OMS 2008 ne présentent pas de chromosome
Philadelphie (SMP Ph-)
5
: la polyglobulie de Vaquez (PV), caractérisée par une prolifération érythroïde
anormale, la thrombocytémie essentielle (TE), caractérisée par une prolifération anormale des
mégacaryocytes et la myélofibrose primitive (MF), caractérisée par une fibrose médullaire et une
hématopoïèse extramédullaire, essentiellement splénique. Avec 1965 nouveaux cas en France en
2012, l’incidence des SMP Ph- est très faible, de 1,8/100000 habitants par an pour les hommes et de
1,4/100000 habitants par an pour les femmes (source InVs 2012). Les patients atteints d’un SMP Ph-
ont une espérance de vie considérablement réduite
6
. En effet, ils sont exposés à un risque de
transformation leucémique
7,8
et de myélofibrose secondaire. Les infections et les maladies
cardiovasculaires et cérébrovasculaires sont les autres principales causes de décès après un SMP Ph-
9,10
.
Depuis 2005, la découverte en biologie moléculaire de la mutation ponctuelle V617F située dans
l’exon 14 du gène JAK2 codant pour la tyrosine kinase Janus-Activated Kinase 2 (JAK2)
11
, puis la
compréhension de l’hyperactivation de la voie de signalisation JAK/STAT comme étant le
dénominateur commun des SMP Ph-, ont permis à la fois une simplification du diagnostic
12
et
l’émergence de molécules ciblées efficaces, comme le ruxolitinib
13,14
. En effet, les mutations driver
mutuellement exclusives des gènes JAK2, CALR (calréticuline) et MPL (myeloproliferative leukemia
virus oncogene) sont retrouvées dans respectivement 95%, 0% et 0% des PV ; 60%, 20% et 3% des
TE ; et 60%, 25% et 7% des MF
15
. En outre, ces mutations ont été intégrées dans les critères
diagnostiques de la classification OMS 2016
16
. Malgré des avancées récentes dans la compréhension
de la physiopathologie des SMP grâce à la biologie moléculaire, l’étiologie des SMP reste inconnue.
Les études portant sur les facteurs de risque de développer un SMP mettent en évidence un rôle
possible de l’inflammation chronique
17
, de certaines maladies auto-immunes
18
, des mutagènes
environnementaux
19
et de l’utilisation d’un traitement hormonal substitutif de la ménopause
20
. Une
étude épidémiologique scandinave chez 2213 personnes atteintes d’un SMP a montré une
prévalence plus importante de cancers préexistants avec un ratio standard de prévalence (RSP) de
1,20 (IC95% 1,07-1,34) par rapport à la population générale
21
. Dans la littérature, le risque de
développer une hémopathie myéloïde est connu après un cancer du sein
22
. En revanche, aucune
étude, à notre connaissance, n’a évalué l’antécédent de cancer solide comme facteur de risque de
développer un SMP.
Notre but était d’analyser le risque de développer un SMP après tout cancer solide avec une
attention particulière portée à l’étude du cancer du sein et des autres cancers hormonodépendants.