thématique D Tra n s p l a nt at i o... p é d i at ri q u e

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thématique
a greffe cardiaque permet d’off r i r
une chance de survie avec une
bonne qualité de vie à des enfants en
insuffisance cardiaque terminale dont le
risque de décès dans l’année qui suit est
jugé important. Des problèmes multiples
jalonnent l’histoire des patients avant et
après la transplantation. La période d’at-
tente est parfois prolongée en raison de la
pénurie de donneurs. Cela amène à déve-
lopper des traitements alternatifs parfois
lourds (assistance circulatoire) exposant
à des risques importants de morbidité et
de décès. Après la greffe, le risque de rejet
est de 40 % dans la première année. Les
patients sont exposés aux complications
des traitements immunosuppresseurs
(hypertension artérielle systémique,
i n s u f fisance rénale, infections à répéti-
tion, cancers secondaires) et aux compli-
cations à long terme de la greffe, telle la
maladie coronaire du greffon, conduisant
souvent à une nouvelle transplantation.
Enfin, il faut mentionner les consé-
quences psychologiques spécifiques à
chacune de ces étapes sur l’enfant et sa
famille, dont l’impact est maximal à
l’adolescence. Après la greffe, la qualité
de vie de la plupart des patients est satis-
faisante, permettant une bonne intégra-
tion scolaire et même la pratique du sport.
PÉRIODE PRÉCÉDANT LA GREFFE
Indications et critères d’inscription
sur une liste d’attente
de transplantation cardiaque
✓On retrouve les critères cliniques et
paracliniques qui sont reconnus chez
l’adulte :
– Patient en insuffisance cardiaque évo-
lutive en stade III ou IV de la NYHA
réfractaire au traitement médical maxi-
mal en hospitalisation (avec des drogues
inotropes par voie intraveineuse) ou à
domicile. La prise en charge de ces
patients comprend les nouveaux traite-
ments de l’insuffisance cardiaque, tels
que les techniques récentes de resyn-
chronisation par pacemaker, afin d’amé-
liorer la tolérance des symptômes et de
prolonger la période d’attente sur liste.
– Cardiopathie ischémique inopérable
(anomalie congénitale des coronaires ou
postopératoire, comme dans les correc-
L
Tra n s p l a n t at i o n
p é d i a t r i q u e
Coordinateur : P. Niaudet,
service de néphrologie pédiatrique,
hôpital Necker-Enfants malades,
75015 Paris
◗La transplantation d’organe chez l’enfant : introduction
P. Niaudet
(page 70)
◗La greffe rénale de donneur vivant chez l’enfant
M.F. Gagnadoux
(page 74)
◗Accès des enfants à la transplantation rénale
C. Loirat,Y. Chalem, C. Hiesse
(page 79)
◗Transplantation du foie chez l’enfant
Historique, état actuel et perspectives - J.B. Otte
(page 85)
●Transplantation cardiaque pédiatrique : généralités et parti-
cularités
F. Iserin, D. Sidi
* Service de cardiologie pédiatrique, hôpital Necke r-
Enfants malades, 75015 Paris.
Transplantation cardiaque pédiatrique :
généralités et particularités
●
F. Iserin*, D. Sidi*

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tions anatomiques des transpositions des
gros vaisseaux).
– Patient faisant des tachycardies ventri-
culaires récidivantes soutenues malgré le
traitement médical et la mise en place
d’un défibrillateur implantable.
– Mesure de la VO
2
max < 10 ml/kg/mn
isolée ou
– Mesure de la VO
2
max < 14 ml/kg/mn
et limitation clinique à l’effort.
La mesure d’une fraction d’éjection (par
échographie ou par fraction méthode iso-
topique) inférieure à 20 % isolée, i.e sans
manifestations cliniques d’insuff i s a n c e
cardiaque, ne constitue pas une indica-
tion à la transplantation.
✓Indication de la transplantation car-
diaque (TC) en pédiatrie selon la
pathologie.
Chez l’enfant, les critères sont essentiel-
lement cliniques.
– Chez les patients suivis pour myocar -
diopathie dilatée hypokinétique. Av a n t
toute décision d’inscription sur liste, on
complète le bilan étiologique de façon
exhaustive, afin d’éliminer une cause
secondaire curable en éliminant un
obstacle gauche, une myocardiopathie
rythmique ou un déficit en carnitine.
On recherche de même des arguments cli-
niques pour une myocardite : début
récent, contexte fébrile viral, syndrome
inflammatoire biologique modéré. En cas
de doute, on discute une biopsie myo-
cardique à la recherche d’un infiltrat
inflammatoire, et un traitement par
immunoglobulines et corticoïde sera
entrepris. Le potentiel de récupération a d
integrum des myocardites aiguës virales
est connu (30-50 %), y compris dans les
formes les plus graves, dites fulminantes.
Cela justifie la mise en route de traite-
ments optimaux prolongés en alternative
à la greffe allant jusqu’à la mise en place
d’un cœur artificiel.
Le bilan métabolique comprend la
recherche d’un trouble de la βoxydation
des acides gras (maladie polysystémique
grave qui contre-indique la greffe) et
d’une cytopathie mitochondriale. Ce der-
nier groupe de pathologies peut compor-
ter l’atteinte de plusieurs organes (ce qui
contre-indiquerait la greffe). La greff e
cardiaque est possible lorsque l’atteinte
cardiaque est isolée (formes souvent
familiales). On connaît mal à ce jour
l’évolutivité de la maladie cardiaque de
ce groupe inhomogène de pathologies.
On a pu observer quelques rares cas d’at-
teintes réversibles de la chaîne respira-
toire mitochondriale.
On recherchera aussi une myopathie péri-
phérique associée et une cardiomyopa-
thie familiale qui ne permet pas d’établir
de pronostic, compte tenu de la variabi-
lité individuelle et intergénérationnelle.
Le plus souvent, aucune étiologie n’est
retrouvée. Il n’est pas rare de constater
une bonne tolérance clinique chez ces
patients qui ont parfois des dysfonctions
ventriculaires gauches très sévères en
échographie. Dans le cas contraire, l’in-
dication de greffe est portée (en l’absence
d’argument pour une myocardite ou une
cause réversible) en cas de retentissement
important sur l’alimentation ou sur la
courbe staturo-pondérale. Il en est de
même si l’enfant a déjà eu plus de deux
poussées d’insuffisance cardiaque néces-
sitant des soins en hospitalisation ou si
des signes congestifs persistent entre les
hospitalisations.
– Cardiomyopathies dilatées hypokiné -
tiques aux anthracyclines. Elles sur-
viennent le plus souvent après un inter-
valle libre de plusieurs années après la
chimiothérapie. Les indications de trans-
plantation sont identiques à celles des
autres causes de cardiomyopathie, après
s’être assuré de la rémission prolongée
de la maladie initiale.
– Cardiomyopathie hypertrophique. On
éliminera une cardiomyopathie s’inscri-
vant dans un syndrome de Noonan (qui
pour certaines équipes nord-américaines,
n’est pas une contre-indication à la trans-
plantation). L’indication d’inscription sur
liste de greffe est très délicate chez des
patients souvent peu symptomatiques
dans la vie courante. On retiendra, chez
des patients ayant des antécédents de
mort subite familiale, la persistance de
troubles du rythme ventriculaire récidi-
vants sévères, malgré le traitement médi-
cal et la mise en place d’un défibrillateur
implantable. Enfin, la greffe cardiaque
est indiquée chez les 8 à 10 % de patients
qui évoluent vers une forme dilatée hypo-
kinétique, l’inscription sur liste devant
être précoce selon notre expérience.
– Cardiomyopathie restrictive. C e t t e
maladie rare peut être bien tolérée pen-
dant de nombreuses années, aucun trai-
tement n’ayant été montré bénéfique
(hormis les diurétiques symptomatiques).
La greffe est indiquée en cas de poussées
récidivantes d’insuffisance cardiaque
droite ou d’ascites, ou en cas de surve-
nue d’une hypertension artérielle pulmo-
naire qui est au départ postcapillaire, et
peut évoluer vers une augmentation irré-
versible des résistances artérielles pul-
monaires.
– Cardiopathies congénitales (15-
2 0 %). Un nombre croissant de patients
ayant des cardiopathies complexes sur-
vivent à la période néonatale grâce à
l’amélioration de leur prise en charg e
c h i r u r gicale et anesthésique. Ces car-
diopathies sont le plus souvent des
cœurs univentriculaires (avec, en parti-
c u l i e r, le sous-groupe des hypoplasies
du cœur gauche). On retrouve de nom-
breuses publications dans les années
1980 comparant la chirurgie conven-
tionnelle à la transplantation néonatale
avec des taux de survie à 5 ans iden-
tiques. Les progrès de la chirurg i e
conventionnelle, les résultats à long
terme de la transplantation et la pénu-
rie de donneurs ont fait disparaître les
indications de transplantation néonatale
en alternative à la chirurgie conserva-
trice. En revanche, la greffe cardiaque
reste le seul recours ; elle est indiquée
en cas de défaillance du ventricule sys-
témique. La transplantation fait alors
partie à plus ou moins longue échéance
des options chirurgicales qui seront
envisagées dans la vie du patient. Le
risque de mortalité peropératoire est ici
plus élevé en raison des multiples anté-
cédents chirurgicaux. En effet, le temps
de dissection et donc d’ischémie froide

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est plus long, et le risque de saignement
plus important. La survie actuarielle à
long terme après greffe est, par contre,
i d e n t i q u e .
– Retransplantation. On ne peut organi-
ser un programme de transplantation car-
diaque pédiatrique sans envisager à plus
ou moins long terme la nécessité de
retransplanter un certain nombre de
patients.
L’augmentation constante de l’incidence
de la maladie coronaire du greffon est la
principale cause de diminution de la sur-
vie actuarielle des patients transplantés,
aussi bien adultes que pédiatriques
(figure 1). La maladie coronaire du gref-
fon, en l’absence d’un traitement spéci-
fique efficace, va prendre une place de
plus en plus importante dans les indica-
tions de transplantation, même si, pour
l’instant, les retransplantations ne repré-
sentent que 3 à 5 % des indications glo-
bales de transplantation (1).
Une nouvelle greffe est indiquée en cas
de maladie coronaire du greffon sévère
caractérisée par des lésions coronaires
évolutives, multifocales (lésions multi-
tronculaires diffuses) obstructives, signi-
ficatives en angiographie (obstruction de
la lumière coronaire supérieure à 50 %).
L’absence de traitement curatif efficace
et l’incidence élevée de la mortalité en
liste d’attente incitent à ne pas différer la
réinscription sur liste en l’absence de trai-
tement médicamenteux efficace. En
attendant, il faut traiter les lésions acces-
sibles à un geste de revascularisation
soit par cathétérisme cardiaque, soit par
chirurgie (2).
L’indication de retransplantation est plus
délicate chez les patients récemment
transplantés ayant une dysfonction pri-
maire du greffon, l’intervention restant
grevée d’une lourde mortalité (3).
Contre-indications à la transplantation
en pédiatrie
Les patients sont récusés pour une trans-
plantation cardiaque si l’on mesure au
cathétérisme cardiaque une augmenta-
tion des résistances vasculaires pulmo-
naires au-delà de 8 unités Wo o d / m
2
a v e c
hypertension artérielle pulmonaire fixée,
ou si le gradient transpulmonaire est
supérieur à 20 mmHg (mesurant la dif-
férence entre la pression pulmonaire
moyenne et la pression capillaire pul-
monaire). Dans ces cas, certaines
équipes proposent en alternative une
transplantation cœur- p o u m o n .
Il en est de même s’il existe une atteinte
organique sévère rénale, pulmonaire ou
hépatique (qui ferait discuter une greffe
m u l t i - o r gane) ou une néoplasie évolutive.
Une infection active est également une
contre-indication, mais de nombreux
patients adultes ayant une infection VIH
ont pu être greffés.
Chez l’enfant, on éliminera un retard
mental ou une anomalie chromosomique,
qui constitueraient une contre-indication
à la greffe.
Une myopathie périphérique ou une
ataxie de Friedreich sont des contre-indi-
cations relatives à la greffe à discuter en
fonction de l’état général des patients.
Enfin, chez l’enfant, on évaluera le
contexte socio-économique de la famille
qui, lorsqu’il est très défavorable, fait
craindre une mauvaise compliance thé-
rapeutique (mettant en jeu le pronostic de
la greffe). Il est exceptionnel de récuser
des enfants dans ce contexte.
Bilan prétransplantation
Il comprend le bilan étiologique et la
recherche d’une contre-indication à la
greffe. Un bilan sanguin complet inclut
bien sûr le groupe sanguin et le rhésus,
mais aussi le typage HLA et la recherche
d’anticorps anticytotoxiques (surtout
chez les enfants polytransfusés où l’on
recherche une immunisation anti-HLA).
On étudie le statut sérologique viral (et
postvaccinal) et, plus particulièrement,
les sérologies VIH, CMV, EBV et toxo-
plasmose. On réalise une évaluation neu-
rologique et psychologique chez les nour-
rissons afin d’évaluer le développement
p s y c h o m o t e u r, dont le retard peut être
attribué au retentissement de la cardio-
pathie ou à une éventuelle pathologie
neurologique.
Une consultation d’anesthésie est org a -
nisée en fin de bilan, permettant d’opti-
miser la stratégie d’anesthésie au moment
de la greffe. Cette consultation permet à
la famille de connaître les équipes qui
prendront en charge l’enfant lors de la
réanimation et de préciser les risques
encourus dans cette période.
Informations données à la famille
Les incertitudes d’évolution à long terme
de la greffe cardiaque en pédiatrie impo-
sent de délivrer une information complète
Figure 1. Progression de l’incidence de la maladie coronaire du greffon. (D’après Boucek et
al. Registre ISHLT 2001 [1]).

à la famille avant l’inscription sur liste.
On précise les conditions d’obtention des
organes (enfant décédé maintenu en vie
en réanimation), expliquant les délais
d’attente sur liste parfois prolongés.
On informe sur le risque de mortalité
périopératoire, des complications de la
greffe cardiaque (à court et long terme),
des traitements et de l’éventualité d’une
autre greffe dans la vie de l’enfant ou du
futur adulte. Toutes ces informations sont
données dans l’état actuel des connais-
sances scientifiques, mais il faut insister
sur l’espoir de progrès dans les théra-
peutiques à venir qui pourront changer le
pronostic de certaines complications.
On organise enfin, pendant cet entretien,
les conditions d’acheminement rapide de
l’enfant lors d’un appel en cas de greffe
potentielle, en rappelant que la greff e
peut parfois être annulée si la qualité du
greffon s’avère médiocre.
RÉALISATION DE LA GREFFE
Critères de sélection du donneur
Le critère majeur reste la compatibilité
entre le poids du donneur et celui du rece-
v e u r, le donneur pouvant avoir un poids
compris entre 90 et 200 % du poids du
r e c e v e u r. On peut tolérer une diff é r e n c e
plus grande si le receveur est greffé pour
une myocardiopathie dilatée hypokiné-
tique. On choisira un donneur plus grand
si les résistances pulmonaires sont élevées.
On prend aussi en compte :
✓Le respect de la compatibilité iso-
groupe ABO, en choisissant de préfé-
rence un donneur isogroupe [une équipe
ayant publié des résultats encourageants
de greffe ABO incompatible chez des
enfants de moins d’un an en respectant la
compatibilité rhésus (4)].
✓L’âge du donneur, qui est limité pour
notre équipe à 40-45 ans.
✓Les antécédents du donneur : alcoolo-
tabagisme, hypertension artérielle, cir-
constances du décès, durée de réanima-
tion d’un arrêt cardiaque.
✓Les conditions de réanimation du
p a t i e n t : nombre et doses de drogues
inotropes en perfusion, présence d’une
défaillance multiviscérale.
✓L’évaluation de la fonction contractile
du greffon en échographie et l’absence
d’arguments pour une ischémie du gref-
fon (ECG et dosage des CPK et de la tro-
ponine I).
✓Le pays d’origine du greff o n : on
essaiera de ne pas prendre un greff o n
médiocre dans une région éloignée en rai-
son d’une ischémie froide prolongée.
✓La disponibilité des équipes de chirur-
gie et de réanimation.
Les critères de choix sont donc multiples,
intégrant les antécédents du receveur et
son état clinique qui, s’il est critique, inci-
tera à prendre davantage de risques quant
à la qualité du greffon. Le greffon idéal
est proche du lieu de la transplantation
(durée d’ischémie froide courte), parfai-
tement stabilisé en réanimation sans
drogues inotropes (drogues vasopres-
sives tolérées), sans collapsus ni diabète
insipide incontrôlé, sans antécédents ni
histoire d’arrêt cardiaque. Le bilan bio-
logique ne met pas en évidence de
défaillance multiviscérale avec une tro-
ponine basse, et l’échographie cardiaque
montre une fonction systolique normale.
Chirurgie de la transplantation
pédiatrique
Les techniques chirurgicales diff è r e n t
peu de celles de l’adulte. La greffe est
plus délicate en cas d’antécédents de chi-
rurgie cardiaque multiple (augmentation
du temps de dissection avec risque de sai-
gnement) ou de nécessité de contrôle
d’anastomose. Le chirurgien prendra en
compte les particularités anatomiques des
patients telles que la présence d’une dex-
trocardie ou d’anomalie des retours vei-
neux, ou la nécessité d’un geste complé-
mentaire sur la crosse aortique.
ÉVOLUTION POST-TRANSPLANTATION
Protocoles thérapeutiques :
traitements et surveillance
Le protocole initial d’immunosuppres-
sion classiquement admis comprend une
induction par antithymoglobulines et
méthylprednisolone, relayée par une
association inhibiteurs des calcineurines
(le plus souvent ciclosporine), azathio-
prine et corticoïdes (décroissance pro-
gressive sur 6 à 12 mois à partir du pre-
mier mois). En cas d’intolérance à la
ciclosporine, cette dernière est remplacée
par le tacrolimus. Depuis 1996, les
patients sont traités par la pravastatine en
prévention de la maladie coronaire du
greffon (5), sous contrôle du bilan cho-
lestérol/triglycérides et des enzymes
musculaires. Ils sont hospitalisés pendant
3 à 4 semaines, au cours desquelles une
à deux biopsies endomyocardiques
(BEM) et une coronarographie de réfé-
rence sont réalisées. Les enfants sont
ensuite suivis en consultation tous les
3 mois. Une BEM est réalisée à 1, 3 et
6 mois et à un an post-transplantation,
puis tous les ans. Cet examen est aussi
prescrit en cas de suspicion clinique ou
échographique de rejet et systématique-
ment dans les semaines suivant un épi-
sode de rejet prouvé. L’intérêt de réaliser
des biopsies endomyocardiques systé-
matiques a souvent été discuté, mais reste
d’actualité compte tenu du peu de signes
spécifiques cliniques et non invasifs
apportés par les techniques actuelles (6).
Une coronarographie est réalisée tous les
ans. Ce geste est associé en cas de lésion
coronaire accessible à une angioplastie.
Cet examen peut être complété par une
échographie endocoronaire pour dépister
les lésions de maladie coronaire du gref-
fon non vues à la coronarographie, mais
l’innocuité de cette technique chez l’en-
fant n’est pas démontrée. La surveillance
de la fonction rénale est assurée par le
dosage de l’urémie et de la créatininémie
et le calcul annuel de la clairance de l’inu-
line. Dans notre équipe, en cas d’insuffi-
sance rénale progressive (clairance de
l’inuline < 5 5 ml/mn/1,73 m
2
), la poso-
logie des inhibiteurs de la calcineurine est
divisée par deux et, dans le même temps,
l’azathioprine est remplacée par le myco-
phénolate.
Choix de l’immunosuppression
L’ e f ficacité des inhibiteurs de la calci-
neurine (et leur néphrotoxicité) sont com-
parables, et le choix dans cette classe
d’immunosuppresseurs majeurs sera
orienté par le risque d’effets indésirables
encouru :
✓la ciclosporine est préférée en cas de
sérologie EBV négative ou d’infection
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thématique

EBV en raison de la potentialisation des
lymphoproliférations EBV induites par
le tacrolimus ;
✓l’hirsutisme et l’hyperplasie gingivale
induits par ciclosporine, parfois très inva-
lidants, font préférer l’emploi du tacroli-
mus, permettant d’améliorer la com-
pliance thérapeutique ;
✓on évite ou on limite l’utilisation de la
corticothérapie en cas d’hypertension
artérielle systémique ;
✓les effets gastro-intestinaux du myco-
phénolate en limitent parfois la prescrip-
tion.
Survie après greffe cardiaque
Les courbes de survie actuarielles des
enfants transplantés sont superposables à
celles des adultes transplantés. On y
retrouve le caractère linéaire de la dimi-
nution de la survie actuarielle des enfants
transplantés, avec des taux de survie glo-
baux à 1, 5 et 10 ans restant élevés, res-
pectivement à 80, 65 et 55 % ( 1 )
(figure 2).
L’analyse des courbes de survie par âge
montre une mortalité plus élevée dans la
première année chez les enfants greffés
plus jeunes (surtout chez les enfants de
moins d’un an), mais une meilleure
survie à long terme. Cette différence
s’explique, d’une part, par une mortalité
périopératoire plus élevée et, d’autre part,
peut-être par une meilleure tolérance
immunitaire du greffon chez ces nourris-
sons dont le système immunitaire n’est
pas complètement mature (1).
L’analyse des courbes actuarielles en
fonction des époques (depuis le début de
la transplantation pédiatrique dans les
années 1980) montre une amélioration de
la survie dans les années les plus récentes.
Néanmoins, cette amélioration se
retrouve surtout dans la première année
post-greffe, correspondant à une amélio-
ration des soins postopératoires et du trai-
tement des rejets aigus. L’évolution à
long terme apparemment identique dans
les différentes périodes traduit le manque
de progrès dans le traitement de la mala-
die coronaire du greffon.
L’analyse des facteurs de risque de mor-
talité à un an montre un risque de morta-
lité plus important en cas de greffe pour
cardiopathie congénitale (greffe réalisée
avant l’âge d’un an), de retransplantation
ou de soins en réanimation avant la greff e
(support inotrope, ventilation assistée ou
assistance circulatoire) (1).
Le pronostic à long terme est en effet sur-
tout conditionné par la maladie coronaire
du greffon, dont l’incidence augmente
quasi constamment. Plus rarement, les
patients décèdent de rejet aigu, dû à un
manque de compliance thérapeutique que
l’on peut observer chez les adolescents.
Qualité de vie des patients greffés
La qualité de vie des enfants survivants
est jugée normale en ce qui concerne l’ac-
tivité physique et le parcours scolaire. En
dehors de la première année post-greffe,
les enfants sont contraints par la prise de
plusieurs médicaments quotidiens et des
consultations fréquentes, avec un rythme
d’hospitalisation annuel.
Complications de la transplantation
✓Rejet suraigu. Il survient dans les pre-
mières 48 heures, défini par une dys-
fonction aiguë du greffon se produisant
parfois de façon immédiate (dysfonction
primaire sur table d’opération). Cette
complication rare (1 à 3 %) est souvent
fatale, imposant la mise en route d’une
assistance circulatoire ou une transplan-
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Figure 2. Courbe de survie après transplantation pédiatrique : à gauche, en fonction de l’âge au moment de la greffe ; à droite, en fonction de
l’époque depuis les débuts de la greffe pédiatrique dans les années 1980. (D’après Boucek et al. Registre ISHLT 2001 [1]).