ENBREL_JO_2010-01-01.pdf

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Décrets, arrêtés, circulaires
TEXTES GÉNÉRAUX
MINISTÈRE DE LA SANTÉ ET DES SPORTS
Arrêté du 28 décembre 2009 modifiant la liste des spécialités
pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux
NOR : SASS0931741A
Le ministre du budget, des comptes publics, de la fonction publique et de la réforme de l’Etat et la ministre
de la santé et des sports,
Vu le code de la santé publique ;
Vu le code de la sécurité sociale ;
Vu l’arrêté du 26 juin 2006 pris pour l’application des articles R. 163-2 et R. 165-1 du code de la sécurité
sociale et relatif aux spécialités remboursables et aux produits et prestations mentionnés à l’article L. 165-1
dudit code ;
Vu les arrêtés des 7 juillet 2005, 17 novembre 2006, 5 mars 2007 et 13 juillet 2009 modifiant la liste des
spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux ;
Vu l’avis de la Commission de la transparence,
Arrêtent :
Art. 1er.−La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée
conformément aux dispositions qui figurent en annexe I. La fiche d’information thérapeutique prévue à l’article
R. 163-2 du code de la sécurité sociale pour ENBREL figure en annexe II du présent arrêté.
Art. 2. − La fiche d’information thérapeutique relative à ENBREL qui figurait en annexe de l’arrêté du
13 juillet 2009 susvisé est abrogée.
Fait à Paris, le 28 décembre 2009.
La ministre de la santé et des sports,
Pour la ministre et par délégation :
L’adjointe au sous-directeur
du financement
du système de soins,
M. J
EANTET
L’adjointe à la sous-directrice
de la politique des pratiques
et des produits de santé,
D. G
OLINELLI
Le ministre du budget, des comptes publics,
de la fonction publique
et de la réforme de l’Etat,
Pour le ministre et par délégation :
L’adjointe au sous-directeur
du financement
du système de soins,
M. J
EANTET
ANNEXES
ANNEXE I
(1 inscription)
Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité suivante.
Les indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l’assurance
maladie sont, pour la spécialité visée ci-dessous :

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Polyarthrite rhumatoïde :
En association au méthotrexate, traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de
l’adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-
indication). ENBREL peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la
poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l’adulte non précédemment traité par
le méthotrexate.
Il a été montré qu’ENBREL, seul ou en association au méthotrexate, ralentit la progression des dommages
structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
Rhumatisme psoriasique :
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate au traitement
de fond antérieur. Il a été montré qu’ENBREL améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de
rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que
mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondylarthrite ankylosante :
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l’adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement conventionnel.
Sporiasis en plaques :
Traitement du psoriasis en plaques grave chronique de l’adulte en cas d’échec ou de contre-indication ou
d’intolérance à au moins 2 traitements systémiques parmi la ciclosporine, le méthotrexate et la puvathérapie ;
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 8 ans et de l’adolescent en cas de
contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
CODE CIP PRÉSENTATION
34009 396 052 2 7 ENBREL 50 mg (étanercept), solution injectable en stylo prérempli (B/4) avec 8 tampons alcoolisés (labora-
toires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d’information thérapeutique figurant à l’annexe II.
ANNEXE II
FICHE D’INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
ENBREL
(Laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
I.–Caractéristiques principales
Présentations :
ENBREL 25 mg, solution injectable en seringue préremplie (boîte de 4 seringues préremplies et 8 tampons
alcoolisés). – CIP : 377 191-0.
ENBREL 50 mg, solution injectable en seringue préremplie (boîte de 4 seringues préremplies et 8 tampons
alcoolisés). – CIP : 377 195-6.
ENBREL 25 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique (boîte de 4 flacons en
verre de 4 ml avec 24 tampons alcoolisés et 4 seringues préremplies de solvant). – CIP : 376 841-1.
ENBREL 25 mg, poudre et solvant pour solution injectable (boîte de 4 flacons et 4 seringues préremplies de
1 ml avec 4 aiguilles, 4 adaptateurs pour flacon et 8 tampons alcoolisés). – CIP : 360 649-9.
ENBREL 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable (boîte de 4 flacons et 4 seringues préremplies de
1 ml avec 4 aiguilles, 4 adaptateurs pour flacon et 8 tampons alcoolisés). – CIP : 365 862-2.
ENBREL 50 mg, solution injectable en stylo prérempli (boîte de 4 stylos préremplis de 1 ml et 8 tampons
alcoolisés). – CIP : 396 052-2.
Date de l’AMM :
ENBREL 25 mg et 50 mg, solutions injectables en seringue préremplie : 26 septembre 2006.
ENBREL 25 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique : 4 août 2006.
ENBREL 25 mg, poudre et solvant pour solution injectable : 16 septembre 2002.
ENBREL 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable : 28 avril 2005.

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ENBREL 50 mg, solution injectable en stylo prérempli : 16 juillet 2009.
Principe actif et mode d’action :
L’étanercept appartient à la classe des immunomodulateurs (anti-TNF 움). L’étanercept est une protéine de
fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs.
Conditions de prescription :
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription initiale et renouvellement
réservés aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne, en pédiatrie ou en dermatologie.
II. – Conditions de prise en charge
Indications prises en charge :
ENBREL 25 mg, solution injectable en seringue préremplie.
ENBREL 25 mg, poudre et solvant pour solution injectable.
ENBREL 50 mg solution injectable en seringue préremplie.
ENBREL 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable.
ENBREL 50 mg solution injectable en stylo prérempli :
Polyarthrite rhumatoïde :
En association au méthotrexate, traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de
l’adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-
indication). ENBREL peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la pour-
suite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l’adulte non précédemment traité par
le méthotrexate.
Il a été montré qu’ENBREL, seul ou en association au méthotrexate, ralentit la progression des dommages
structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
Rhumatisme psoriasique :
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate au traitement
de fond antérieur. Il a été montré qu’ENBREL améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de
rhumatisme psoriasique et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que
mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondylarthrite ankylosante :
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l’adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement conventionnel.
Psoriasis en plaques :
Traitement du psoriasis en plaques grave chronique de l’adulte en cas d’échec ou de contre-indication ou
d’intolérance à au moins 2 traitements systémiques parmi la ciclosporine, le méthotrexate et la puvathérapie.
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 8 ans et de l’adolescent en cas de
contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
ENBREL 25 mg, solution injectable en seringue préremplie.
ENBREL 25 mg, poudre et solvant pour solution injectable.
Arthrite juvénile idiopathique :
Traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active de l’enfant à partir de 4 ans et de l’ado-
lescent en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate. ENBREL n’a pas été étudié chez
l’enfant de moins de 4 ans.
ENBREL 25 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique :
Arthrite juvénile idiopathique :
Traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active de l’enfant à partir de 4 ans et de l’ado-
lescent en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate.
ENBREL n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 4 ans.
Psoriasis en plaques :
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 8 ans et de l’adolescent en cas de
contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
Médicament d’exception.
Taux de remboursement : 65 %.

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III. – Evaluation de l’intérêt thérapeutique
1. Efficacité
Traitement de la polyarthrite rhumatoïde
Chez les malades ayant déjà reçu un traitement de fond :
L’étanercept (2 injections SC de 25 mg/semaine) a été comparé au placebo dans une étude randomisée, en
double aveugle, chez 158 patients, âgés de plus de 18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, n’ayant
pas répondu à au moins un et au plus quatre traitements de fond. Les patients ont reçu 25 mg d’étanercept par
voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois.
Le taux de réponse ACR 20 (1) (critère principal) a été plus important :
– à 3 mois dans le groupe étanercept (48/78, soit 62 %) que dans le groupe placebo (18/80, soit 23 %) ;
– à 6 mois dans le groupe étanercept (46/78, soit 59 %) que dans le groupe placebo (9/80, soit 11 %).
Tous les domaines de l’échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire, incluant l’état des fonctions arti-
culaires, le handicap, l’activité, l’état mental, l’état général) ont été améliorés à 3 et 6 mois chez les patients
traités par étanercept comparativement aux patients sous placebo.
Un ralentissement des érosions articulaires a été constaté sous étanercept par rapport au placebo.
L’étanercept (2 injections SC de 25 mg/semaine) en association au méthotrexate a été comparé à l’étanercept
seul et au placebo dans une étude randomisée, en double aveugle, d’une durée de 3 ans, chez 682 patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde en échec à au moins un traitement de fond autre que le méthotrexate (étude
TEMPO). Les critères principaux de jugement étaient l’aire sous la courbe de l’indice ACR numérique (ACR-
N) (2) à 24 semaines et le score total de Sharp (SST : score composite des érosions osseuses et du pincement
de l’interligne articulaire) à 52 semaines.
Les résultats ont montré, à 24 semaines, une efficacité supérieure de l’association étanercept + méthotrexate
par rapport au méthotrexate seul et à l’étanercept seul, et de l’étanercept seul par rapport au méthotrexate seul
sur le critère ACR-N.
A 52 semaines, l’étanercept seul s’est montré supérieur au méthotrexate seul sur le score de Sharp total.
L’association étanercept + méthotrexate s’est également montrée supérieure au méthotrexate seul ainsi qu’à
l’étanercept seul sur le SST.
(1) ACR (American College of Rheumatology) : ce score permet d’évaluer la réponse d’un patient au traitement. Il prend
en compte le nombre d’articulations douloureuses, le nombre de synovites, la douleur évaluée par le patient, l’évaluation
globale par le patient et par le médecin, le statut fonctionnel et l’inflammation biologique.
(2) ACR-N : il est calculé sur la moindre amélioration des 3 paramètres suivants : nombre d’articulations sensibles,
nombre d’articulations gonflées et la médiane des 5 autres paramètres de l’ACR (douleur évaluée par le patient sur EVA,
appréciation globale du patient, appréciation globale du médecin, impotence fonctionnelle appréciée par le patient HAQ,
inflammation biologique). L’ACR-N utilise les mêmes paramètres que l’ACR 20 et comme l’ACR 20, les valeurs des diffé-
rents paramètres ont été calculées par rapport à la valeur de base. Pour la période d’observation, c’est l’aire sous la courbe
qui est évaluée.
Chez les malades n’ayant jamais reçu de méthotrexate :
L’étanercept a été comparé au méthotrexate dans une étude randomisée chez 424 malades, de plus de 18 ans
ayant une polyarthrite rhumatoïde active, de durée 압3 ans et n’ayant jamais reçu de méthotrexate.
L’étanercept a été administré à la dose de 25 mg par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant
24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine au cours des 8 premières semaines
pour atteindre la dose maximale de 20 mg/semaine.
Un ralentissement de la progression des dommages structuraux articulaires (érosions/géodes) a été constaté
sous étanercept par rapport au méthotrexate.
Dans des études ouvertes, la reprise du traitement par étanercept, après des arrêts allant jusqu’à 24 mois, a
entraîné des réponses comparables à celles observées chez les patients ayant reçu l’étanercept sans interruption.
Après l’arrêt de l’étanercept, les symptômes d’arthrite sont réapparus dans les 30 jours.
Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients ayant reçu l’étanercept sans interruption
sur des durées supérieures à 24 mois.
Etude complémentaire :
L’étanercept 50 mg par semaine en une administration (2 injections simultanées de 25 mg) a été comparé à
l’étanercept 50 mg par semaine en 2 injections espacées de 25 mg et au placebo dans une étude randomisée,
en double aveugle, chez 420 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active, traités ou non par métho-
trexate. Les patients sous étanercept ont été traités pendant 16 semaines. Dans le groupe témoin, les patients
ont été mis sous placebo pendant les 8 premières semaines puis sous étanercept en 2 injections espacées de
25 mg par semaine pendant les 8 semaines suivantes.
Le taux de répondeurs ACR 20 à 8 semaines (critère principal) a été supérieur dans le groupe étanercept
50 mg par semaine en une administration (107/214 soit 50 %) à celui du groupe placebo (10/53 soit 19 %).
L’étanercept 50 mg par semaine en une administration a été non inférieur à l’étanercept 50 mg par
semaines en 2 injections de 25 mg par semaine (75/153 soit 49 %) en analyse ITT (critère secondaire de
jugement).

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Traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
L’étanercept a été comparé au placebo dans une étude en 2 phases, chez 69 enfants âgés de 4 à 17 ans ayant
une arthrite chronique juvénile polyarticulaire d’intensité modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au
méthotrexate. L’administration d’un AINS et/ou de prednisolone a été maintenue chez les patients.
Première phase (3 mois) : tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) d’etanercept
administré en sous-cutané deux fois par semaine.
Seconde phase (4 mois) : les patients avec une réponse clinique à 3 mois ont été randomisés pour rester sous
étanercept ou sous placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique.
Après 3 mois (fin de la première phase), 51 des 69 malades (74 %) ont eu une réponse clinique.
Quatre mois plus tard (fin de la deuxième phase) ayant inclus les malades de la première phase avec une
réponse clinique à 3 mois, les patients ayant eu une rechute clinique ont été moins nombreux dans le groupe
étanercept (6/25 soit 24 %) que dans le groupe placebo (20/26 soit 77 %).
Chez les malades ayant une arthrite chronique juvénile polyarticulaire n’ayant pas répondu au traitement par
etanercept après 3 mois de traitement, aucune donnée n’est disponible sur :
– les effets de la poursuite du traitement ;
– les effets de l’association étanercept-méthotrexate.
Traitement de la spondylarthrite ankylosante
L’efficacité de l’étanercept en 2 injections SC de 25 mg/semaine a été évaluée dans deux études rando-
misées, en double aveugle, versus placebo :
Dans une première étude, l’étanercept a été comparé au placebo, pendant 24 semaines, chez 277 patients
ayant une spondylarthrite ankylosante active définie selon le critère MNY (Modified New York Criteria).
La randomisation a été stratifiée sur la prise concomitante de traitements de fond : hydroxychloroquine,
sulfasalazine, méthotrexate.
Le critère principal de jugement était le nombre de patients avec une réponse d’au moins 20 % sur le critère
ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis [3]). Le critère ASAS 20 % a été mesuré à 12 semaines et, pour
les patients dont le critère ASAS 20 % a été atteint à 12 semaines, à 24 semaines.
L’étanercept a été plus efficace que le placebo sur le critère ASAS 20 %. Cette supériorité a également été
observée sur les critères secondaires ASAS 50 %, 70 % et BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease
Activity Index [4]) à 12 et 24 semaines.
Dans une deuxième étude, l’étanercept a été comparé au placebo, pendant 12 semaines, chez 84 patients
ayant une spondylarthrite ankylosante active définie par :
– un score sur l’EVA 욷30 mm pour l’intensité et la durée de l’enraidissement matinal ;
– la présence de deux des critères suivants : EVA 욷30 mm pour l’évaluation globale du patient, EVA 욷
30 mm pour la douleur nocturne et totale, score BASFI 욷30 mm.
Le nombre de patients ayant répondu aux critères ASAS 20 %, ASAS 50 % à 12 semaines de traitement a
été plus élevé sous étanercept que sous placebo.
L’efficacité de l’étanercept 50 mg par semaine en une administration (soit deux injections SC simultanées de
25 mg) a été évaluée dans une étude versus placebo, randomisée, en double aveugle, chez 356 patients atteints
de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d’efficacité des schémas posologiques de
50 mg en une administration par semaine et de 50 mg en 2 injections séparées de 25 mg ont été similaires.
(3) Le critère ASAS est un critère composite comprenant 4 items :
– mobilité déterminée par le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) correspondant à un questionnaire de
10 questions sur le degré de mobilité fonctionnelle du patient et appréciées par lui-même sur l’échelle visuelle analo-
gique ;
– le score de la douleur apprécié par le patient sur l’EVA ;
– degré d’inflammation apprécié par la moyenne des 2 derniers EVA de BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease
Activity Index) qui détermine l’intensité et la durée de la raideur matinale ;
– appréciation globale par le patient sur l’EVA.
(4) BASDAI : degré d’inflammation apprécié par la moyenne de 2 EVA sur l’intensité et la durée du dérouillage matinal.
Traitement du rhumatisme psoriasique
Une étude randomisée, en double aveugle a comparé, pendant 24 semaines, l’efficacité de l’étanercept
(2 injections SC de 25 mg/semaine) à celle du placebo chez 205 malades âgés de 18 à 70 ans ayant un rhuma-
tisme psoriasique périphérique actif (욷3 articulations gonflées et douloureuses) et au moins l’un des critères
suivants : atteinte des interphalangiennes distales, arthrite polyarticulaire, arthrite mutilante, arthrite périphérique
asymétrique, ou atteinte axiale. Ces malades avaient des lésions cutanées de psoriasis sans réponse satisfaisante
à un traitement de fond antérieur.
La randomisation avait été stratifiée sur la prise ou non de méthotrexate.