L Mild ou trouble cognitif léger ? Cognitive Impairment

mise au point
Que reste-t-il du Mild
Cognitive Impairment
ou trouble cognitif léger ?
The Mild Cognitive Impairment : what else?
P. Krolak-Salmon*
L
e concept de trouble cognitif léger (TCL), ou Mild
Cognitive Impairment (MCI), s’est développé à la
fin des années 1990 grâce à R. Petersen, qui l’a
défini comme l’association d’une plainte mnésique
corroborée par l’entourage et d’une altération
objective de la mémoire, sans retentissement sur
l’autonomie et les activités de la vie quotidienne (1).
Ce concept, qui définit davantage un stade évolutif
qu’une pathologie à part entière, s’est ensuite étendu
à d’autres secteurs cognitifs, pour même intégrer
la possibilité d’une perte minime d’autonomie (2).
Un concept pour un stade
évolutif de multiples maladies
* Centre de mémoire, de ressource et
de recherche de Lyon.
Ce trouble cognitif léger pouvait être attribué à
différentes pathologies : la maladie d’Alzheimer,
principalement, et d’autres affections neuro­
dégénératives, neurovasculaires ou psychiatriques. Le développement du concept de MCI a
permis de mettre l’accent sur les stades les plus
légers de la maladie d’Alzheimer et même des
maladies apparentées. Selon une étude récente,
près de 26 % des patients souffrant d’une maladie
de Parkinson présenteraient les critères diagnostiques de MCI, avec déficit mnésique, altération
des performances visuo-spatiales, des fonctions
exécutives et des capacités attentionnelles (3). Le
concept de Vascular Cognitive Impairment (VCI)
se définit par une altération cognitive en lien avec
des lésions vasculaires très hétérogènes comme des
lacunes, une leucoaraïose et même des accidents
vasculaires de localisation stratégique, n’altérant pas
les activités de la vie quotidienne (4). Ce concept
présente un intérêt particulier pour établir les
difficultés cognitives des patients avec encéphalopathie vasculaire sans démence mais présentant un
trouble cognitif léger, communiquer sur l’importance de la prévention secondaire des facteurs de
risque cardiovasculaire, et favorise certainement
la prévention de la démence vasculaire et même
de l’expression clinique de la maladie d’Alzheimer
à composante cérébrovasculaire. Il a récemment
été montré que 40 % des sujets à risque génétique
de maladie de Huntington réunissaient les critères
diagnostiques de MCI, plutôt de type non amnésique,
marqués par un ralentissement de la vitesse de
traitement de l’information et une dégradation
des fonctions exécutives (5). Cet exemple illustre
l’intérêt de décliner le concept de MCI à l’ensemble
des pathologies induisant une altération cognitive
progressive, afin de mieux comprendre les stades
précoces et les facteurs prédictifs de conversion
vers le handicap cognitif plus sévère, et d’enrichir
la prise en charge dès les premiers signes annonçant
cette conversion, avant d’envisager des traitements
étiopatho­géniques, qui ne pourront être réellement
efficaces qu’à ces stades précoces.
Mettre l’accent sur les stades
précoces de la maladie
d’Alzheimer
Mais c’est dans le cadre des consultations pour déficit
mnésique et de la suspicion de maladie d’Alzheimer
que la popularité du concept de MCI s’est considérablement développée depuis les années 2000, 90 %
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Points forts
»» Le syndrome MCI reflète un stade évolutif d’une dégradation cognitive progressive.
»» Ce syndrome peut être dû à plusieurs processus lésionnels neurodégénératifs ou neurovasculaires.
»» La maladie d’Alzheimer peut être diagnostiquée au stade MCI.
des neurologues américains l’utilisant pour coter
leurs consultations (6). Ce concept a indéniablement
renforcé la prise en considération des patients avant
le stade de la démence, la possibilité de mettre en
place des mesures non médicamenteuses comme
des aides à domicile, un suivi clinique, une démarche
de prévention secondaire concernant notamment
les facteurs de risque cardiovasculaire chez ces
patients qui entrent dans la filière des soins. Les
médecins américains signalent que, lorsqu’ils posent
le diagnostic de MCI, ils conseillent des mesures
hygiénodiététiques, l’exercice physique (78 % des
médecins) et les stimulations cognitives (75 %), et
ils informent le patient sur le risque de démence
(63 %) [6]. Pour ces spécialistes, ce concept est
important pour organiser l’avenir du patient (87 %)
et les aides financières (72 %), mais ils regrettent un
diagnostic difficile selon les critères actuels (23 %)
en soulignant le fait qu’il serait plus utile parfois
d’évoquer une maladie d’Alzheimer précoce (21 %).
Le concept de MCI est assez flou : le retour à un
statut cognitif normal est fréquent (7). Mais cette
définition du MCI permet également de confirmer
un trouble au patient sans annoncer trop tôt le
diagnostic d’une pathologie incurable. Les actions
médicosociales menées à ce stade du MCI sont
déterminantes, car, si l’on pouvait retarder de
5 ans le stade démentiel de la maladie d’Alzheimer,
l’impact médico-économique de la maladie serait
réduit de moitié (Cummings, 2007).
Les limites du concept de MCI
Les limites du concept de MCI sont apparues secondairement lorsque l’évolution des patients affectés
fut précisée par le suivi de cohortes. En effet, si
10 à 15 % des patients évoluaient annuellement
vers le stade démentiel de la maladie d’Alzheimer,
le concept tel qu’il était défini par R. Petersen ne
permettait pas d’anticiper plus précisément ce risque
de conversion, même si la maladie d’Alzheimer était
particulièrement liée au MCI de type amnésique,
mais compatible avec le MCI autre domaine et
même le MCI multidomaine, ces 2 derniers soustypes pouvant notamment donner lieu à une
démence frontotemporale, une démence à corps
de Lewy ou une démence vasculaire. Le concept de
MCI n’intègre pas la qualité du trouble mnésique
(encodage, stockage et consolidation, récupération),
les données d’imagerie encéphalique ni la biologie.
Ainsi, son utilisation dans des essais thérapeutiques
au stade précoce de la maladie d’Alzheimer a conduit
à un échec, vraisemblablement du fait de l’hétéro­
généité des pathologies sous-jacentes (8, 9). Si les
inhibiteurs de l’acétylcholinestérase n’ont pas pu
montrer leur efficacité dans un groupe de patients
recrutés selon les critères diagnostiques du MCI, on
ne peut envisager de tester sur ce groupe hétérogène
les molécules visant les mécanismes intimes de
la maladie d’Alzheimer, en particulier la protéine
amyloïde et la protéine tau. Pour ces molécules de
type disease-modifyer, il est indispensable de poser
le diagnostic de maladie d’Alzheimer. Il apparaît
donc nécessaire de distinguer la question des stades
évolutifs (MCI et démence) de celle des pathologies
sous-jacentes.
Mots-clés
Trouble cognitif léger
MCI
Maladie d’Alzheimer
Biomarqueurs
Critères diagnostiques
Highlights
»» The MCI syndrome depicts a
course stage of a progressive
cognitive impairment.
»» This syndrome can be related
to different neurodegenerative
or neurovascular disorders.
»» Alzheimer’s disease can be
diagnosed at the MCI stage.
Keywords
Mild cognitive impairment
MCI
Alzheimer’s disease
Biomarkers
Diagnosis criteria
Maladie d’Alzheimer :
un continuum de lésions
et de stades cliniques
De longs suivis de cohortes ont permis de mettre
en évidence un déclin cognitif précédant de plus
de 10 ans la maladie d’Alzheimer clinique, en particulier les tests explorant la mémoire sémantique,
plusieurs années avant un affaiblissement cognitif
global (Amieva, 2008), la plainte mnésique et les
symptômes dépressifs (7 ans avant le diagnostic),
puis une dégradation fonctionnelle survenant 5 ans
avant le diagnostic.
Ce type d’approche met l’accent sur la durée de la
phase préclinique de la maladie d’Alzheimer, phase
pendant laquelle les traitements étiopathogéniques
devraient être les plus efficaces. La littérature de
ces dernières années a ouvert le débat autour du
diagnostic prédémentiel. Le concept de maladie
d’Alzheimer “prodromale” a permis de réunir des
critères diagnostiques pour la recherche. Ces critères
sont principalement fondés sur le développement
d’un syndrome amnésique progressif de type hippocampique associé à l’un des biomarqueurs suggérant
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mise au point
Que reste-t-il du Mild Cognitive Impairment ou trouble cognitif léger ?
un processus dégénératif de type Alzheimer, en particulier l’atrophie hippocampique évaluée par l’IRM,
la diminution de la protéine Aβ et l’augmentation
de tau dans le liquide céphalorachidien (LCR), l’imagerie métabolique (tomographie par émission de
positons [TEP] avec traceur amyloïde ou traceur
glucosé, tomographie par émission monophotonique évaluant les débits sanguins cérébraux) [10].
Ces critères initialement dédiés à la sélection de
patients pour la recherche ont été récemment
adaptés à la clinique avec le développement des
concepts de maladie d’Alzheimer présymptomatique (à considérer chez les patients à risque de
mutation génétique), de maladie d’Alzheimer prédémentielle et démentielle (tableau I) [11]. Certains
tests neuropsychologiques permettent de définir
un profil amnésique hippocampique et de prédire
avec une probabilité importante la conversion du
stade MCI vers le stade démentiel de la maladie
Tableau I. Le MCI au regard des nouveaux critères diagnostiques proposés pour la maladie
d’Alzheimer.
Le diagnostic de maladie d’Alzheimer prodromale ne peut être posé que si les symptômes cliniques
sont évocateurs et que les biomarqueurs sont concordants. Si les biomarqueurs sont positifs mais
la clinique non évocatrice, il n’est pas sûr que les symptômes soient en lien avec des lésions de
type Alzheimer : ils pourraient être révélateurs de lésions qui s’accumulent mais qui ne donnent
pas encore lieu à des symptômes. Si la clinique est évocatrice, mais les biomarqueurs négatifs,
il n’est pas raisonnable de porter le diagnostic de maladie d’Alzheimer.
Symptômes spécifiques
de MA
Symptômes non spécifiques
de MA
Biomarqueurs positifs
MA prodromale
MCI
Biomarqueurs négatifs
ou non réalisés
MCI
MCI
A
B
Figure 1. TEP avec traceur amyloïde (PIB) chez un sujet témoin (A) et un sujet présentant un
MCI de type maladie d’Alzheimer prédémentielle (B) [D’après M. Formaglio, Cermep, Lyon].
d’Alzheimer (12). Cependant, ce type de marqueur
neuropsychologique ne peut être pris en compte que
lorsque le patient ou son entourage signalent une
difficulté de mémoire, puisque sa valeur diagnostique prédictive semblerait bien moindre dans la
population générale (13). Par ailleurs, l’apport des
biomarqueurs explorant les processus lésionnels
précocement associés à la maladie d’Alzheimer
confirme que cette maladie peut débuter par un
MCI autre domaine ou multidomaine, et pas exclusivement par un “MCI amnésique” (14).
La maladie commence
longtemps avant la démence
Les biomarqueurs relevant de l’imagerie ou de la
biologie présentent des chiffres de sensibilité et de
spécificité dépassant 85 à 90 % s’ils sont évalués
au regard de la neuropathologie (15). Ils ont permis
d’étayer la réflexion diagnostique étiologique
précoce. La conjonction d’une augmentation de la
protéine tau/phospho-tau et de la diminution de
la protéine Aβ signe, in vivo, une accumulation de
lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer,
le risque de conversion du stade MCI vers le stade
démentiel à 5 ans pouvant être multiplié par 18 (16).
Les variations du taux de protéine Aβ dans le LCR
interviendraient très tôt dans le cours évolutif de la
maladie, alors que la cascade amyloïde commence
bien avant les signes cliniques (17). Les variations du
taux de protéine tau interviendraient ensuite, alors
que les dégénérescences neurofibrillaires s’accumulent en masse.
L’imagerie métabolique, en particulier la TEP utilisant
des traceurs amyloïdes (qui sont carbonés dans
un premier temps, ce qui nécessite un cyclotron
à proximité, mais qui seront certainement fluorés
dans un avenir proche et donc accessibles dans tous
les centres de médecine nucléaire), a montré une
très grande sensibilité dès le stade MCI de la maladie
d’Alzheimer (figure 1) [18]. Ce type d’approche a
permis de constater l’ampleur des dépôts amyloïdes,
alors que la dégradation cognitive est encore extrêmement modeste. Même les sujets témoins considérés comme sains mais montrant un résultat positif
en TEP avec traceur amyloïde présentent un surrisque
de souffrir d'une maladie d’Alzheimer clinique dans
les quelques années suivant l’examen (19).
Alors que les marqueurs explorant l’accumulation
de protéine Aβ dans le LCR ou en imagerie sont
sensibles extrêmement tôt – certainement des
années avant les symptômes –, les mesures de
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Diagnostiquer le plus tôt
possible ou diagnostiquer
la conversion imminente
vers la démence ?
Application aux essais
thérapeutiques
La combinaison de marqueurs cliniques, biologiques
et radiologiques est intéressante pour prédire la
conversion du stade MCI vers le stade démentiel (20).
Des marqueurs plus précoces des lésions, comme
la protéine Aβ dans le LCR, seraient moins utiles
pour prédire la conversion à court et moyen terme
mais permettrait plutôt de prédire la sévérité
du déclin cognitif à plus long terme. D’autres
marqueurs seraient plus sensibles pour évaluer le
risque de conversion imminente du stade MCI vers
le stade démentiel. Ainsi, les fonctions exécutives
déclineraient rapidement juste avant la conversion
clinique du stade MCI vers le stade démentiel (20).
La combinaison d’une altération du rappel verbal
libre et de la TEP au FDG serait très intéressante pour
prédire la conversion du MCI vers la démence de type
Alzheimer dans les 2 ans (21). D’autres paramètres
neuroradiologiques, en particulier issus de l’IRM,
seraient importants à prendre en considération pour
évaluer le risque à moyen terme de conversion du
stade cognitif léger vers la démence, et plus particulièrement les hypersignaux de la substance blanche
dans les régions frontopariétales et sous-corticales
d’origine vasculaire associés à un déclin des fonctions
exécutives (22).
Conclusion
Ainsi, il convient de poursuivre l’étude de la place
des biomarqueurs dans l’évolution de la maladie
Anormal
Variations des marqueurs cliniques
et paracliniques
l’atrophie cérébrale, en particulier hippocampique,
pourraient être sensibles et spécifiques, mais en aval,
illustrant les conséquences neuronales de la cascade
amyloïde et de l’accumulation de dégénérescences
neurofibrillaires. Il en va de même pour les variations
métaboliques de la consommation de glucose en TEP
(figure 2). Ces variations métaboliques, illustrant
les conséquences cérébrales fonctionnelles, interviendraient juste avant les dégradations cognitivocomportementales et fonctionnelles signant le stade
de démence.
Normal
Aβ
Dysfonctions et lésions neuronales
liées à la pathologie “Tau”
Anatomie cérébrale
structurale
Mémoire
Signes cliniques
fonctionnels
Pas d’altération cognitive
MCI
Démence
Stade clinique
Figure 2. Variations des biomarqueurs et signes cliniques au cours de la maladie d’Alzheimer
depuis les stades précliniques au stade de la démence.
d’Alzheimer, depuis les stades présymptomatiques
du MCI, et surtout d’évaluer leur valeur prédictive
de conversion à court ou moyen terme. Une
recherche multimodale, clinique, neuropsychologique, biologique et neuroradiologique doit être
menée dans le cadre de cette réflexion importante
pour la construction des essais thérapeutiques. En
effet, l’utilisation de biomarqueurs qui ne seraient
pertinents que lorsque l’évolution vers un stade
démentiel est encore lointaine, pourrait poser des
problèmes éthiques au regard de l’espérance de vie
des personnes âgées. La positivité des biomarqueurs
ciblant la protéine Aβ ne permettrait pas de prédire,
dans cette population, la conversion clinique vers
le handicap cognitif et comportemental dans un
délai raisonnable.
Il convient donc d’apprécier qualitativement les
marqueurs signant une conversion rapide, comme,
par exemple, la neuropsychologie, les variations du
taux de protéine tau, la consommation de glucose
en imagerie.
Cette évolution récente des concepts a permis
d’aboutir à des critères diagnostiques internationaux
pour le MCI dû à une maladie d’Alzheimer (23), en
parallèle des nouveaux critères diagnostiques de
la maladie d’Alzheimer (24). Ces critères sont de
2 types.
Les critères cliniques sont les suivants :
➤➤ changement récent du statut cognitif du patient ;
➤➤ altération significative d’un ou de plusieurs
domaines cognitifs ;
➤➤ absence de retentissement significatif sur la vie
professionnelle ou domestique ;
➤➤ absence de démence.
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mise au point
Que reste-t-il du Mild Cognitive Impairment ou trouble cognitif léger ?
Tableau II. Critères de MCI incluant la clinique et les biomarqueurs (2).
Probabilité diagnostique MCI par MA
Dépôts d’Aβ
(LCR ou TEP)
Lésions neuronales
(atrophie IRM, FDG TEP, tau LCR)
positif
positif
positif
non testé
non testé
positif
négatif
négatif
Haute probabilité
Probabilité intermédiaire
Probabilité faible
Même si l’amnésie épisodique est le symptôme le
plus évocateur de maladie d’Alzheimer à ce stade,
il est reconnu que des symptômes atypiques tels
des troubles visuels, des troubles de la communication verbale et même des troubles comportementaux peuvent être les premiers symptômes de
la maladie. Pour évoquer une maladie d’Alzheimer
au stade du MCI, il est nécessaire d’écarter autant
que possible une encéphalopathie vasculaire, une
maladie à corps de Lewy et une dégénérescence
lobaire fronto­temporale. La coexistence de plusieurs
pathologies doit être envisagée, en particulier chez
la personne âgée.
Les critères pour la recherche, y compris les essais
thérapeutiques, intègrent les biomarqueurs illustrant les dépôts d’Aβ (Aβ 1-42 dans le LCR et TEP
avec traceurs amyloïdes) ainsi que les marqueurs
de dysfonctionnement ou de lyse neuronale (tau et
phospho-tau dans le LCR, atrophie médiotemporale
dans le LCR, TEP au FDG, SPECT). Différents degrés
de probabilité diagnostique d’un MCI lié à la maladie
d’Alzheimer sont proposés selon la cohérence des
données cliniques et des biomarqueurs (tableau II).
Le concept de MCI pourrait figurer prochainement
dans le DSM-V. S'il apparaît très utile pour intégrer le
patient dans le système de soins le plus tôt possible,
il semble essentiel de mettre en œuvre une démarche
diagnostique optimale pour poser un diagnostic
étiologique précis. Mais il faudra certainement
manipuler avec précaution les informations multiples
issues de la clinique et des biomarqueurs avant de
préciser l’annonce diagnostique et d’indiquer des
traitements peut-être lourds, en précisant au mieux
le risque de conversion vers le stade démentiel à
court, moyen et long terme.
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