La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 2 - février 2010 | 105
ONCOLOGIE
TRANSLATIONNELLE
Coordonné par S. Faivre
(hôpital Beaujon, Clichy)
C. Tournigand
(hôpital Saint-Antoine, Paris)
// New England Journal of Medicine
// Journal of Clinical Oncology
Phase I d’un inhibiteur de PARP :
de la biologie au patient
> Fong PC, Boss DS, Yap TA, Tutt A, Wu P, Mergui-Roelvink M,
Mortimer P, Swaisland H, Lau A, O’Connor MJ, Ashworth A,
Carmichael J, Kaye SB, Schellens JH, de Bono JS. Inhibition of
poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation
carriers. N Engl J Med 2009;361(2):123-34.
L
es systèmes de réparation de l’ADN font partie
des cibles moléculaires intéressantes dans le
développement des nouvelles thérapies en cancé-
rologie, que ce soit la chimiothérapie cytotoxique
classique ou les thérapies moléculaires ciblées.
L’inhi bition thérapeutique de l’enzyme polyadé-
nosine diphosphate ADP ribose polymérase (PARP)
est l’un des exemples les plus prometteurs de ces
5 dernières années en cancérologie. Les PARP
sont une grande famille d’enzymes jouant un rôle
majeur dans la réparation des dommages de type
simple brin de l’ADN. L’inhibition des PARP induit
l’accumulation de dommages simple brin, puis des
dommages de l’ADN double brin. Ces dommages
sont normalement réparés par un autre système de
réparation de l’ADN appelé “recombinaison homo-
logue”. De plus, il est bien connu que le système
de recombinaison homologue est défi cient dans
les cancers mutés BRCA1 ou BRCA2. L’utilisation
des inhibiteurs de PARP dans ces cellules tumorales
ayant cette anomalie spécifi que peut conduire à
un effet cytotoxique très spécifi que. L’inhibition
de PARP dans ces cellules induit l’accumulation de
dommages de l’ADN non réparé par le système de
recombinaison homologue défi cient et aboutit à
la mort de la cellule, alors que, dans les cellules
normales, les dommages de l’ADN induits par
l’inhibition de PARP sont réparés. Cette nouvelle
stratégie thérapeutique est fondée sur le principe
de létalité synthétique, qui énonce que, dans une
cellule, l’altération de deux gènes A et B est néces-
saire pour induire un phénotype anormal ou une
mort cellulaire, alors que l’inhibition d’un seul gène
n’a aucune conséquence létale. Récemment, les
équipes de Londres (A. Ashworth) et Newcastle
(H.E. Bryant) avaient montré que l’inhibition de
PARP est particulièrement effi cace sur les cellules
tumorales mutées pour les gène BRAC1 ou BRCA2.
La première phase 1 avec un inhibiteur de PARP
(AZD2281, olaparib) a été évaluée.
Dans cet essai, 60 patients ont été inclus, dont
22 patients avec un cancer ayant une muta-
tion BRCA1 ou BRCA2. La dose d’olaparib a été
augmentée de 10 mg/j 2 semaines sur 3 jusqu’à
600 mg x 2/j en continu. Ce traitement avait peu
de toxicités, essentiellement des fatigues ou des
thrombopénies réversibles à l’arrêt du traitement.
Des réponses objectives n’ont été observées que
chez les patients atteints de cancers mutés pour
BRCA1 ou BRCA2, en particulier des cancers de
l’ovaire, de la prostate ou du sein.
Ainsi, l’olaparib en monothérapie semble avoir
peu d’effets secondaires et une activité antitumo-
rale très prometteuse dans les cancers mutés pour
BRCA1 ou BRCA2. Ces données ont été renforcées
par les présentations du congrès de l’ASCO 2009
concernant les phases II et III de l’olaparib en mono-
thérapie dans les cancers de l’ovaire et en associa-
tion avec une chimiothérapie dans les cancers du
sein triple négatifs. De plus, les inhibiteurs de PARP
pourraient présenter une synergie avec d’autres
stratégies thérapeutiques comme la radiothérapie
ou d’autres classes de chimiothérapie, ou une effi -
cacité dans d’autres types de cancers ayant des
anomalies des voies de réparation de l’ADN.
C. Massard, université Paris XI,
SITEP (Service des innovations
thérapeutiques précoces) ;
département de médecine,
Institut Gustave-Roussy, Villejuif ;
Royal Marsden Hospital,
Institute of Cancer Research, Sutton,
Surrey, Royaume-Uni
Nouvelle anomalie moléculaire
dans le cancer du poumon,
nouvelle thérapie ciblée
> Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, Digumarthy SR, Costa
DB, Heist RS, Solomon B, Stubbs H, Admane S, McDermott U,
Settleman J, Kobayashi S, Mark EJ, Rodig SJ, Chirieac LR, Kwak
EL, Lynch TJ, Iafrate AJ. Clinical features and outcome of patients
with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin
Oncol 2009;27(26):4247-53.
L
es cancers du poumon sont parmi les plus
fréquents et les plus mortels. Récemment, les
progrès de la biologie moléculaire ont permis
d’identifi er des sous-types moléculaires de cancers
du poumon qui ont une histoire naturelle diffé-
rente et qui semblent répondre différemment aux
traitements. La translocation EML4-ALK a été mise
en évidence dans certains cancers du poumon et
pourrait représenter une des cibles moléculaires
les plus prometteuses depuis l’EGFR.
Un article récent a caractérisé les patients ayant une
translocation EML4-ALK. Plus de 140 patients ont
été étudiés, et leurs cancers ont été analysés pour
la translocation EML4-ALK et les mutations EGFR