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Cas clinique
Un, deux, trois, T4
J.M. Kuhn*
me S., d’origine guinéenne, est née en
M
1958. Elle n’a aucun antécédent
pathologique particulier. Elle commence une
première grossesse à l’âge de 34 ans et
donne naissance, à terme, à un garçon de
3,650 kg. Le post-partum est marqué par une
absence de montée laiteuse puis de retour de
couches. Le bilan qui est alors réalisé confirme
l’effondrement de la sécrétion prolactinique
(< 1 ng/ml) associé à un déficit gonadotrope
et corticotrope. À cette date, les autres
secteurs fonctionnels antéhypophysaires
paraissent normaux. Un examen par IRM
de la région hypophysaire retrouve une
volumineuse formation globuleuse et homogène des régions sellaire et suprasellaire
(figure 1). La masse tumorale affleure au
niveau du chiasma optique. Le champ visuel
est néanmoins normal.
Le contexte clinique (post-partum), le syndrome tumoral qui n’entraîne pas d’effraction du plancher sellaire et les caractéristiques endocriniennes font porter le diagnostic
d’hypophysite lymphocytaire auto-immune.
Un traitement par Solupred® (0,5 mg/kg) est
alors entrepris. La posologie initiale sera
maintenue 4 semaines, puis la corticothérapie
poursuivie à doses progressivement décroissantes. Elle sera interrompue au bout de
6 mois. Le relais est pris par une dose substitutive d’hydrocortisone jusqu’à la nouvelle
évaluation hypophysaire, effectuée un an
après la naissance de l’enfant. À cette date,
Mme S. reste aménorrhéïque. Elle se plaint
d’asthénie, de frilosité et de crampes. Elle
pèse 60 kg pour 1 m 59. La pression artérielle
est à 120/70 mmHg et la fréquence cardiaque à 80 pulsations/minute. Le champ
visuel est cliniquement normal.
Le bilan endocrinien évaluant la fonction
antéhypophysaire retrouve des stigmates
hormonaux similaires à ceux qui avaient été
* Service d’endocrinologie et des maladies
métaboliques, hôpital de Bois-Guillaume,
CHU de Rouen.
initialement constatés : prolactine < 1 ng/ml,
insuffisance gonadotrope. La fonction corticotrope reste insuffisante mais il n’est, à
cette date, pas aisé de faire la part de ce qui
revient au processus lésionnel et aux antécédents de corticothérapie anti-inflammatoire.
L’examen par IRM de la région hypophysaire retrouve un aspect de selle turcique partiellement vide, la corticothérapie ayant fait
totalement disparaître la masse sellaire d’allure tumorale. Mme S. poursuit son traitement par hydrocortisone à la dose de
20 mg/jour, hormonothérapie substitutive – qui
pourra être interrompue un an plus tard – ; la
fonction corticotrope, évaluée sur la réactivité surrénalienne au Synacthène®, étant spontanément restaurée. À l’inverse, le taux de
TSH plasmatique s’inscrivait dans les
limites de la normale et était associé à une
thyroxine libre un peu basse (8 pmol/l : N = 10-23),
sans qu’à cette date une substitution par LT4
soit instaurée.
À l’âge de 39 ans, Mme S., qui demeure
aménorrhéïque, souhaite commencer une
nouvelle grossesse. À cette occasion, une
nouvelle évaluation dynamique de la fonction antéhypophysaire fournit les informations suivantes :
a
– l’absence de réactivité gonadotrope à l’administration aiguë de GnRH confirme le
déficit de sécrétion en FSH et LH ;
– le taux de prolactine est à 1 ng/ml, non
réactivable par la TRH ;
– la TSH s’élève de 0,54 à 3,67 mU/l après
administration du même sécrétagogue mais
la thyroxine libre est à 7,7 pmol/l ;
– la GH est à 1 ng/ml, non stimulable par la
GH-RH et le taux d’IGF-1 plasmatique est à
la limite inférieure de la normale ;
– enfin, l’ACTH est à 25 pg/ml et la réponse
du cortisol plasmatique à l’administration de
Synacthène® s’avère normale.
Une substitution par hormone thyroïdienne
est initiée (Lévothyrox® 75 µg/jour). Un
traitement par gonadotrophines exogènes
induit une grossesse gémellaire que Mme S.
mènera à son terme sans problème particulier. L’apport exogène de T4 est porté à
100 µg/jour aux 2e et 3e trimestres de cette
grossesse.
Mère de trois enfants, Mme S. souhaite, à
l’âge de 42 ans, une nouvelle grossesse.
Toujours substituée par 100 µg de LT4 par
jour, elle subit à nouveau une stimulation par
gonadotrophines exogènes, traitement qui
induit une grossesse triple. À l’initiation de
l’induction par gonadotrophines, le taux de
T4 libre est à 14,2 pmol/l. Au milieu du
premier trimestre de la grossesse, ces taux
sont à nouveau mesurés. La T4 libre est à
54,7 pmol/l et la T3 libre à 15,2 pmol/l
b
Figure 1. Aspects de l'hypophyse par imagerie en résonance magnétique nucléaire avant (figure 1a) et après
traitement par Solupred® (figure 1b).
135
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume VI, n° 3, mai-juin 2002
Cas clinique
a
Thyroxine
60
300 000
50
40
200 000
30
20
100 000
hCG mU/l
T4 libre pmol/l
10
0
10/97 8/98
1/99 12/99 6/00 10/01 11/01 2/02
0
T4 libre
hCG
b
Thyroxine
60
5
50
4
40
TSH mU/l
nante, va dans le même sens. Si le caractère
tout à fait transitoire de l’hyperthyroïdie est
compatible avec l’hyperthyroïdie sur thyroïdite, il l’est beaucoup moins avec l’hypothèse
d’une maladie de Basedow. Enfin, argument
biologique de poids en défaveur d’une maladie
auto-immune supplémentaire, la recherche
de la présence d’anticorps antithyroïdiens et
d’anticorps stimulant la thyroïde s’est avérée
négative. Reste donc la troisième possibilité,
celle d’une hCG-toxicose.
L’évolution des taux plasmatiques de T4
libre, de TSH et d’hCG au cours des deux
dernières grossesses et dans l’intervalle de
temps qui les sépare, conforte tout à fait ce
diagnostic (figure 2). Les taux de T4 libre
évoluent parallèlement à ceux d’hCG.
L’inflation du taux de T4 libre est d’autant
plus importante que la grossesse est multiple
(2e grossesse gémellaire, troisième grossesse
triple).
Cette entité d’hCG-toxicose est connue de
longue date. Elle est liée aux propriétés
TSH-like de l’hCG. Dans les grossesses
gémellaires, les taux d’hCG plasmatique
ont tendance à être plus élevés que dans les
grossesses monovitellines, les taux de T4
libre, plus élevés et, consécutivement, ceux
de TSH plus bas. En cas de grossesse triple,
ces phénomènes sont majorés, comme c’est
le cas pour Mme S. S’il est connu depuis
longtemps que l’intensité de la thyrotoxicose
est parfaitement corrélée au taux d’hCG
plasmatique, des études récentes ont affiné
la connaissance du mécanisme physiopathologique. Il ne paraît pas univoque. Comme
cela est mentionné plus haut, le taux d’hCG
plasmatique est un des éléments déterminants. Il sera élevé dans des circonstances
favorisantes : grossesse multiple, tumeur trophoblastique. Le taux d’hCG n’est cependant pas le seul facteur en cause. En effet,
l’hCG existe sous différentes formes moléculaires qui apparaissent plus ou moins aptes
à se lier aux récepteurs de la TSH et à induire
une stimulation d’hormonogenèse thyroïdienne. Des variants moléculaires de l’hCG,
particuliers par la diminution du contenu en
acide sialique, ou dépourvus d’une partie de
leur fraction C-terminale ou encore de
conformation moléculaire particulière, possèdent une activité intrinsèque thyréostimulante plus élevée. Tout récemment, il a été
démontré que la conformation même du
récepteur de la TSH pouvait être elle-même
T4 libre pmol/l
(N = 3,5-6). Un tel constat fait interrompre
par le gynécologue-obstétricien la substitution par hormone thyroïdienne. Au 5e mois
de grossesse, Mme S., qui se plaint toujours
d’asthénie, de crampes, de constipation et de
frilosité, ne suit plus aucun traitement hormonal substitutif. Son taux de T4 libre est à
6,2 pmol/l, ce qui amène à reprendre immédiatement la substitution hormonale thyroïdienne à la posologie de 100 µg par jour.
L’évolution des taux plasmatiques de TSH,
de T4 libre et d’hCG plasmatiques est mentionnée sur la figure 2.
Nous sommes donc dans la situation très
particulière où une femme, atteinte d’un
déficit thyréotrope séquellaire d’une hypophysite auto-immune (une des atteintes
endocriniennes les plus fréquentes dans de
telles circonstances), développe, au cours
d’une grossesse triple, une hyperthyroïdie.
Le diagnostic d’hypophysite auto-immune
survenue au décours de la première grossesse
fait, en effet, peu de doute même si une preuve
histologique manque. Il s’agit d’un événement apparu dans le post-partum, s’accompagnant d’une insuffisance hypophysaire
dissociée et d’un aspect pseudo-tumoral
de l’hypophyse, totalement régressif après
une corticothérapie de quelques mois. La
recherche de la présence d’anticorps antihypophyse sera effectuée avec retard (deux ans
plus tard) et s’avérera négative, ce qui ne
permet en aucun cas de réfuter ce diagnostic.
Seule la positivité de cette recherche aurait
une valeur informative.
En dehors d’un surdosage en hormones thyroïdiennes, hypothèse diagnostique écartée
chez Mme S., qui a toujours suivi son traitement suivant les indications qui lui ont été
données, trois diagnostics sont susceptibles
d’expliquer le développement, au cours de la
3e grossesse, d’une hyperthyroïdie chez une
femme ayant un déficit thyréotrope.
Le contexte auto-immun (hypophysite) doit
avant tout faire évoquer la possibilité d’une
stimulation immunologique du thyrocyte.
Les hypothèses, premièrement d’une maladie de Basedow ou, deuxièmement, d’une
poussée d’hyperthyroïdie sur thyroïdite
auto-immune, doivent a priori être évoquées.
La survenue de l’épisode d’hyperthyroïdie
au cours du premier trimestre de la grossesse, phase de la tolérance immunitaire, est un
argument contre ces diagnostics. L’absence
de signe ophtalmologique, sans être détermi-
3
30
2
20
1
10
0
10/97 8/98
1/99 12/99 6/00 10/01 11/01 2/02
0
T4 libre
TSH
Temps (mois/année)
Figure 2. Évolution des taux plasmatiques de T4
libre et d’hCG (figure 2a), de T4 libre et de TSH
(figure 2b) sur la période allant de fin 1997
(2e grossesse) à fin 2001 (3e grossesse).
un facteur déterminant de l’hCG-toxicose
par augmentation de l’affinité de la cellule
thyroïdienne pour l’hCG.
Le cas de Mme S. est exemplaire en ce sens
qu’une hCG-toxicose vient contrebalancer
les conséquences d’un déficit thyréotrope
séquellaire d’une hypophysite auto-immune.
On pourrait, par boutade, suggérer que la
grossesse représente une solution thérapeutique à son insuffisance thyréotrope, mais
chacun aura compris qu’il s’agit là d’un jeu
intellectuel et que cette femme nécessite un
traitement hormonal substitutif thyroïdien,
sauf peut-être pendant la première moitié de
ses grossesses, surtout si elles sont multivitellines.
Références
◗
Hershman JM. Thyroid 1999.
◗
Asteria C. Eur J Endocrinol 1999.
◗
Talbot J.A et al. Clin Endocrinol 2001.
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume VI, n° 3, mai-juin 2002
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