phenotypes et fonctions des sous

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UNIVERSITE DE NANTES
FACULTE DE MEDECINE
PHENOTYPES ET FONCTIONS DES SOUS-POPULATIONS
DE CELLULES DENDRITIQUES CHEZ LE RAT.
Thèse de doctorat
Ecole Doctorale : Chimie-Biologie
Discipline : Sciences de la vie et de la santé
Spécialité : Immunologie
Présentée et soutenue publiquement par
Cécile VOISINE
Le 6 juin 2003, devant le jury ci-dessous :
Rapporteurs M. Abdelhadi SAOUDI, Chargé de Recherche, Toulouse
Mme Francine BRIERE, Chargé de Recherche, Dardilly
Examinateurs M. Marc GREGOIRE, directeur de recherche, Nantes
M. Carlos ARDAVIN, Professeur, Madrid
M. Jaques DANTAL, Professeur, Nantes
Directeur de thèse M. Régis JOSIEN, chargé de Recherche, Nantes
INSERM U437-ITERT
Dirigé par le Pr. J.P. Soulillou

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REMERCIEMENTS
Je tiens à remercier tout d’abord Jean-Paul Soulillou pour m’avoir accueillie au sein de
son laboratoire et permis de réaliser ce travail dans de bonnes conditions.
Je remercie tout particulièrement Régis Josien pour m’avoir guidée au long de ces
quatre années, pour sa disponibilité, son dynamisme et sa motivation.
Je remercie également Cristina Cuturi dont les remarques constructives ont toujours
alimenté les discussions de nos résultats.
Je tiens à remercier particulièrement les personnes qui m’ont assistée techniquement
pendant ma thèse et en premier lieu Nelly Robillard qui a réalisé l’ensemble des tris
cellulaires pendant quatre années. Je remercie également Gilbert Pradal pour avoir réalisé la
microscopie électronique et le personnel de l’animalerie (Claire, Emmanuel, Bernard,
Elisabeth).
Je tiens à remercier l’ensemble des membres actuels ou passés de l’unité 437 : Elise,
Karine, Flora, Laurent, Marina, Fabien, Gwénola, Delphine, Cécile et Cécile, Joëlle,
Delphine, Véronique, Carole.
Je remercie les membres de l’équipe 1 : Michèle et Jean-Marie pour leur sympathie et
leurs conseils techniques, Benjamin pour sa disponibilité à résoudre mes petits tracas
techniques et informatiques, Hélène pour m’avoir intégrée dans l’équipe dès mon arrivée et
pour nos discussions scientifiques, FX : mon secrétaire, pour notre travail en commun,
Camille, enfin une fille dans l’équipe et plus particulièrement Cédric qui m’a formée au
monde obscur de la Biologie Moléculaire, JB dit "le Sauvage" pour ses conseils de Bio-
statisticien comme pour ses farces et attrapes quotidiennes et Gaëlle pour son aide à
l’animalerie, pour son soutien lors de la rédaction de ma thèse et pour sa complicité.

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Je remercie également Juliette pour sa gaieté, son dynamisme, sa motivation
communicative et pour sa complicité ainsi que Johanna pour son humour, sa gentillesse et son
anglais irréprochable.
Je remercie le trio Fabie, Solène, Nicolas pour nos dicussions, et pour m’avoir
convaincu des bienfaits du sport, .Marcello qui ne m’a toujours pas appris l’espagnol.
Je remercie également les membres de l’équipe « bizarre » David, Caroline et Benoît
toujours là pour écouter, aider ou aller au Rétro.
Je remercie aussi ma mère (M*C) pour m’avoir toujours écouté raconter « mes
histoires de labo » et pour avoir relu et corrigé l’orthographe de mon manuscrit de thèse. Je
remercie enfin Fred qui est toujours là pour m’aider et pour tous ses week end sacrifiés.
Je tiens également à remercier les membres du jury d’avoir accepté d’évaluer mes
travaux.

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SOMMAIRE
ABREVIATIONS p9
RESUME p10
ABSTRACT p11
INTRODUCTION
I. Les cellules dendritiques : généralités. p13
I.1. Historique. p13
I.2. Fonctions principales des cellules dendritiques au cours de la réponse
immunitaire. p14
I.3. La diversité des cellules dendritiques. p15
I.3.1. Les sous-populations de cellules dendritiques. p15
I.3.2. La localisation des cellules dendritiques. p16
a. Les cellules dendritiques des tissus. p17
b. Les cellules dendritiques des organes lymphoïdes. p17
c. Les cellules dendritiques de la lymphe et du sang. p18
II. Ontogénie des cellules dendritiques. p19
II.1. Ontogénie des cellules dendritiques chez l’homme. p20
II.2. Ontogénie des cellules dendritiques chez la souris. p22
II.3. Les arguments pour un développement lymphoïde des cellules
dendritiques plasmacytoïdes. p24
III. Fonctions des cellules dendritiques immatures. p25
III.1. La capture antigénique par les cellules dendritiques immatures. p26
III.1.1. Mécanismes de capture antigénique par les cellules dendritiques. p26
III.1.2. Les récepteurs de capture de l’antigène sur les cellules dendritiques. p27
a. Les récepteurs de la famille des lectines de type C. p28

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b. Les autres récepteurs de capture de l’antigène. p30
III.2. Chargement des peptides sur les molécules du CMH. p30
III.2.1. Molécules de CMH de classe II. p30
III.2.2. Molécules de CMH de classe I. p32
III.2.3. La présentation croisée. p33
III.2.4. La présentation sur les molécules CD1. p34
IV. Maturation des cellules dendritiques. p35
IV.1.Facteurs induisant la maturation des cellules dendritiques et leurs
récepteurs. p35
IV.1.1. Les TLR (Toll Like Receptor) : les récepteurs des PAMPs. p36
a. Description des TLR. p36
b. Expression des TLR sur les cellules dendritiques. p40
c. TLR et modulation de la réponse immune. p41
IV.1.2. Les facteurs de maturation indirecte des cellules dendritiques. p44
IV.1.3. Les signaux dépendant des lymphocytes T. p45
IV.2. Changements phénotypiques et fonctionnels associés à la maturation. p45
V. Les migrations des cellules dendritiques. p48
VI. Fonction des cellules dendritiques matures : la stimulation des
lymphocytes T. p52
VI.1. Les molécules de costimulation nécessaires à l’interaction cellules
dendritiques / cellules T. p52
VI.2. La différenciation des lymphocytes T. p55
VI.2.1. Les lymphocytes T CD4. p56
VI.2.2. Les lymphocytes T CD8. p57
VII. Hétérogénéité et plasticité des cellules dendritiques. p58
VII.1. Les sous populations de cellules dendritiques chez l’homme. p59
VII.1.1. Les cellules dendritiques in vivo. p59